专利名称：通过抑制血管内皮生长因子受体治疗Th17炎症疾病的方法以及用于此方法的药物组合物的制作方法在诸如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)等等的呼吸道炎症疾病的治疗中，抑制炎症非常重要。哮喘是由免疫系统的高反应性产生的一种慢性炎症性气道疾病。在20世纪80年代后期，人们发现，发育为效应T细胞的增殖的辅助T细胞分化成两种主要的细胞亚型，称为Thl细胞和Th2细胞，所述Thl细胞和Th2细胞的作用分别是激活细胞免疫系统和激活体液免疫系统，并且所述Thl细胞和Th2细胞相互拮抗。因此，目前将哮喘理解为一种主要由嗜酸性粒细胞驱动的炎症，所述嗜酸性粒细胞由Th2细胞因子诱导产生，所述Th2细胞因子受IgE的刺激而对过敏原产生反应[Robinson DS, Hamid Q，Ying S，Tsicopoulos A, Barkans J, Bentley AM, Corrigan C, Durham SR, Kay AB.Predominant Th2_like bronchoalveolar T-Iymphocyte population in atopic asthma. N Engl J Med 1992 ； 326 :298-304]。已确定Th2细胞因子IL-13在小鼠模型中诱导过敏性哮喘的所有特征 [Grunig G, Warnock M, Wakil AE, Venkayya R, Brombacher F, Rennick DM, Sheppard D, Mohrs Μ, Donaldson DD, Locksley RM,et al. Requirement for IL-13 independently of IL-4 in experimental asthma. Science 1998 ；282 :2261-2263 ；Wills-Karp Μ,Luyimbazi J, Xu X, Schofield B, Neben TY, Karp CL, Donaldson DD. Interleukin-13 :central mediator of allergic asthma. Science 1998;282:2258-2261]。然而，非嗜酸性哮喘不能由Th2驱动机制来解释，所述非嗜酸性哮喘占哮喘病例中相当大的数量[Douwes J,Gibson P,Pekkanen J,Pearce N. Non-eosinophilic asthma importance and possible mechanisms. Thorax.2002 ；57 :643-8 ；Fahy JV. Eosinophilic and neutrophilic inflammation in asthma insights from clinical studies. Proc Am Thorac Soc. 2009 ;6 :256-9]。在非嗜酸性哮喘或嗜中性哮喘中，如名称所暗示的含义， 嗜中性粒细胞比嗜酸性粒细胞重要得多。已经注意到，与患有嗜酸性哮喘的患者相比，尽管气道中嗜酸性粒细胞的数量并未增加，但是患有非嗜酸性哮喘的患者具有更加严重的哮喘或遭受更急剧的恶化。通过吸入皮质类固醇和安慰剂进行的临床研究显示，非嗜酸性哮喘与嗜酸性哮喘明显不同，并且非嗜酸性哮喘对类固醇治疗表现出极少反应[Berry Μ, Morgan A，Shaw DE, Parker D，Green R，Brightling C，Bradding P，Wardlaw AJ, Pavord ID.Pathological features and inhaled corticosteroid response of eosinophilic and non-eosinophilic asthma. Thorax. 2007 ；62 (12) :1043_9]o最近，人们发现 ι17细胞是辅助T细胞的一个新的亚群，Thl7细胞被认为与 Thl细胞和Th2细胞在发育上不同。已知⑶4+T细胞或⑶8+T细胞产生IL-17[LmgrishCL, Chen Y, Blumenschein WM, Mattson J, Basham B, Sedgwick JD, McClanahan Τ, Kastelein RA, Cua DJ. IL-23 drives a pathogenic T cell population that induces autoimmune inflammation. J Exp Med 2005 ；201 :233-240 ；Curtis MM, Way SS, Wilson CB.IL-23 promotes the production of IL-17 by antigen-specific CD8 T cells in the absence of IL-12 and type~I interferons. J Immunol 2009 ；1 :381-7 ；Ciric B, El-behi Μ,Cabrera R,Zhang GX,Rostami A. IL-23 drives pathogenic IL-17-producing CD8+ T cells. J Immunol 2009;182:5296-305]。