专利名称：一种复方眼用制剂、其制备方法和用途的制作方法目前常用的眼部抗菌药物有头孢菌素类、大环内酯类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、 利福平、氯霉素、林可霉素和克林霉素等。氨基糖苷类药物为有杀菌作用的抗生素，其作用机制为抑制敏感细菌的蛋白质合成，对引起眼前节感染的大多数细菌有良好的抑杀作用， 在对于外眼感染及手术后感染的防治中占有重要的地位。其中硫酸庆大霉素为较常使用的氨基糖苷类药物之一。硫酸庆大霉素的抗菌谱很广，包括革兰氏阴性/阳性需氧病原菌，如结膜炎杆菌、大肠杆菌、变形杆菌属、痢疾杆菌、铜绿假单胞菌、葡萄球菌、流感杆菌、肠杆菌属、克雷伯杆菌属、沙门氏菌属、志贺杆菌属等。其优点是抗菌活性高，并且水溶液性质稳定，虽然细菌对硫酸庆大霉素也可以产生抗药性，但发生率很低。同时硫酸庆大霉素的治疗指数也比较低，一般要求血清药峰浓度维持在 4 12 μ g/ml之间即可达到有效治疗浓度。非留体类抗炎药物兼具抗炎、抗过敏和止痛等作用，且无皮质类固醇的不良反应， 因此在眼科中的应用日益普遍。目前常用的非甾体类抗炎类滴眼液有吲哚美辛滴眼液、双氯芬酸钠滴眼液、酮咯酸氨丁三醇滴眼液、氟比洛芬钠滴眼液及普拉洛芬滴眼液。其中双氯芬酸钠可明显抑制炎症介质的释放，降低毛细血管通透性，减少炎症细胞浸润，表现出显著的抗炎作用。其消炎机理是可抑制环氧化酶的产生，从而抑制前列腺素的合成，同时通过脂氧化酶的反应而影响白三烯的生成。由于双氯芬酸钠对角膜上皮、内皮的透过性高，因此双氯芬酸钠滴眼液在滴眼后会迅速向房水中转移，浓度可达峰值，房水中较高的药物浓度保证了虹膜一睫状体中的药物水平，也保证了双氯芬酸钠的药效浓度。双氯芬酸钠滴眼液具有抗炎效果好，副作用小等特点。如果将氨基糖苷类抗生素和非甾体类抗炎药物联合使用，制成复方眼用制剂，则既具有广谱杀灭革兰氏阳性菌/革兰氏阴性菌活性的作用，又具有抗炎镇痛作用，适合于有细菌感染危险的眼前段炎症，尤其是在眼部手术后使用。例如已市售的诺华制药的复美新滴眼液，疗效较好。但其缺陷是对眼部刺激较大，影响患者的依从性和耐受性。—个制剂，即要有好的安全性及有效性，又要使患者具有较好的依从性和耐受性， 因此包含氨基糖苷类抗生素和非留体类抗炎药物的复方眼用制剂的眼刺激性问题亟待解决。发明内容为了解决上述问题，发明人通过大量实验找到一种将氨基糖苷类抗生素和非甾体类抗炎药物联合应用于眼部制剂的方法，所述眼用制剂稳定性好，对眼部刺激小，由此完成了本发明。本发明的一个方面涉及一种眼用制剂，其包含氨基糖苷类抗生素和非留体类抗炎药物，其特征在于所述眼用制剂的PH为7. 0 10. 0，具体地，pH为7. 5 9. 5 ；在本发明的实施方案中，pH为8. 0 9. 0 ；例如，为8. 6 8. 8。
在本发明中，所述的氨基糖苷类抗生素包括但不限于妥布霉素、硫酸庆大霉素、新霉素、丁胺卡那霉素、萘替米星和卡那霉素的一种或数种，在本发明的一个实施方案中，为硫酸庆大霉素。
在本发明中，所述的非留体类抗炎药物包括但不限于吲哚美辛、双氯芬酸钠、酮咯酸氨丁三醇、氟比洛芬钠和普拉洛芬中的一种或数种，在本发明的一个实施方案中，为双氯芬酸钠。
本发明的另一方面涉及一种眼用制剂，其除了氨基糖苷类抗生素和非留体类抗炎药物外，还包含保湿增稠剂、渗透压调节剂、稳定剂和PH调节剂中的一种或数种。
