专利名称：用于copd的气雾剂制剂的制作方法格隆溴铵(也称作glycopyrrolate)是用于减少与给予ー些麻醉药相关的唾液分泌并且用作消化性溃疡病的辅助疗法的毒蕈碱M3抗胆碱能药。还报道它可有效治疗哮喘症状(Hansel 等人，Chest 2005; 128:1974-1979)。、WO 2005/107873涉及格隆溴铵在治疗儿童哮喘中的应用。WO 01/76575公开了用于格隆溴铵肺部递送的控释制剂。该制剂预定用于治疗呼吸性疾病，特别是慢性阻塞性肺疾病(COPD)。本申请集中于适合于通过干粉吸入器(DPI)递送的干粉制剂。DPIs的缺陷之ー在于不足的患者吸入流速可以导致剂量递送減少和粉末不完全解聚集，从而产生不令人满意的装置性能。由于这一原因，所以DPIs通常仅用于年龄较大的儿童和成年人。年龄较小的儿童和其他具有吸入困难的人可以得益于基于推进剂的气雾齐U，其通过加压定量吸入器(PMDIs)给药。pMDIs使用推进剂以放出包含药物产品的气雾剂形式的液滴至呼吸道。期望提供临床有用的气雾剂产品，其为溶液形式，可在延长产品使用期限内递送有效和一致剂量的治疗有益的格隆溴铵，且理想地不需要在专门温度或湿度条件下贮存。
本发明提供了药物组合物，其包含溶于HFA推进剂、任选共溶剂的格隆溴铵和足以稳定格隆溴铵的量的酸。还可以包括另外的药物活性成分。在本发明的另ー个方面中，提供了加压定量吸入器或适合于气雾剂递送的其他容器，其包含本发明的药物组合物。在本发明的另ー个方面中，提供了如本文所述的药物组合物在治疗性治疗或姑息性治疗(palliative treatment)或预防呼吸性疾病例如COPD中的应用。发明详述制备格隆溴铵在HFA推进剂与作为共溶剂的こ醇中的溶液制剂，在不同温度和湿度条件下贮存3个月后检查稳定性。将ー批贮存在最佳条件下(冷藏)；另ー批贮存在高温和高湿度的加速降解条件下。尽管冷藏批次在3个月期限内保持稳定，但是另ー批在该时间范围内显著降解。这是首次观察到格隆溴铵以任意类型的制剂显示稳定性差。因此，将格隆溴铵溶于推进剂和共溶剂的简单气雾剂溶液未能满足实际应用的要求，即它应能够在不冷藏下由人携帯且仍然能递送一致剂量的活性成分。发明人能够通过在制剂中包含具体量的无机酸克服这些稳定性问题。特别地，发现在溶液中包含 O. 005-1. O μ g/μ I、优选 O. 099-0. 74 μ g/ μ I 且更优选 O. 18-0. 32 μ g/ μ I的用量的IM盐酸(HCl)足以消除格隆溴铵在非最佳贮存的延长期限内降解，由此确保毎次启动(actuation)包含所述溶液制剂的pMDi的一致剂量的格隆溴铵。格隆溴铵、化学上定义为3-[(环戊基羟基苯基こ酰基)氧基]-1，I-ニ甲基吡咯烷鎗(pyrrolidinium)溴化物，具有两个手性中心，相当于具有构型(3R，2’R)-、(3S, 2’ R)-、(3R, 2’ S)-和(3S, 2’ S)-的4种潜在不同的立体异构体。任意这些纯的对映体或非对映异构体或任意其组合形式的格隆溴铵可以用于实施本发明。在本发明的一个实施方案中，优选(3S, 2’R)，(3R, 2’ S)-3-[(环戊基羟基苯基こ酰基)氧基]-1，1_ ニ甲基吡咯烧鐵(pyrrolidinium)溴化物外消旋混合物,也称作格隆溴铵。格隆溴铵在制剂中的存在量为 O. 005-0. 14%(w/w)，优选 O. 010-0. 13%(w/w)，更优选 O. 015-0. 04%(w/w)，其中 %(w/w)指按重量计的成分用量，表示 为相对于组合物总重的百分比。格隆溴铵是商购的且可以根据US 2，956， 062或Franko BV和Lunsford CD, J MedPharm Chem 2 (5)，523-540，1960 中所述的方法合成。组合物的推进剂成分可以是任意压カ液化的推进剂，且优选氢氟烷(HFA)或不同HFAs 的混合物，更优选自 HFA 134a (1，1，1，2-四氟こ烷)、HFA 227(1, I, 1,2, 3, 3, 3-七氟丙烷及其混合物。