使用夫西地酸钠制备的皮肤用凝胶及其制备方法_尼拉坎丹·纳拉亚南·许利耶尔专利（夫西地,酸钠,凝胶）-早鸽网

使用夫西地酸钠制备的皮肤用凝胶及其制备方法

专利名称

使用夫西地酸钠制备的皮肤用凝胶及其制备方法
发明者

尼拉坎丹·纳拉亚南·许利耶尔, 森蒂·库马尔·库普萨米, 苏鲁·苏布拉马尼·瓦南加穆迪, 马达范·斯里尼瓦桑
公开日

2012年1月18日
申请日期

2010年2月16日
优先权日

2009年2月18日
申请人

苏鲁·苏布拉马尼·瓦南加穆迪
文档编号

A61K9/14GK102325525SQ201080008446
关键字

夫西地酸钠凝胶制备皮肤使用
权利要求

1.一种制备使用夫西地酸钠的皮肤用凝胶的方法，所述方法包括使用夫西地酸钠作为原始活性药物成分，和在乳膏基质中将所述夫西地酸钠在无氧环境下原位转变为夫西地酸的步骤2.一种如权利要求1所述的制备使用夫西地酸钠的皮肤用凝胶的方法，其中所述的使用夫西地酸钠作为原始活性药物成分和在乳膏基质中将所述夫西地酸钠在无氧环境下原位转变为夫西地酸的步骤包括以下步骤a.将10至75%w/w，更优选57% w/w的水在混合容器中加热，并保持在50°C至60°C，所述水优选为纯净水，b.将0.05至0. 5%w/w的防腐剂，更优选0. 2%w/w的苯甲酸溶解在所述混合容器中，c.将聚合物加入至步骤b的所述混合容器中，所述聚合物优选为天然、半合成或合成的聚合物，优选1至5% w/w，更优选为1. 25% w/w Carbomer 934P，且使用搅拌器以10至 50RPM充分混合并以1000至3000RPM和-1000至_300mm汞柱的真空下均化所得混合物，d.优选通过循环来自所述混合容器的套中冷却塔的优选8°C至15°C的冷水，将所述混合容器中步骤c最后获得的混合物冷却至40°C，e.向API容器中加入共溶剂，所述共溶剂选自包括丙二醇、己二醇、聚乙二醇400等的组，优选丙二醇，优选5至50% w/w，更优选25% w/w,f.向所述API容器中加入夫西地酸钠，且使用机械搅拌器在惰性气体吹洗的条件下以 1000至3000RPM溶解，所述夫西地酸钠的量优选1至5% w/w,更优选2. 08% w/w,所述惰性气体优选为氮气，g.通过加入酸将所述API容器中步骤f最后获得的混合物的pH调节至低于2，加入的所述酸的量优选0. 005至0. 5% w/w,更优选4% w/w的1摩尔/升硝酸溶液，h.将所述步骤g最后获得的所述API-容器的内容物转移至步骤d的混合容器，同时以 10至50RPM连续搅拌，并在氮气吹洗和-1000至_300mm汞柱的真空下以1000至3000RPM 均化混合物，i.通过将来自8°C至15°C下冷却塔的冷水循环进入所述混合容器的套，将步骤h的混合容器的内容物冷却至30°C至35°C，j.通过加入优选0. 1至5% w/w的烷基化剂，更优选0. 4% w/w的三乙醇胺将步骤i最后获得的内容物的PH调节至3. 5至6. 0之间，且在惰性气体吹洗和-1000至-300mm汞柱的真空下以10至50RPM混合，所述惰性气体优选氮气，k.关闭搅拌器，并将步骤j的所述混合容器的内容物移至存储容器3.—种如权利要求2所述的制备夫西地酸凝胶的方法，其中进一步将湿润剂加入到权利要求2步骤a的所述混合容器中，所述湿润剂选自包括甘油、山梨醇、丙二醇等任一种或它们任意组合的组中，以形成约(w/w)至30% (w/w)、优选20% (w/w)、更优选10% (w/ w)的丙二醇的比例4.一种如权利要求2和3中任一项所述的制备夫西地酸凝胶的方法，其中将螯合剂加入并溶解到权利要求2步骤a的所述混合容器中，所述螯合剂选自包括EDTA 二钠盐等任一种或其任意组合的组中，以形成约0. 001% (w/w)至(w/w)、优选0. 05% (w/w)、更优选 0. 01% (w/w)的比例5.一种如权利要求2至4中任一项所述的制备夫西地酸凝胶的方法，其中进一步将抗氧化剂加入并溶解到权利要求2步骤e中，所述抗氧化剂选自包括丁羟苯甲醚、丁羟甲苯等组，其量为约 0.001% (w/w) M5% (w/w)、优选 0. (w/w)、更优选 0.01% (w/w)的丁羟甲苯6.一种如权利要求1所述的制备夫西地酸凝胶的方法，其中所述使用夫西地酸钠作为原始活性药物成分，和在凝胶基质中将所述夫西地酸钠在无氧环境下原位转变为夫西地酸的步骤包括a.将水在混合容器中加热，并保持在50°C至60°C，所述水优选为纯净水，优选10至 75% w/w，更优选57% w/w，加入并通过使用搅拌器以10至50RPM搅拌溶解0. 05至0. 5% w/w的防腐剂，更优选0. 2% w/w的苯甲酸，和0. 001至lw/w的螯合剂，更优选0. 01% w/w 的EDTA 二钠盐b.向所述混合容器中加入湿润剂，所述湿润剂选自包括丙二醇、己二醇、聚乙二醇400 等的组，优选丙二醇，优选1至15% w/w，更优选10% w/w，并使用搅拌器以10至50RPM完全混合，同时将混合物的温度保持在50°C至60°C，c.将聚合物加入至步骤b的所述混合容器中，所述聚合物优选为天然、半合成或合成的聚合物，优选1至5% w/w，更优选1.25% w/w Carbomer 9!34P，且使用搅拌器以10至 50RPM充分混合并以1000至3000RPM在-1000至_300mm汞柱的真空下均化所述混合物，d.