其中当氨基糖苷类抗生素为硫酸庆大霉素时，所述硫酸庆大霉素的含量为100 万 500万庆大霉素单位/升；具体地，为200万 400万庆大霉素单位/升；更具体地，为 250万 350万庆大霉素单位/升。
其中当非留体类抗炎药物为双氯芬酸钠时，所述双氯芬酸钠的含量以重量百分比计为0. 01% 0. 3% ；具体地，为0. 05% 0. 2% ；更具体地，为0. 08% 0. 12%。
在本发明中，所述保湿增稠剂的成分和处方量均为本领域常规选择，其包括但不限于泊洛沙姆、玻璃酸钠、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠及羟丙甲基纤维素中的一种或数种，例如为泊洛沙姆；所述增稠剂的含量以重量百分比计为0. 10.0% ；具体地，为 1. 0% 5. 0% ；更具体地，为3. 5% 4. 5%。
保湿增稠剂是为了增加药物在结膜囊内的滞留时间，通常滴眼液中需要加入适量的赋形剂，以增加滴眼液的粘稠度，同时该类物质又具有保湿性，可增加角膜通透性，减轻药物对眼部的刺激性。
在本发明中，所述渗透压调节剂的成分和处方量均为本领域常规选择，其包括但不限于丙二醇、甘油、氯化钠、甘露醇和山梨醇中的一种或数种，例如为氯化钠；所述渗透压调节剂的含量以重量百分比计为0. 01% 5. 0%;具体地，为0. 02% 3. 0%;更具体地，为 0. 03% 1. 0%。
本领域技术人员能够理解，泪液的渗透压与血清相等，相当于0.9%氯化钠 (286m0sm)的渗透压，眼睛可耐受相当于0. 6 1. 5 %氯化钠的渗透压范围(约200 450m0sm)，最佳渗透压范围为260 310m0sm，滴眼液的渗透压对角膜通透性有一定影响， 当滴眼液与生理盐水渗透压相差很大时，由于刺激的作用促使泪液分泌稀释药物，降低角膜通透性，因此滴眼液应配成与泪液渗透压相等或相近的溶液。高渗的滴眼液可使外眼组织失去水份，使组织干燥而产生不适之感，低渗的滴眼液能使外眼组织细胞胀大，而产生刺激感，因此滴眼液应配成等渗溶液。在本发明中，优选将渗透压控制在260 310m0sm之间。
在本发明中，所述稳定剂的成分和处方量均为本领域常规选择，其包括但不限于氯化钙、氯化钾、氯化镁、氯化锌、依地酸二钠和依地酸钙钠中的一种或数种，例如为氯化钙；所述稳定剂的含量以重量百分比计为0. 01% 1. 0% ；具体地，为0. 02% 0. 2% ；更具体地,为0. 03% 0. 1%。
稳定剂是具有能增强滴眼液稳定性的一类物质，包括抗氧化剂、络合剂等等。该类物质加在滴眼液中，可使滴眼液在有效期内具有可信的安全性及有效性。
在本发明中，所述pH调节剂的成分和处方量均为本领域常规选择，其包括但不限于硼酸及其盐、磷酸及其盐、醋酸及其盐、枸橼酸及其盐中的一种或数种，例如为硼酸及其盐。所述pH值为7.0 10.0，具体地，pH为7. 5 9.5 ；在本发明的实施方案中，pH为 8. 0 9. 0 ；例如，为8. 6 8. 8。
本领域技术人员能够理解，PH值是非常重要的技术控制指标，关系到本发明所述眼用制剂的稳定性、有效性及眼刺激性。滴入结膜囊内的滴眼液，其吸收受药液中药物的分子型和离子型的比例影响，这种比例关系还会影响到角膜的通透性，现已证实药液中的分子型和离子型的比例与该药液的PH值有关，因此pH值是影响滴眼液的重要指标，滴眼液pH 值的确定也是本发明设计的一个重要环节。