优选的HFA是HFA134a。HFAs可以以75_95%(w/w)、优选85_90%(w/w)的量存在于制剂中。掺入本发明制剂的共溶剂具有高于推进剂的极性并且可以包括一种或多种物质例如药学可接受的醇，特别是こ醇；或多元醇，例如丙ニ醇或聚こニ醇。有利地，所述的共溶剂选自低级支链或直链烷基(C1-C4)醇类，例如こ醇和异丙醇。优选共溶剂是こ醇。共溶剂的浓度将根据制剂中活性成分的终浓度和推进剂的类型的不同而改变。例如，こ醇可以以5-25%(w/w)、优选8-20%(w/w)、更优选10_15%(w/w)的浓度使用。在优选实施方案之一中，こ醇的浓度为12%(w/w)。制剂中推进剂与共溶剂之比优选在50:50-95-5 (w/w)。关注不同摩尔浓度的HCl或可替代选择的无机酸(矿物酸)可以替代本发明制剂中的IM HC1。例如，可替代选择的酸可以是任意药学可接受的一元酸或多元酸，例如(但不限干)卤化氢(盐酸、氢溴酸、氢碘酸等)、磷酸、硝酸、硫酸和卤酮酸(halogen oxoacids)。组合物的药物活性成分优选完全和均匀地溶于推进剂和共溶剂的混合物，即组合物优选是溶液制剂。任选该溶液制剂可以包含其他本领域公知的药物赋形剂或添加剤。特别地，本发明的组合物可以包含ー种或多种低挥发性成分。低挥发性成分是有用的，以增加吸入器启动时气雾剂颗粒的总气体动力学中位数直径(MMAD)和/或改善推进剂/共溶剂混合物中活性成分的溶解度。低挥发性成分存在时在25°C具有低于0. lkPa、优选低于0. 05kPa的蒸气压。低挥发性成分的实例可以是酯类，例如肉豆蘧酸异丙酷、肉豆蘧酸抗坏血酸酷、生育酚酯类；ニ醇类，例如丙ニ醇、聚こニ醇、甘油；或表面活性剂，例如饱和有机羧酸(即月桂酸、肉豆蘧酸、硬脂酸)或不饱和羧酸(即油酸或抗坏血酸)。低挥发性成分的量可以在0. l_10%w/w、优选0. 5-5%(w/w)、更优选l_2%(w/w)之间改变。在本发明的一个实施方案中，可以任选将占O. 005-0. 5%(w/w)的水的量加入到制剂中，以有利地影响活性成分的溶解度，而不会增加启动时气雾剂液滴的MMAD。有利地，本发明的制剂除共溶剂、推进剂和稳定量的酸外不含赋形剂(例如表面活性剂)。本发明还涉及药物组合物的制备方法，包括将IM HCl添加到格隆溴铵在HFA推进剂和共溶剂中的溶液中，其中添加的IM HCl的量在O. 005-1. O yg/μ I最终溶液。本发明的药物组合物还可以包含其他另外的用于单独、依次或同时应用的药物活性成分。组合物任选的其他药物活性成包括本领域已知用于预防或治疗呼吸性疾病及其症状的任意药物活性成分。这些活性成分的实例是β-2-激动剂，例如福莫特罗、沙丁胺醇、非诺特罗、卡莫特罗(TA 2005)、茚达特罗、米维特罗、维兰特罗(GSK 642444)、特布他林(terbultaline)、沙美特罗、比托特罗和奥西那林，其所有単一立体异构体形式或其混合物 及其盐；皮质类固醇，例如丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、布替可特、糠酸莫米松、曲安奈德、布地奈德及其22R-差向异构体、环索奈德、氟尼缩松、氯替泼诺和罗氟奈德；其他抗毒蕈碱药例如甲东莨菪碱、异丙托溴铵、氧托溴铵和噻托溴铵；磷酸ニ酯酶IV抑制剂，例如西洛司特、罗氟司特和替托司持。在这些另外的活性成分中，特别优选富马酸福莫特罗。本发明的组合物可以从本领域技术人员公知的任意适合的MDI装置中吸入。制剂各药物活性成分期望的剂量依赖于成分的特性和疾病的类型和严重性，但优选使得以一次或两次启动递送活性成分的治疗量。一般而言，活性成分的剂量在约O. 5μ g-ΙΟΟΟμ g/启动，例如约1-100 μ g/启动，有时约5-50 μ g/启动。本领域技术人员熟知对每ー药物活性成分如何确定适合的剂量。就具体涉及的格隆溴铵而言，优选的剂量在约O. 