优选通过循环来自混合容器套中冷却塔的优选8°C至15°C的冷水，将所述混合容器中步骤c最后获得的混合物冷却至40°C，e.向API容器中加入共溶剂，所述共溶剂选自包括丙二醇、己二醇、聚乙二醇400等的组，优选丙二醇，优选5至50% w/w，更优选25% w/w,向所述API容器中加入抗氧化剂，所述抗氧化剂选自包括丁羟苯甲醚、丁羟甲苯等的组，优选0.01% (w/w)至0. 1% (w/w)、更优选0.01% (w/w)的丁羟甲苯，并将其溶解，f.向步骤e的所述API容器中以优选1至5%w/w，更优选2. 08% w/w的量加入夫西地酸钠，且使用机械搅拌器在惰性气体吹洗的条件下以1000至3000RPM溶解，所述惰性气体优选为氮气，g.通过加入0.005至0. 5% w/w的量的浓缩酸形式的酸，优选4% w/w的1摩尔/升硝酸溶液，将所述API容器中步骤f最后获得的混合物的pH调节至低于2，h.将步骤g最后获得的所述API-容器的内容物转移至步骤d的混合容器，同时以10 至50RPM连续搅拌，并在惰性气体吹洗和-1000至-300mm汞柱的真空下以1000至3000RPM 均化所述混合物，所述惰性气体优选氮气，i.通过将来自8°C至15°C下冷却塔的冷水循环进入所述混合容器的套，将步骤h的混合容器的内容物冷却至30°C至35°C，j.通过加入优选0. 1至5% w/w的烷基化剂，更优选0. 4% w/w的三乙醇胺，且在惰性气体吹洗和-1000至-300mm汞柱的真空下以10至50RPM混合，将步骤i的混合容器中内容物的PH调节至3. 5至6. 0之间，所述惰性气体优选氮气，k.关闭搅拌器，并将步骤j的所述混合容器的内容物移至存储容器7.一种新型皮肤用凝胶，包括凝胶基质和夫西地酸，所述夫西地酸使用夫西地酸钠在无氧环境下原位制备，其中所述乳膏包括通过夫西地酸钠原位转化制成的夫西地酸，所述凝胶基质包括天然、半合成或合成的聚合物、防腐剂、酸、碱、共溶剂、以及水，优选纯净水8.如权利要求7所述的新型皮肤用凝胶，其中所述凝胶基质进一步包括约0.05%(w/ w)至1.00% (w/w)的比例的缓冲剂，所述缓冲剂选自包括磷酸氢二钠、磷酸氢钠等的组9.如权利要求7和8所述的新型皮肤用凝胶，其中所述凝胶基质进一步包括约0.05% (w/w)至5% (w/w)的比例的抗氧化剂，所述抗氧化剂选自包括丁羟苯甲醚、丁羟甲苯等的组10.如权利要求7至9所述的新型皮肤用凝胶，其中所述凝胶基质进一步包括约 0. 05% (w/w)至(w/w)的比例的螯合剂，所述螯合剂选自包括EDTA 二钠盐等的组11.如权利要求7至10所述的新型皮肤用凝胶，其中所述凝胶基质进一步包括约5% (w/w)至20% (w/w)的比例的湿润剂，所述湿润剂选自包括甘油、山梨醇等的组12.一种使用如权利要求5所述的方法制备的皮肤用凝胶，所述皮肤用凝胶的组成为 -约0. 1 % (w/w)至约25% (w/w)，优选约0. 5% (w/w)至约5% (w/w)，且更优选约1 %(w/w)至2% (w/w)的酸形式的活性化合物，优选2. 08% w/w的夫西地酸钠，和-凝胶基质，包括天然、半合成或合成的聚合物、共溶剂、酸、碱、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、螯合剂、湿润剂、水，全部重量以所述组合物的重量计，其中-天然聚合物选自黄蓍胶、果胶、角叉菜、琼脂和褐藻酸，且半合成或合成的聚合物选自甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素和卡波普等，且以约0. 5% (w/w) M 10% (w/w)的比例提供，-约5% (w/w)至50% (w/w)比例提供的共溶剂，所述共溶剂选自包括丙二醇、己二醇、聚乙二醇400等的组，-约0.005% (w/w)至0.5% (w/w)比例提供的酸，所述酸如HC1、H2S04、HN03、乳酸等， -烷基化剂，优选0. 1至5% w/w的比例提供，更优选0. 4% w/w的三乙醇胺， -以约0.05% (w/w)至0.5% (w/w)的比例提供的防腐剂，选自包括尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、氯甲酚、山梨酸钾、苯甲酸等的组，-约0.05% (w/w)至1.00% (w/w)的比例提供的缓冲剂，选自包括磷酸氢二钠、磷酸氢钠等的组，-约0.05% (w/w)至5% (w/w)的比例提供的抗氧化剂，选自包括丁羟基苯甲醚、丁羟基甲苯等的组，-约0.05% (w/w)至(w/w)的比例提供的螯合剂，选自包括EDTA 二钠盐等的组， -约5% (w/w)至20% (w/w)的比例提供的湿润剂，选自包括甘油、山梨醇等的组13.一种治疗原发和继发皮肤感染的方法，其中所述方法包括施用如权利要求7至12 中任一项的皮肤用凝胶14.一种治疗原发和继发皮肤感染的方法，其中所述方法包括施用使用如权利要求1 至5中任一项的方法制备的皮肤用凝胶15.一种如权利要求1所述的使用夫西地酸钠制备皮肤用凝胶的方法，其中使用惰性气体创建所述无氧环境
技术领域