在本发明中，所述眼用制剂的剂型可以为液体、膏体、凝胶、脂质体、微球或眼用植入剂。
本发明的另一方面涉及本发明所述眼用制剂的制备方法，其包括以下步骤
1)将保湿增稠剂用水浸泡、溶解，得到均勻溶液；
2)将非留体类抗炎药物，例如双氯芬酸钠，溶解在注射用水中，得到均勻溶液；
3)再依次加入PH调节剂、渗透压调节剂、稳定剂，得到均勻溶液；
4)加入保湿增稠剂，得到均勻溶液；
5)加入氨基糖苷类抗生素，例如硫酸庆大霉素，得到均勻溶液。
本发明的还一方面涉及本发明所述的眼用制剂用于制备治疗眼前节炎症及预防手术后眼部细菌感染的药物的用途。
发明的有益效果
(1)将氨基糖苷类抗生素和非留体类抗炎药物联合应用，既具有广谱杀灭革兰氏阳性菌/革兰氏阴性菌活性的作用，又具有抗炎镇痛作用，呈现出显著地双重作用及协同作用。
(2)通过调节pH值，克服了以往氨基糖苷类抗生素和非留体类抗炎药物联合应用时呈现对眼部强大的刺激性，提高了患者的依从性和耐受性；
(3)本发明的复方眼用制剂能够稳定保存M个月，较现有同类产品稳定性更好。

下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1庆大霉素双氯芬酸钠滴眼液1及其制备 1)处方100万庆大霉素单位 0. 5g 0. 5g 1.4g硫酸庆大霉素双氯芬酸钠玻璃酸钠聚乙烯醇加水至IOOOml2)制备方法(1)将玻璃酸钠、聚乙烯醇分别用水浸泡，备用；(2)将双氯芬酸钠加入水中溶解；(3)再依次加入醋酸、醋酸钠、甘油、氯化钙，至全部溶解；(4)再将玻璃酸钠、聚乙烯醇分别加入；(5)再将硫酸庆大霉素加入至溶解；(6)加水至全量，用0.22 μ m滤芯过滤即得。 实施例2庆大霉素双氯芬酸钠滴眼液2及其制备 1)处方硫酸庆大霉素 150万庆大霉素单位双氯芬酸钠0.Ig羟丙甲基纤维素4.Og丙二醇2.6g氯化镁0.7g硼酸3.Ig硼砂14. 2g加水至IOOOml2)制备方法(1)将羟丙甲基纤维素用水浸泡溶涨，备用；(2)将双氯芬酸钠加入水中溶解；(3)再依次加入硼砂、硼酸、丙二醇、氯化镁，至全部溶解；(4)再将羟丙甲基纤维素加入；(5)再将硫酸庆大霉素加入至溶解；(6)加水至全量，用0.22 μ m滤芯过滤即得。 实施例3庆大霉素双氯芬酸钠滴眼液3及其制备 1)处方硫酸庆大霉素 200万庆大霉素单位双氯芬酸钠1.5g羧甲基纤维素钠3.Og氯化钠0.6g依地酸二钠0.Ig磷酸二氢钠5.4g
磷酸氢二钠 13. 5g_加水至IOOOml2)制备方法(1)将羟丙甲基纤维素用水浸泡溶涨，备用；(2)将双氯芬酸钠加入水中溶解；(3)再依次加入磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氯化钠、依地酸二钠，至全部溶解;(4)再将羟丙甲基纤维素加入；(5)再将硫酸庆大霉素加入至溶解；(6)加水至全量，用0. 22 μ m滤芯过滤即得。
实施例4庆大霉素双氯芬酸钠滴眼液4及其制备1)处方硫酸庆大霉素 250万庆大霉素单位
0094]双氯芬酸钠1. Og
0095]泊洛沙姆40. Og
0096]山梨醇2. 5g
0097]氯化钾0. 5g
0098]硼酸3. Ig
0099]硼砂13. 9g
0100]_