5-100 μ g/启动，优选约1-40 μ g/启动，更优选约5-26 μ g/启动，甚至更优选25 μ g/启动。将本发明的药物制剂灌注进入本领域公知的pMDi装置。该装置包含安装有计量阀门的罐(canister)。启动剂量阀门能够使一小部分喷雾剂产品释放。部分或全部罐可以由金属例如铝、铝合金、不锈钢或阳极化铝构成。或者，该罐可以是塑料罐或塑料涂布的玻璃瓶。金属罐可以具有部分或全部村有惰性有机涂敷材料(coatings)的内表面。优选的涂敷材料实例是环氧-酹醒树脂(epoxy-phenol resins)、全氟化聚合物例如全氟烧氧基烷、全氟烷氧基烯、全氟烯类例如聚四氟こ烯(特氟隆)、氟化-乙烯-丙烯(FEP)、聚醚砜(PES)或氟化-こ烯-丙烯聚醚砜(FEP-PES)混合物或其组合。其他适合的涂敷材料可以是聚酰胺、聚酰亚胺、聚酰胺酰亚胺、聚苯硫醚或其组合。在一些实施方案中，可以优选使用具有衬FEP-PES或特氟隆的内表面的罐。在其他具体实施方案中，可以使用不锈钢构成的罐。使用用于递送毎日治疗有效剂量的活性成分的计量阀门封闭容器。一般而言，计量阀门部件包含带有其上形成的开ロ的金属加固环、连接位于容纳计量室的金属加固环的成型体、由芯和芯的延伸部分组成的柄、围绕计量室的内-和外-密封物、围绕芯的弹簧和防止推进剂通过阀门渗漏的垫片。围绕计量阀门的一个和多个垫片密封物可以包含弾性材料例如EPDM、氯化丁基橡胶、溴化丁基橡胶、丁基橡胶或氯丁橡胶。特别优选EPDM橡胶。使用适合的材料例如不锈钢、聚酯类(例如聚对苯ニ甲酸丁ニ酯(PBT))或缩醛类制造计量室、芯和芯延伸部分。用最終包括钛的不锈钢制造弹簧。金属加固环可以由金属例如铝、铝合金、不锈钢或阳极化铝构成。适合的阀门购自例如Valois、Bespak pic和3M_Neotechnic Ltd这样的制造商。pMDi由能够递送25-100 μ I、优选40-70 μ I和任选约50 μ I或约63 μ I/启动的体积的计量阀门开启。每ー灌注的罐便利地配合多路传输装置，然后用于形成将药物给药进入患者肺部的定量吸入器。适合的多路传输装置包括例如阀门传动装置和圆柱状或圆锥样通道，通过该通道药物可以从灌注的罐中通过计量阀门被递送至患者口腔，例如接ロ管(mouthpiece)传动装置。在ー个典型的排布中，阀杆固定于喷嘴区域(block)，该区域具有导向膨胀室的孔ロ。膨胀室具有出口，它延伸入接ロ管。一般具有O. 15-0. 45mm直径和O. 30-1. 7mm长度的传动装置(出口)的孔ロ是适合的。优选使用具有O. 2-0. 44mm直径的孔ロ，例如O. 22、 O. 25、0· 30、0· 33 或 O. 42mm。在本发明的一些实施方案中，它可以用于使用具有O. 10-0. 22mm、特别是O. 12-0. 18mm直径的传动装置孔ロ，例如WO 03/053501中所述的那些。所述精细孔ロ的应用还可以増加尘雾(cloud)的形成的期限，且由此可以有利于尘雾的形成与患者缓慢吸入的协调性。在避免水进入制剂的情况中，期望用能够抵抗水进入的软包装材料外包装MDI产品。还期望可掺入在包装内的材料，其能够吸附可能从罐中渗漏的任意推进剂和共溶剂的材料(例如分子筛)。任选灌注了本发明制剂的MDI可以与有利于正确利用吸入器的适合的辅助装置一起使用。所述辅助装置是商购的并且根据其形状和大小的不同，称作“隔离室”、“储器”或“膨胀室”。例如，Volumatic 是最为广泛公知和使用的储器之一，而Aerochamber 是最为广泛使用和已知的隔离室之一。例如，在WO 01/49350中报道了适合的膨胀室。本发明的制剂还可以与常用的加压呼吸启动的吸入器一起使用，例如已知具有注册■名称为 Easi-Breathe 和 Autohaler 的那些。MDI装置的效カ是沉积在肺内适合部位上的剂量的函数。沉积受制剂空气动力学粒度分布影响，可以通过体外几种參数表征。