本发明涉及原发和继发细菌性皮肤感染，特别地，涉及制备用于治疗这些感染的凝胶的制备方法，包含夫西地酸的所述凝胶已使用夫西地酸钠作为起始活性药物成分 (API)原位产生
背景技术
具体实施例方式

我们之前讨论了具有夫西地酸和夫西地酸钠作为API的局部制剂的已知方面从目前的知识可以得出-没有包含使用夫西地酸钠作为起始API制得的夫西地酸的凝胶-作为API的夫西地酸钠的稳定性没有公开的数据-不认为夫西地酸钠作为API本质上比夫西地酸更稳定面对这种情况，令人惊奇地发现夫西地酸钠作为API比夫西地酸更稳定，且夫西地酸比夫西地酸钠分解更快作为API的夫西地酸钠的稳定性没有公开的数据申请人对夫西地酸钠进行实验以评估其稳定性从表2可见在室温至45°C范围内，夫西地酸钠的降解率在2. 45%至6% 之间表1和2也显示出夫西地酸和夫西地酸钠作为原始API的稳定性之间的比较研究使用申请人开发的内部HPLC方法进行，申请人相信其是真实的稳定性显示方法，这与英国药典(BP)中提示的滴定方法相反这是因为BP方法无法区分完整API和降解形式夫西地酸的稳定性分析表1 通过稳定性显示HPLC方法和滴定方法进行的3个月时长的夫西地酸(API)分析结果