0101]加水至IOOOml2)制备方法(1)将泊洛沙姆用水浸泡、溶解，得到均勻溶液；(2)将双氯芬酸钠加入水中溶解；(3)再依次加入硼砂、硼酸、山梨醇、氯化钾，至全部溶解；(4)再将泊洛沙姆加入至溶解；(5)再将硫酸庆大霉素加入至溶解；(6)加水至全量，用0. 22 μ m滤芯过滤即得。实施例5庆大霉素双氯芬酸钠滴眼液5及其制备1)处方:硫酸庆大霉素 300万庆大霉素单位
0112]双氯芬酸钠l.Og
0113]泊洛沙姆40. Og
0114]甘油1.6g
0115]丙二醇l.Og
0116]氯化钙0. 5g
0117]醋酸2.8g
0118]醋酸钠14. 5g
0119]_
加水至1000ml2)制备方法(1)将泊洛沙姆用水浸泡、溶解，得到均勻溶液；(2)将双氯芬酸钠加入水中溶解；(3)再依次加入醋酸钠、醋酸、丙二醇、甘油、氯化钙，至全部溶解；(4)再将泊洛沙姆加入至溶解；(幻再将硫酸庆大霉素加入至溶解；(6)加水至全量，用0.221^^虑芯过滤即得。实施例6庆大霉素双氯芬酸钠滴眼液6及其制备1)处方硫酸庆大霉素 300万庆大霉素单位双氯芬酸钠LOg泊洛沙姆42.0g氯化钠1. Ig氯化钙0.8g硼酸4.5g硼砂11.4g_加水补充至 1000ml2)制备方法(1)将泊洛沙姆用水浸泡、溶解，得到均勻溶液；(2)将双氯芬酸钠加入水中溶解；(3)再依次加入硼砂、硼酸、氯化钠、氯化钙，至全部溶解；(4)再将泊洛沙姆加入至溶解；(5)再将硫酸庆大霉素加入至溶解；(6)加水至全量，用0. 221^^虑芯过滤即得。实施例7庆大霉素双氯芬酸钠滴眼液7及其制备1)处方硫酸庆大霉素 300万庆大霉素单位双氯芬酸钠1.8g泊洛沙姆42.0g氯化钠1. Ig依地酸钙钠0.8g磷酸ニ氢钠5.4g磷酸氢ニ钠13.5g_加水至1000ml2)制备方法(1)将泊洛沙姆用水浸泡、溶解，得到均勻溶液；
(2)将双氯芬酸钠加入水中溶解；(3)再依次加入磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氯化钠、依地酸钙钠，至全部溶解；(4)再将泊洛沙姆加入至溶解；( 再将硫酸庆大霉素加入至溶解；(6)加水至全量，用0. 22 μ m滤芯过滤即得。实施例8庆大霉素双氯芬酸钠滴眼液8及其制备1)处方硫酸庆大霉素 300万庆大霉素单位
0167]双氯芬酸钠2. Og
0168]泊洛沙姆42. Og
0169]氯化钠l.Og
0170]氯化钙0.8g
0171]醋酸3.2g
0172]醋酸钠14. 2g
0173]_
0174]加水至IOOOml2)制备方法(1)将泊洛沙姆用水浸泡、溶解，得到均勻溶液；(2)将双氯芬酸钠加入水中溶解；(3)再依次加入醋酸钠、醋酸、氯化钠、氯化钙，至全部溶解；(4)再将泊洛沙姆加入至溶解；( 再将硫酸庆大霉素加入至溶解；(6)加水至全量，用0.22 μ m滤芯过滤即得。实施例9庆大霉素双氯芬酸钠滴眼液9及其制备1)处方硫酸庆大霉素 350万庆大霉素单位
0185]双氯芬酸钠3. Og0186]玻璃酸钠0. 5g0187]聚乙烯醇1.4g0188]氯化钠0. 6g0189]氯化镁0. 7g0190]硼酸2. 8g0191]硼砂14. 2g_加水至IOOOml2)制备方法(1)将玻璃酸钠、聚乙烯醇分别浸泡，备用；(2)将双氯芬酸钠加入水中溶解；(3)再依次加入硼砂、硼酸、氯化钠、氯化镁，至全部溶解；
