专利名称：包含非诺贝特酸和碱化剂的口服药物组合物的制作方法非诺贝特(fenofibrate)可用于治疗固有的闻脂血症、闻胆固醇血症和尚甘油ニ酯血症。已知每日剂量为300至400mg的非诺贝特可使高胆固醇血症水平降低20 25%，使高甘油三酯血症水平降低40 50%。非诺贝特在血浆中代谢为活性代谢物非诺贝特酸(化学名2-[4-(4_氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸)。非诺贝特酸在血浆中以约20小时的半衰期消除，非诺贝特酸的峰值血浆水平出现在施用后约5小吋。 已知非诺贝特酸降低所治疗患者中的总胆固醇(总-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)、载脂蛋白B、总甘油三酯及富含甘油三酯的载脂蛋白(VLDL)、高密度脂蛋白(HDL)以及载脂蛋白Al和AII的水平。因为非诺贝特和非诺贝特酸是疏水的且难溶于水，所以它们的生物利用度低，并且与在禁食状态下施用相比其在餐后不久施用时(饱食状态)在消化道中的吸收增加。一般来说，在饱食状态下在胃肠道中的停留时间变得长得多。因此，当药物生物利用度受胃肠道中食物存在的影响时，认为该药物表现出食物效应(food effect) 0对非诺贝特来说，因为食物可提高非诺贝特的生物利用度，所以不与食物一起服用非诺贝特可导致吸收显著降低。与在空腹状态下施用相比,市售的含有非诺贝特的产品Trieor (Abbot)在饱食状态下表现出提高(高达约35%)的吸收率。同时，非诺贝特酸在小肠中的较高pH下具有较高的溶解度。由于这个原因，尝试了多种方法来提高非诺贝特的溶出度(dissolution rate)或使食物效应最小化(例如，使非诺贝特微粉化、添加表面活性剂、使非诺贝特与表面活性剂共微粉化)。例如，欧洲专利No. 256933描述了具有提高的非诺贝特生物利用度的微粉化非诺贝特颗粒。在所述颗粒中，晶体非诺贝特微颗粒的尺寸低于50 μ m并且使用聚こ烯吡咯烷酮作为粘合剤。该欧洲专利还提出不同类型的粘合剂，例如甲基丙烯酸聚合物、纤维素衍生物和聚こニ醇。或者，欧洲专利No. 245933公开了使用有机溶剂的非诺贝特颗粒制剂。欧洲专利No. 330532公开了通过使非诺贝特与固体表面活性剂(例如，月桂基硫酸钠)共微粉化而提高非诺贝特生物利用度的方法。通过湿制粒法将共微粉化的产品配制成颗粒以增强粉末的流动性并且使其更容易配制成明胶胶囊。国际公布No. WO 98/31361提出ー种具有提高的生物利用度的非诺贝特组合物，其包含包被有含微粉化非诺贝特、亲水聚合物(例如，聚こ烯吡咯烷酮)以及任选地表面活性剂的膜的惰性水可分散性支持物。然而，因为该方法需要大量的聚こ烯吡咯烷酮和其它赋形剂，所以仅可获得含有少量(17.7Wt% )非诺贝特的制剂。因此，最終剂型的体积变得太大，因而难以以单ー或复合制剂施用期望剂量的非诺贝持。同时，美国专利No. 7259186公开了选自以下的非诺贝特酸的盐胆碱盐、こ醇胺盐、ニこ醇胺盐、哌嗪盐、I丐盐和缓血酸胺(tromethamine)盐，以降低对生物利用度的食物效应。美国专利No. 152714也在实施例中描述了非诺贝特之胆碱盐的制剂，并且表明通过盐的离子強度降低食物效应。