本发明制剂的空气动力学粒度分布可以使用Cascade冲击器、根据欧洲药典第6版2009 (6. 5) 2. 09. 18部分中所述的方法表征。可以使用以30升/min-100升/min流速操作的装置E或以28. 31/min流速操作的装置D-Andersen Cascade冲击器(ACI)-。通过高效液相色谱法(HPLC)测定每一 ACI板上药物的沉积。可以通过加压MDI发射的粒子測定下列參数i)总气体动力学中位数直径(MMAD)是近似等同分布发射粒子的总空气动カ直径的直径；ii)根据ACI中的累积沉积除以每次实验启动次数计算递送剂量；iii)可吸收剂量(细颗粒剂量=FPD)获自，ACI的阶段3 (S3)至滤器(AF)的沉积(相当于颗粒直径< 4. 7微米)，除以每次实验的启动次数；iv)可吸收剂量与递送剂量之间百分比的可吸收分数(细颗粒分数=FPF)；v) “超微粉”剂量获自，ACI的阶段6(S6)至滤器的沉积(相当于颗粒直径彡I. I微米)，除以每次实验的启动次数。本发明的溶液能够在其中包含它们的pMDi装置启动时提供高于40%、优选高于50%、更优选高于 60%的总FPF。此外，本发明的制剂能够在启动时提供高于或等于30%发射粒子的分数，所述的发射离子的直径等于或小于I. I微米，正如根据Andersen Cascade冲击器的容量阶段S6-AF相对于该冲击器S3-AF阶段中采集的总细颗粒剂量所定义的。优选等于或小于I. I微米的直径的发射粒子的分数高于或等于40%、更优选高于50%、甚至更优选高于60%、最优选高于70%。本发明的另ー个方面提供了用本发明的组合物灌注气雾剂吸入器的方法。药物气雾剂制造领域普通技术人员众所周知的常规批次制备方法和机器可以用于大規模批次制备商业化生产的灌注罐。该方法包括a)在-50至-60° C温度制备包含格隆溴铵、共溶剂(例如こ醇)、矿物酸、包含HFA的推进剂和任选的低挥发性成分的溶液，在此温度下该溶液不会蒸发；b)用制备的溶液冷灌注吸入器；和c)将阀门安置在罐上并且旋紧(crimping)。可替代选择方法包括a)制备包含格隆溴铵、共溶剂(例如こ醇)、矿物酸和任选的低挥发性成分的溶液；b)用该总体溶液灌注开放的罐；c)将阀门安置在罐上和(真空)旋紧；和d)通过阀门给罐压灌HFA推进剂。另ー种可替代选择方法包括a)使用加压容器制备包含格隆溴铵、共溶剂(例如こ醇)、矿物酸、任选的低挥发性成分和HFA推进剂的溶液；b)将阀门安装在空罐上并且旋紧；和c)通过阀门给罐压灌最終的溶液制剂。本发明的包装制剂在标准温度和湿度条件下贮存时可稳定延长的时间期限。在一个优选的实施方案中，该包装制剂在25° C和60%RH下稳定至少6个月，更优选至少I年，最优选至少2年。通过测定残留活性成分的含量评价稳定性。本文所定义的“稳定的”制剂指的是在指定时间点时保留至少约85%、优选至少约90%且最优选至少约95%的每种活性成分的残留含量的制剂，正如通过HPLC-UV VIS测定的。最佳稳定的制剂满足ICH Guideline QlB或CPMP/QWP/122/02Rev. I有关用于药物注册目的的药物产品稳定性测试所需的规范。本发明的产品可以用于广泛呼吸性疾病的预防目的或症状缓解，例如所有类型的哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。本发明药物组合物的应用可能是有益性的其他呼吸性疾病是特征在于作为炎症和存在粘液的结果的外周气道阻塞的那些，例如慢性阻塞性毛细支气管炎、慢性支气管炎、肺气肿、急性肺损伤(ALI)、囊性纤维化、鼻炎和成人或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。实施例实施例I:在贮存过程中使用或不使用酸添加的格隆溴铵稳定性使用表I中所示的组合物制备溶液制剂。表I:测试Gly pMDi溶液制剂的组成

本发明涉及包含格隆溴铵的稳定的气雾剂溶液制剂，其用于对具有COPD和其他呼吸性疾病的患者给药。