虽然人们期望 Thl7 细胞可与嗜酸性炎症相关，但是未发现Thl7细胞或其细胞因子IL-17在哮喘中的作用[Mo，Ji Hoon. T cell differentiation and Th17. Korean Journal of Otorhinolaryngology-Head and Neck Surgery 2008 ；51 :688-93] 0更为有趣的是，最近报道了持续性的Thl7介导的炎症反应诱导结肠癌在粘膜中发作[Wu et al. A human colonic commensal promotes colon tumorigenesis via activation of T helper type 17 T cell responses. Nat Med. 5(9) 1016-22(2009)]。与此同时，过度表达的血管内皮生长因子(VEGF)引起气道重塑，并且在过敏性炎症之后 Th2 细胞和内皮细胞一同分泌 VEGF[Lee CG, Link H, Baluk P, Homer RJ, Chapoval S, Bhandari V, Kang MJ, Cohn L, Kim YK, McDonald DM, Elias JA. Vascular endothelial growth factor (VEGF) induces remodeling and enhances TH2-mediated sensitization and inflammation in the lung. Nat Med 2004;10:1095-1103]。本发明之前并未公开 Thl7细胞与VEGF或VEGFR(血管内皮生长因子受体)之间的任何关联。VEGFR的主要亚型为VEGFR-I、VEGFR-2和VEGFR-3，这三种亚型还分别被命名为 Flt-1、KDR 或 Flk-I 和 Flt_4。发明内容[技术问题]本发明的目的在于发现Thl7细胞与VEGF或VEGFR之间的关联和Thl7细胞在炎症疾病中的作用以及提供用于治疗和/或预防Thl7介导的炎症疾病的方法。[技术方案]为了达到本发明的目的，根据本发明的一个方面，本发明提供一种用于治疗和/ 或预防白介素IL-6介导的或白介素IL-17介导的辅助T细胞17型Thl7炎症疾病的药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的VEGFR通道抑制剂。
根据本发明的另一方面，本发明提供一种用于治疗和/或预防IL-6介导的或 IL-17介导的Thl7炎症疾病的方法，所述方法包括将所述药物组合物给药于有此需要的受治者。
[有益效果]
根据本发明，包含作为活性成分的VEGFR通道抑制剂的药物组合物有效治疗或预防白介素IL-6介导的或白介素IL-17介导的Thl7炎症疾病，具体而言，该药物组合物有效治疗或预防以非嗜酸性或嗜中性炎症为特征的哮喘或慢性阻塞性肺病。
此外，基于针对VEGFR-2介导的信号通道的选择性抑制剂的组合物可选择性抑制 Th-17型免疫反应，并可有效地应用于非嗜酸性或嗜中性炎症疾病的治疗。另外，所述组合物的优势在于，其不影响Th-I的细胞免疫反应，从而其可降低诸如细菌感染等等的副作用。


图1显示用过敏原和LPS进行鼻内敏化作用之后6小时和M小时获得的BAL液中的VEGF和IL-6的水平。
图2显示从哮喘动物模型获得的BAL液中的炎症反应，所述动物模型通过在内毒素或重组VEGF与过敏原联合进行敏化作用之后鼻内注射过敏原而建立。
图3显示将过敏原注射至动物模型体内之后6小时，肺组织中的Thl型和Thl7型免疫反应，所述动物模型通过内毒素或重组VEGF与过敏原的联合进行敏化。
图4为显示对从哮喘动物模型获得的BAL液中的免疫反应进行评估的示意图，所述动物模型通过根据时间安排的、内毒素或VEGF与过敏原的联合进行敏化作用之后的过敏原激发试验来建立。
图5显示在图4所示的预定时间，在BAL液中测量的炎症反应和IL-17分泌。
图6显示来自IL-17缺陷型哮喘动物模型的BAL液中的炎症反应。
图7显示从IL-6缺陷型哮喘动物模型获得的BAL液中测量的炎症反应和IL-17 分泌。
图8显示用于建立实施例1的哮喘动物模型的实验方案。
图9显示用STO416治疗的哮喘动物模型中的炎症反应，所述治疗几乎同时伴随敏化作用。