如上所述，持续需要开发含有非诺贝特酸的药物组合物，所述组合物具有提高的水溶性以及较低食物效应的高生物利用度，从而在胃肠道中具有最小化的吸收偏差。发明的公开内容本发明的ー个目的是提供包含非诺贝特酸的ロ服药物组合物，其具有提高的生物利用度以及在胃肠道中最小化的吸收偏差。根据本发明的ー个方面，提供了ー种包含非诺贝特酸或其可药用盐和碱化剂的ロ 服药物组合物。结合以下附图，通过本发明的以下描述，本发明的上述和另ー些目的和特征将变得明显，所述附图分别示出图I :非诺贝特、非诺贝特酸和非诺贝特胆碱(choline fenofibrate)的水溶解度(μ g/ml)，如在测试实施例I中测得的那样；图2 :大鼠血液中非诺贝特、非诺贝特酸和非诺贝特胆碱的水平(μ g/ml)，如在测试实施例2中测得的那样；图3 :通过改变碱化剂与非诺贝特酸的重量比而改变丸粒(pellet)长轴/短轴的长度比(纵横比(aspect ratio)),如在测试实施例4中观察到的那样；图4 :通过改变实施例13和14以及比较例10、12和13中所制备之非诺贝特酸丸粒和片剂的PH而获得的溶出度图，如在测试实施例5中观察到的那样；图5和图6 :通过分别改变实施例14和比较例12中制备的非诺贝特酸丸粒和片剂的桨旋转速度而获得的溶出度图，如测试实施例6中测得的那样；以及图7 :比较例10以及实施例13和14中制备的非诺贝特酸丸粒在比格犬(beagle)血液中的水平(μ g/ml)，如测试实施例7中测得的那样。实施本发明的最佳方式根据本发明的ロ服药物组合物包含非诺贝特酸或其可药用盐，以及基于按重量计I份非诺贝特酸的按重量计O. 22至I份的碱化剂。所述碱化剂与非诺贝特酸或其可药用盐直接接触，这可在暴露于体内环境之后提高非诺贝特酸周围微环境的PH，从而提高非诺贝特酸的水溶性并因此提高其生物利用度。可将本发明的ロ服药物组合物配制可填充到胶囊中之丸粒的形式。所述丸粒可以相对容易地制备，并且最适合以通过用延迟释放包衣基质包衣的包衣制剂形式获得。此外，由于所述丸粒的含量便于控制，因此适于根据所需的药物含量而简单地配制。特别地，为了使药物的体内释放偏差最小化以及维持其恒定的释放速率，要求所述丸粒通过使其长轴长度与短轴长度相近而具有接近球形的形式。例如，所述丸粒可以是具有I. 5或更低的长轴短轴长度比(即，长度比为I. O至I. 5，优选I. O至I. 2)的形式。因此，本发明的药物组合物还可包含滚圆添加剂(spheronizing additive)。本发明的丸粒形式的药物组合物可通过包括以下步骤的方法来制备(i)将非诺贝特酸或其可药用盐与碱化剂进行第一湿混合；(ii)向步骤⑴中获得的第一混合物中添加可药用赋形剂，并对它们进行第二湿混合；以及(iii)使用挤出机和滚圆机(spheronizer)将步骤(ii)中获得的第二混合物制粒成球形。任选地，在步骤(ii)中，所述方法还可包括向第一混合物中添加滚圆添加剤。此夕卜，所述方法还可包括用延迟释放包衣基质对步骤(iii)中获得的颗粒进行包衣。 以下详细地描述本发明ロ服药物组合物的每种成分。(I)非诺贝特酸或其可药用盐本发明中用作活性成分的非诺贝特酸或其可药用盐是非诺贝特代谢物，其有助于显著降低患有高甘油三酯血症的患者中的血浆甘油三酯水平，以及显著降低患有高甘油三酯血症或混合型高血脂症的患者中的血浆胆固醇和LDL-C水平。