(4)再将玻璃酸钠、聚乙烯醇分别加入；
(5)再将硫酸庆大霉素加入至溶解；
(6)加水至全量，月^ 0. 22 μ m滤芯过滤即得。
实施例10庆大霉素双氯芬酸钠滴眼液10及其制备
1)处方
硫酸庆大霉素400万庆大霉素单位
双氯芬酸钠1.2g
羟丙甲基纤维素4. Og
氯化钠0. 6g
氯化钙0. 5g
磷酸二氢钠5. Og
磷酸氢二钠14. 6g
加水至1000ml
2)制备方法
(1)将羟丙甲基纤维素用水浸泡溶涨，备用；
(2)将双氯芬酸钠加入水中溶解；
(3)再依次加入磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氯化钠、氯
(4)再将羟丙甲基纤维素加入；
(5)再将硫酸庆大霉素加入至溶解；
(6)加水至全量，月^ 0. 22 μ m滤芯过滤即得。
实施例11庆大霉素双氯芬酸钠滴眼液11及其制备
1)处方
硫酸庆大霉素450万庆大霉素单位
双氯芬酸钠2. Og
泊洛沙姆40. Og
甘油1.6g
依地酸二钠0. 5g
硼酸2. 2g
硼砂15. 8g
加水至IOOOml
2)制备方法
(1)将泊洛沙姆用水浸泡、溶解，得到均勻溶液；
(2)将双氯芬酸钠加入水中溶解；
(3)再依次加入硼砂、硼酸、甘油、依地酸二钠，至全部溶解；
(4)再将泊洛沙姆加入至溶解；
(5)再将硫酸庆大霉素加入至溶解；
(6)加水至全量，用0.22 μ m滤芯过滤即得。
10
实施例12庆大霉素双氯芬酸钠滴眼液12及其制备1)处方硫酸庆大霉素 500万庆大霉素单位双氯芬酸钠3. Og
泊洛沙姆40. Og
甘露醇1.8g
氯化钙0. 5g
硼酸3. 3g
硼砂13. 7g_加水至IOOOml2)制备方法(1)将泊洛沙姆用水浸泡、溶解，得到均勻溶液；(2)将双氯芬酸钠加入水中溶解；(2)再依次加入硼砂、硼酸、甘露醇、氯化钙，至全部溶解；(4)再将泊洛沙姆加入至溶解；(5)再将硫酸庆大霉素加入至溶解；(6)加水至全量，用0. 22 μ m滤芯过滤即得。实验例1不同pH值的庆大霉素双氯芬酸钠滴眼液对眼部的刺激性1.受试药物(1)不同pH值的庆大霉素双氯芬酸钠滴眼液按实施例6处方工艺制备，用缓冲盐硼酸、硼砂调节至不同的PH。(2)空白对照不含庆大霉素和双氯芬酸钠，其余组分与(1)中所述滴眼液相同。2.受试动物家兔，日本大耳白种，体重2. 3 2. ^g，雌雄兼用。3.试验方法采用单次给药眼刺激试验法。取健康家兔32只，每组4只，试验前 24小时用手持式裂隙灯对每只动物的双眼进行检查，经检查选无眼刺激症状、无角膜缺陷、 无角膜损伤的家兔进行试验。每只家兔一侧眼结膜囊内给以庆大霉素双氯芬酸钠滴眼液1 滴，另一侧给相应空白对照1滴00-25滴/ml)，使眼睑被动闭合约10秒。用手持式裂隙灯观察给药后1、2、4、8小时眼的局部反应情况。依据表1评分标准进行计分，再根据表2的结果判定标准，来判定滴眼液的刺激等级。5.眼刺激反应评分标准表1眼刺激反应评分标准


本发明涉及一种复方眼用制剂，特别是一种包含氨基糖苷类抗生素和非甾体类抗炎药物的复方眼用制剂，例如为庆大霉素双氯芬酸钠滴眼液，所述眼用制剂的pH值为7.0～10.0，优选为7.5～9.5，更优选为8.0～9.0，更优选为8.6～8.8。本发明还涉及所述复方眼用制剂的制备方法及用途。通过调节pH值，本发明的眼用制剂具有刺激性小、稳定性好的优点。