图10显示在对STO416治疗的动物模型进行过敏原激发试验之后6小时获得的 BAL液中γ干扰素的分泌和IL-17的分泌，以及局部淋巴结中的Thl7型免疫反应，所述治疗几乎同时伴随敏化作用。
图11显示从STO416治疗的动物模型获得的BAL液中的IL_6分泌，所述治疗几乎同时伴随敏化作用。
图12是显示用于建立实施例2的哮喘动物模型的实验方案的示意图。
图13显示从抗-Flk-I治疗的动物模型获得的BAL液中的炎症反应和IL_6分泌， 所述治疗几乎同时伴随敏化作用。
图14显示在对抗-Flk-I治疗的动物模型进行过敏原激发试验之后6小时获得的 BAL液中的γ干扰素和IL-17的分泌，以及局部淋巴结中的Thl7型免疫反应，所述治疗几乎同时伴随与敏化作用。

现在参照附图，详细解释本发明的实施方式和实施例，以使得本领域普通技术人员可容易地实践本发明的实施方式和实施例。
然而，下面的描述无意将本发明限定于具体的实施方式，并且应当被解释为包括所有改变、等同物和取代物，所述改变、等同物和取代物落在本发明的实质和范围内。
根据本发明的第一方面，本发明提供一种用于治疗和预防IL-6介导的或IL-17介导的Thl7炎症疾病的药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的VEGFR通道抑制剂。
本发明中有用的VEGFR可包括VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3，并且优选地可为 VEGFR-2。因此，优选地，所述VEGFR通道抑制剂可对VEGFR-2介导的信号通道具有选择性。
在本发明的优选实施方式中，所述Thl7炎症疾病包括非嗜酸性或嗜中性哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)。
在本发明的一种实施方式中，所述Thl7炎症疾病可为炎症性肠病、异位性皮炎、 类风湿性疾病或自身免疫性疾病，上述所有疾病均以非嗜酸性或嗜中性炎症为特征。
在本发明的一种实施方式中，所述Thl7炎症疾病可为IL-6介导的或IL-17介导的结肠癌、胃癌或肺癌。
如本文所使用的术语“VEGFR通道抑制剂”是指通过直接作用于VEGFR或作用于通道的下游成分来抑制VEGFR介导的信号通道的物质(例如，激酶抑制剂)。同样地，本文所使用的术语“VEGFR-2通道抑制剂”是指通过直接作用于VEGFR-2或作用于通道的下游成分来抑制VEGFR-2介导的信号通道的物质(例如，激酶抑制剂)。
所述VEGFR-2通道抑制剂可起到降低Th_17介导的免疫反应或减少从Th_17细胞中分泌IL-17的作用。
根据本发明的一种实施方式，VEGFR通道抑制剂可为水溶性重组VEGFR蛋白，所述水溶性重组VEGFR蛋白对VEGFR-2具有抑制性。
在本发明的一种实施方式中，VEGFR通道抑制剂可选自司马沙尼(semaxanib) (SU5416)、抗-Flk-I 抗体、CT-322 肽、KR-31831、瓦他拉尼(vatalanib) (PTK787)及其组合，并且，优选地，所述VEGFR通道抑制剂可选自但不限于抗-Flk-I抗体、CT-322肽、 KR-31831、瓦他拉尼(PTK787)及其组合，所有上述VEGFR通道抑制剂都对VEGFR-2通道具有选择抑制性。
司马沙尼(也叫semaxinib或者STO416)由如下化学式1表示，并且已知司马沙尼通过抑制血管生成表现出抗肿瘤活性。
由于所述抗-Flk-I抗体对VEGFR-2 (也称为Flk_l)具有特异性，因而所述抗-Flk-I抗体选择性抑制VEGFR-2介导的信号通道。根据本发明的一种实施方式，多种商售的抗-Flk-I抗体(例如，抗-小鼠VEGF R2 (Flk-I)抗体，R&D systems公司)可在本发明中使用。
已知CT-322肽(一种来自人纤连蛋白的特定结构域的小型蛋白)为一种针对肿瘤生成的抗-血管生成治疗剂。在本发明的一种实施方式中，诸如Angioc印tTM (Adnexus)之类的商售CT-322可在本发明中使用。
已知KR_31831(由如下化学式表示)为一种通过特异性抑制VEGFR-2介导的信号通道而对肿瘤生成具有抑制活性的血管生成抑制剂[Park SY, Seo EH, Song HS, Jung SY, Lee YK, Yi KY, Yoo SE, Kim YJ. KR-31831, benzopyran derivative, inhibits VEGF-induced angiogenesis of HUVECs through suppressing KDR expression. Int J Oncol. 2008 ；32 :1311-5]


本发明涉及通过给药抑制血管内皮生长因子受体的药物治疗或预防IL-6介导的或IL-17介导的Th17炎症疾病的方法以及用于此方法的药物组合物。