(2)碱化剂本发明中使用的碱化剂是用于提高非诺贝特酸或其可药用盐之溶解度的添加剂。所述碱化剂与非诺贝特酸或其可药用盐直接接触，在暴露于体内环境后，所述碱化剂可提高非诺贝特酸周围微环境的PH，从而提高非诺贝特酸的水溶性并因此提高其生物利用度。另外，所述碱化剂还提高非诺贝特酸或其可药用盐在低PH环境中的溶解度。本发明中使用的碱化剂的代表性实例包括碱金属盐，例如钙盐(碳酸钙、氢氧化钙、磷酸氢钙、磷酸钙)、镁盐(碳酸镁、氢氧化镁、硅酸镁、氧化镁、铝酸镁、镁铝水合物(magnesium aluminum hydrate))、钾盐(氢氧化钾)、磷酸钠(碳酸氢钠、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠)等。另外，还可使用碱性添加剤，例如葡甲胺(meglumine)、精氨酸及其混合物。更优选地，所述碱化剂可以是碳酸钙、碳酸镁、葡甲胺或其混合物。可以以基于按重量计I份非诺贝特酸或其可药用盐的按重量计O. 22至I份的量使用所述碱化剂。当所述碱化剂的量按重量计低于O. 22份时，非诺贝特酸的水溶解度不能达到所期望的至少IOOOppm的水平；并且当按重量计多于I份时，丸粒长轴与短轴的长度比超过I. 5,这导致丸粒难以滚圆(spheronization),从而导致形成不适合包衣过程的丸粒。(3)延迟释放的包衣基质可用延迟释放包衣基质对根据本发明的含有碱化剂的非诺贝特酸丸粒进行包衣。用此类延迟释放包衣基质包衣有助于所述丸粒以恒定速度释放药物直至丸粒达到高PH区，这使得在胃肠道中的吸收偏差最小化。本发明中使用的延迟释放包衣基质包括水溶性聚合物或疏水化合物。所述水溶性聚合物可选自邻苯ニ甲酸羟丙基甲基纤维素(hydroxypropyImethyIceIlulose phthalate,HPMCP)、聚こ酸こ烯酯(例如，K0LLIC0AT SR30D)、水不溶性聚甲基丙烯酸酯共聚物[例如，聚(丙烯酸こ酷-甲基丙烯酸甲酷)共聚物(例如，Eudragit NE30D)、聚(丙烯酸こ酷-甲基丙烯酸甲酷-甲基丙烯酸三甲氨基こ基酯氯化物)共聚物(例如，Eudragit RSP0)等]、こ基纤维素、纤维素酯、纤维素醚、丙烯酸纤维素、ニ丙烯酸纤维素、三丙烯酸纤维素、こ酸纤维素、ニこ酸纤维素、三こ酸纤维素及其混合物；优选选自以下的至少ー种邻苯ニ甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、聚こ酸こ烯酷、聚(丙烯酸こ酷-甲基丙烯酸甲酷)共聚物、聚(丙烯酸こ酷-甲基丙烯酸甲酷-甲基丙烯酸三甲氨基こ基氯化物)共聚物、こ基纤维素和こ酸纤维素；更优选选自以下的至少ー种邻苯ニ甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、聚(丙烯酸こ酷-甲基丙烯酸甲酷)共聚物、こ基纤维素和こ酸纤维素。所述疏水化合物可选自脂肪酸、脂肪酸酷、脂肪酸醇、蜡、无机材料及其混合物。