专利名称：囊性纤维化跨膜传导调节因子的调节剂的制作方法囊性纤维化(CF)在美国是一种影响约30，000儿童和成年人并且在欧洲影响约 30，000儿童和成年人的隐性遗传疾病。尽管在治疗CF方面已经取得了进展，但是无法治愈。CF因编码负责有助于调节各种组织中盐和水吸收和分泌的上皮氯离子通道的囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)基因中的突变导致。称作增加CFTR通道开放可能性的增强剂的小分子药物代表治疗CF的一种潜在治疗策略。特别地，CFTR是在多种细胞类型(包括吸收和分泌上皮细胞)中表达的cAMP/ ATP-介导的阴离子通道，其中它调节跨膜的阴离子流通，并调节其它离子通道和蛋白质的活性。在上皮细胞中，CFTR的正常功能对于维持包括呼吸和消化组织在内的整个身体的电解质转运是非常关键的。CFTR是由约1480个氨基酸构成的，这些氨基酸编码由跨膜区的串联重复体构成的蛋白质，每个重复体包含6个跨膜螺旋和1个核苷酸结合域。2个跨膜区通过一个具有多个磷酸化位点的大的、极性的、调节性(R)-域相连，所述磷酸化位点调节通道活性和细胞运输。已经鉴定出了编码CFTR的基因并测定了其序列(参见Gregory，R.J.等人， (1990)Nature 347 :382-386 ；Rich, D. P.等人，(1990)Nature 347:358-362)，(Riordan, J.R.等人，(1989) Science 245:1066-1073)。这个基因的缺陷引起CFTR突变，导致囊性纤维化(“CF”)，是人体最常致命的遗传性疾病。在美国，囊性纤维化影响约2，500分之一的婴儿。在一般的美国人口中，高达1千万的人携带单独1个这样的缺陷基因，但没有明显的不良效果。与此不同的是，携带2个与CF有关的基因的个体会发生CF的致虚弱和致命作用，包括慢性肺病。在患CF的患者中，在呼吸上皮中内源性表达的CFTR突变导致顶膜的阴离子分泌减少，使离子和液体转运失衡。所导致的阴离子转运的减少使得CF患者的肺粘液蓄积增加并伴随最终导致死亡的微生物感染。除了呼吸性疾病，CF患者典型地具有胃肠方面的问题和胰功能不全，如果不治疗的话，会导致死亡。此外，大部分患有囊性纤维化的男性都不能生育，而患囊性纤维化的女性则生育力降低。与2个和CF有关的基因所带来的严重后果不同的是，携带有1个与CF有关的基因的个体显示出对霍乱和腹泻导致的脱水的抵抗力增强——可能解释了 CF基因在这个人群中的相对高频率出现。CF染色体的CFTR基因的序列分析显示了很多导致疾病的突变。(Cutting,G. R.等人，(1990)Nature 346 :366-369 ；Dean, Μ.等人，(1990)Cell 61 :863 :870 ；和 Kerem, B-S.5等人，(1989) Science 245 :1073-1080 ；Kerem, B-S 等人，(1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87 :8447-8451)。迄今为止，已经鉴定出了 1000种以上的引起疾病的CF基因突变(http:// www. genet, sickkids. on. ca/cftr/app)。最常见的突变是在CFTR氨基酸序列的508位上苯丙氨酸的缺失，一般称作AF508-CFTR。这种突变在约70%的囊性纤维化病例中都会发生，与严重的疾病有关。AF508_CFTR中第508位残基的缺失妨碍了初生蛋白的正确折叠。这导致该突变蛋白不能退出ER，和通过质膜。结果，膜中存在的通道数量远小于表达野生型CFTR的细胞中所观察到的数量。除了运输受损，该突变导致通道门控缺陷。这样加起来，膜中通道数量减少和门控缺陷导致通过上皮的阴离子转运减少，导致离子和液体转运出现缺陷。 (Quinton，P.M. (1990),FASEB J. 4 :2709-2727)。但是，研究已经显示出，尽管比野生型CFTR 少，膜中 AF508-CFTR 的数量减少是有用的。(Dalemans 等人，(1991)，Nature Lond. 354 526-528 ；Denning ^ 人，出处同前；Pasyk 和 Foskett (1995)，J. Cell. Biochem. 270 12347-50)。除了 AF508-CFTR，导致运输、合成和/或通道门控缺陷的其它的引起疾病的 CFTR突变可以被向上或向下调节，以改变阴离子分泌并改变疾病进程和/或严重性。尽管除了阴离子外CFTR还转运多种分子，但是显然，这种作用(转运阴离子)代表了跨上皮细胞转运离子和水的重要机制中的一个要素。其它要素包括上皮Na+通道、 ENaC,Na+/2Cl7K+共转运体、Na+-K+-ATP酶泵和基底外侧膜K+通道，它们负责将氯离子吸收到细胞中。这些要素一起运作，以通过它们在细胞中的选择性表达和定位实现跨上皮细胞的定向转运。通过存在于顶膜上的ENaC和CFTR与在细胞的基底外侧表面上表达的Na+-K+-ATP 酶泵和Cl_通道之间的协调性活性，发生了氯离子的吸收。氯离子从腔侧的继发性主动转运导致细胞内的氯离子蓄积，接着被动地通过Cl—通道离开细胞，导致矢量转运。基底外侧表面上的Na72Cl7K+共转运体、Na+-K+-ATP酶泵和基底外侧膜K+通道和腔侧上的CFTR的排列，通过腔侧上的CFTR来协调氯离子的分泌。由于水可能从不自己主动转运，因此它依靠钠和氯离子的总体流量产生的微小的跨上皮渗透梯度流过上皮。如上讨论，据认为，AF508_CFTR中508残基的缺失会妨碍初生蛋白正确折叠，导致该突变蛋白不能退出ER，并通过质膜。结果，质膜中存在的成熟蛋白量不足，上皮组织内的氯离子转运显著减少。事实上，经由ER机制加工ABC转运体的ER缺陷的这种细胞现象已经显示出，其不仅是CF疾病的潜在基础，也是范围广泛的其它独立和遗传疾病的潜在基石出。因此，需要CFTR活性的调节剂及其组合物，其可以用于调节哺乳动物的细胞膜中的CFTR的活性。需要使用这种CFTR活性调节剂治疗CFTR中突变导致的疾病的方法。需要在哺乳动物的离体细胞膜中调节CFTR活性的方法。发明概述在一个方面中，本发明涉及式I的化合物本发明涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R是COOH或CH2OH。