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法律状态

专利名称：使用夫西地酸钠制备的皮肤用凝胶及其制备方法包括局部和全身的多种治疗适用于由敏感性革兰氏阳性生物体如金黄色葡萄球菌Staphylococcus aureus)、链球菌(Streptococcus spp)等引起的原发和继发细菌性皮肤感染。局部和全身细菌性感染治疗组合物通常应用至少一种活性药物成分(API)以及基质组分。在乳膏形式中，API通常包括抗生素/抗菌药，如夫西地酸等。夫西地酸以乳膏和软膏形式使用。在当前可用的夫西地酸乳膏中，细粉末形式的夫西地酸用作API的来源。小粒径通过提供大的比表面积和渗透增加其与皮肤的接触，且在施用至皮肤时提供平滑感。然而，小尺寸夫西地酸颗粒的严重缺点是其显示出的巨大表面积在乳膏的制备、处理和加工期间与分子氧接触并反应。这严重影响其化学稳定性且导致最终乳膏制剂中API (夫西地酸)的效力迅速降低。因氧化引起的降解是当前夫西地酸乳膏不稳定性的主要原因。表1显示了当分析在7. 7%和11%范围内的氧和室温至45°C下暴露3个月时，API样品(夫西地酸)中的降解。已知作为原料API的夫西地酸暴露于氧的时间越长，稳定制剂中夫西地酸的限制越大。然而，对于一段时间内夫西地酸的稳定性没有公开的数据。作为夫西地酸的另一种选择，已知夫西地酸钠被用于制备用于局部施用的皮肤用药物。然而，它们是软膏而非乳膏的形式。软膏相比于乳膏的缺点是公知的，且对于局部施用通常优选使用乳膏而非软膏。也优选使用优于乳膏或软膏的凝胶形式。夫西地酸作为API的一些方面是已知的其是不耐热的其可用于乳膏制剂其可通过将夫西地酸钠溶于水相并向溶液中加入酸使夫西地酸沉淀来从夫西地酸钠获得。然而，夫西地酸沉淀物难以加工为凝胶形式，第一个原因是其粗糙和不均勻的粒径，第二个原因是从湿饼重新获得夫西地酸涉及干燥和进一步处理，这使得夫西地酸因暴露于氧而被破坏。夫西地酸凝胶中API的稳定性因夫西地酸的不耐热性质而不可靠。包含夫西地酸药物抗氧化的稳定化包括在制备和储存期间遵守大量严格的预防步骤。这些步骤包括将药物容器中的氧替换为惰性气体如氮气、二氧化碳、氦气等，避免使药物接触催化氧化的重金属离子，在加工前，将API在其保存限期内在低温下储存。实践中，这是指在如API制备以及储存期间更严格的控制(通常在其保存期限内将其储存在2°C至8°C的密封容器中)。而且，目前没有使用夫西地酸稳定形式的凝胶。凝胶剂在应用性和去除性上具有优于乳膏和软膏的一些优点。因此，需要提供一种使用夫西地酸稳定形式的局部治疗用凝胶。还需要提供一种制备夫西地酸凝胶的方法，其中特别是在制备时，夫西地酸将比常规局部治疗组合物如乳膏和软膏中的夫西地酸具有更高的稳定性，且在其保存期限内以可接受的水平保持其稳定性。
因此，本发明的目的之一是提供一种包含夫西地酸稳定形式的凝胶。本发明的另一个目的是提供制备药学上可接受的凝胶的方法，所述药学上可接受的凝胶包含夫西地酸作为活性API，但在凝胶保存期限内具有比使用其它方法制备的夫西地酸具有更高的API稳定性。本发明公开了制备包含夫西地酸的皮肤用凝胶的方法，所述夫西地酸从作为起始原料的夫西地酸钠原位形成，其中夫西地酸钠在包括惰性气体，优选氮气的无氧环境下转变为夫西地酸。本发明方法制备的凝胶比含夫西地酸的常规乳膏具有更高的保存期限稳定性和更细的API粒径。本发明方法制备的凝胶在凝胶基质中包含已从夫西地酸钠原位形成的夫西地酸作为API，所述凝胶基质包含天然、半合成或合成的聚合物、防腐剂、酸、碱、共溶剂、以及水，优选纯净水。由本发明方法制备的凝胶进一步可选地包括选自包括抗氧化剂、螯合剂和湿润剂或它们的任意组合的组的成分。本发明公开了一种制备包含夫西地酸的皮肤用凝胶的方法，所述夫西地酸由作为起始原料的夫西地酸钠原位形成，其中所述夫西地酸钠在包括惰性气体，优选氮气的无氧环境下转变为夫西地酸。本发明方法制备的凝胶比含夫西地酸的常规乳膏具有更高的保存期限稳定性和更细的API粒径。该凝胶还在凝胶基质中包含已从夫西地酸钠原位形成的夫西地酸作为API，所述凝胶基质包含天然、半合成或合成的聚合物、防腐剂、酸、碱、共溶剂、以及水，优选纯净水。由本发明方法制备的凝胶进一步可选地包括选自包括抗氧化剂、螯合剂和湿润剂或它们的任意组合的组的成分。

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