所述脂肪酸和脂肪酸酯可以是选自以下的至少ー种棕榈酰硬脂酸甘油酷、硬脂酸甘油酷、山嵛酸甘油酷、棕榈酸鲸腊酯、单油酸甘油酯和硬脂酸；所述脂肪酸醇可以是选自以下的至少ー种鲸蜡硬脂醇、鲸蜡醇和硬脂酸醇；所述蜡可以是选自以下的至少ー种巴西棕榈蜡、蜂蜡和微晶蜡；并且所述无机材料可以是选自以下的至少ー种滑石、沉淀碳酸钙、磷酸ニ钙、氧化锌、氧化钛、高岭土、膨润土、蒙脱石·和硅酸镁铝(veegum)。所述疏水化合物可优选地选自以下的至少ー种棕榈酰硬脂酸甘油酷、山嵛酸甘油酷、硬脂酸、鲸蜡醇和巴西棕榈蜡，更优选地，选自以下的至少ー种山嵛酸甘油酷、硬脂酸和巴西棕榈蜡。可以以基于按重量计I份丸粒(包衣之前的丸粒)的按重量计O. 05至O. 5份的量使用所述延迟释放包衣基质作为芯。当延迟释放包衣基质的量低于按重量计O. 05份时，无法获得期望的延迟释放作用；并且当按重量计多于O. 5份时，经包衣丸粒的尺寸变得太大，从而导致形成尺寸太大的胶囊。(4)滚圆添加剂本发明中使用的滚圆添加剂用于制备丸粒和给出对其恒定的机械粘附性，通过控制长轴长度与短轴长度相近，所述丸粒具有接近于球形的形式。所述滚圆添加剂包括天然大分子，例如角叉菜胶、瓜尔胶、黄原胶(xanthane gum)、槐豆胶(locust bean gum)、吉兰糖胶(gellan gum)、阿拉伯胶、琼脂、藻酸、藻酸丙ニ醇酯、藻酸钠及其混合物。可以以基干与所述芯对应的所述丸粒(包衣之前的丸粒)总重量的按重量计O. 05至O. 5%的用量使用所述滚圆添加剤。当以按重量计低于O. 05%的量使用所述滚圆添加剂吋，难以获得期望的滚圆作用；当以按重量计多于O. 5%的用量使用所述滚圆添加剂时，发生不期望的延迟释放，或者由于所述滚圆添加剂在挤出过程中的粘着性，所述丸粒可黏附于生产设备。另外，本发明的药物组合物还可包含合适量的可药用赋形剂，例如常规的崩解剂、稀释剂、稳定剂、粘合剂、润滑剂等。本发明的药物组合物可以以丸粒形式ロ服施用，其制备方法包括以下步骤(i)将非诺贝特酸或其可药用盐与碱化剂进行第一湿混合；(ii)向步骤(i)中获得的第一混合物中添加可药用赋形剂，并对它们进行第二湿混合；以及(iii)使用挤出机和滚圆机将步骤(ii)中获得的第二混合物制粒成球形。任选地，在步骤(ii)中，所述方法还可包括向所述第一混合物中添加滚圆添加齐U。此外，所述方法还可包括用延迟释放包衣基质对步骤(iii)中获得的颗粒进行包衣。本发明的包含非诺贝特酸的ロ服药物组合物表现出提高的生物利用度和在胃肠道中的最小化吸收偏差，因此，所述药物组合物可用于治疗高血脂症和高甘油三酯血症。以下实施例旨在进ー步说明本发明而不限制其范围。测试实施例I :非诺贝特酸、非诺贝特和非诺贝特胆碱的溶解度测试将非诺贝特(Harman,印度)、非诺贝特酸(Harman,印度)和非诺贝特胆碱中的每一种以相当于IOOmg非诺贝特酸的量置于IOOmL瓶中。向其中添加蒸馏水和人工肠液(pH6. 8 ；USP)中的每一种至IOOmL,将混合物剧烈混合I小时，并使其通过O. 45 μ m滤器，随后进行HPLC分析。化合物的溶解度(ug/ml)示于表I和图I中(分析方法参见USP中的“Fenofibrate”)。〈表1>
本发明的口服药物组合物包含非诺贝特酸或其可药用盐，以及基于按重量计1份非诺贝特酸的按重量计0.22至1份的碱化剂，其具有提高的生物利用度和在胃肠道中最小化的吸收偏差，可用于治疗高脂血症和高甘油三酯血症。