专利名称：：具有合意口味的雷尼替丁制剂的制作方法具有合意口味的雷尼替丁制剂本发明的优先权本申请要求2007年7月9日提交的美国临时专利申请号US60/948,606的优先权，将该申请引入本文作为参考。：胃食管反流为儿童的主要发病原因[Sandhu和Sawzcenko，IndianJPediatr66(Suppl1)，S5]。实际上，胃食管反流疾病(GERD)在嬰儿而不是在年龄稍大的儿童或成年人中具有较高的发生率[Cezard，Digestion66(S叩pl1)，3]，通常在生命的前几个月期间频繁发生[Vandenplas等，EarlyHumDev81，1011]。在夜间发生，干扰睡眠才莫式的GERD需要特别关注。经证实可用于治疗GERD的药物中有组胺H2受体拮抗剂，包括西咪替丁、法莫替丁、尼扎替丁和雷尼替丁[Tougas和Armstrong,CanJGastroenterolll(SupplB)，51B]。这些药物各自具有苦味，并且已知嬰儿拒绝苦味的液体[Kajiura等，DevPsychobiol，25，375]。然而，为了最大限度地坚持治疗方案，趋向于优选口服液体剂型供嬰儿和年龄稍大的儿童服用，即使对极苦的活性剂也是如此[Schaefer和Michaelis，JAntimicrobChemother34(SupplA)，33〗。H2-拮抗剂易发生降解。降解产物包括l-[2-(5-二曱氨基曱基)-2-呋喃基]曱基亚硫酰基]乙氨基]-l-氨曱基-2-硝基乙烯，称作"相关化合物C";和(N-[2-(5-[(二甲氨基甲基)-2-呋喃硫基]乙基)-N，-曱基-2-硝基乙烯-1，l-二胺N-氧化物]，称作"相关化合物X"。H2-拮抗剂的有用口服液体制剂为稳定的并且降解有限的制剂。几种现有技术的H2-拮抗剂的口服液体制剂均包含乙醇。由于多种原因，包括对是否合乎药品规格的担忧和直接的药理学作用以及乙醇在幼儿中可能产生的毒性，所以需要拥有基本上不含乙醇的H2-拮抗剂的口服液体制剂。因此，需要拥有具有合意口味和稳定的且不含乙醇的H2-拮抗剂的口服液体制剂。本发明提供了这样的制剂。发明概述本发明具有几个方面，特别包括如下方面方面1.不含乙醇的适合于对人受治疗者口服给药的盐酸雷尼替丁水溶液制剂，该制剂包含雷尼替丁和药学上可接受的柠檬酸盐以及任选的其它药学上可接受的赋形剂，并且其中在已经储存在40摄氏度和75%相对湿度下的合适密闭容器系统中约1个月的制剂样品中，存在于该样品中的雷尼替丁与标签标示的雷尼替丁之比不低于约90%。方面2.方面1的制剂，其中在已经储存在40摄氏度和75%相对湿度下的合适密闭容器系统中约2个月的制剂样品中，该样品中存在的雷尼替丁与标签标示的雷尼替丁之比不低于约90%。方面3.方面2的制剂，其中在已经储存在40摄氏度和75%相对湿度下的合适密闭容器系统中约3个月的制剂样品中，该样品中存在的雷尼替丁与标签标示的雷尼替丁之比不低于约90%。方面4.方面1、2或3的制剂，包含约0.1%-约3°/。(wt./vol.)的柠檬酸盐。方面5.方面4的制剂，包含约0.5%-约2%的柠檬酸盐。方面6.方面5的制剂，包含约1°/。的柠檬酸盐。方面7.方面6的制剂，包含约1%的柠檬酸钠二水合物。方面8.方面4-7中任一个的制剂，其中该制剂的pH为约7.1-约7.3。方面9.方面4-8中任一个的制剂，进一步包含葡萄矫味剂。方面10.上述方面中任一个的制剂，其中方法A被用于测定存在于该样品中的雷尼替丁与标签标示的雷尼替丁之比。方面11.不含乙醇的适合于对人受治疗者口服给药的盐酸雷尼替丁水溶液制剂，该制剂包含雷尼替丁和药学上可接受的柠檬酸盐以及任选的其它药学上可接受的赋形剂，并且其中在已经储存在40摄氏度和75%相对湿度下的合适密闭容器系统中约1个月的制剂样品中，该样品中的l-[2-(5-二曱氨基甲基)-2-呋喃基]曱基亚硫酰基]乙氨基]-l-氨曱基-2-硝基乙烯与l-[2-(5-二甲氨基甲基)-2-呋喃基]甲基亚硫酰基]乙氨基]-l-氨曱基-2-硝基乙烯加上雷尼替丁的总和之比不超过约1%。方面12.方面ll的制剂，其中在已经储存在40摄氏度和75%相对湿度下的合适密闭容器系统中约2个月的制剂样品中，该样品中的1-[2-(5-二甲氨基曱基)-2-呋喃基]曱基亚硫酰基]乙氨基]-l-氨甲基-2-硝基乙烯与1-[2-(5-二甲氨基曱基)-2-呋喃基]甲基亚硫酰基〗乙氨基]-l-氨甲基-2-贿基乙烯加上雷尼替丁的总和之比不超过约1%。方面13.方面12的制剂，其中在已经储存在40摄氏度和75%相对湿度下的合适密闭容器系统中约3个月的制剂样品中，该样品中的1-[2-(5-二甲氨基甲基)-2-呋喃基]曱基亚硫酰基]乙氨基]-1-氨甲基-2-硝基乙烯与1-[2-(5-二曱氨基曱基)-2-呋喃基]曱基亚硫酰基]乙氨基]-1-氨曱基-2-硝基乙烯加上雷尼替丁的总和之比不超过约1。/0。方面14.方面11、12或13的制剂，包含约0.1%-约3%(wt./vol.)的柠檬酸盐。方面15.方面14的制剂，包含约0.5%-约2%的柠檬酸盐。方面16.方面15的制剂，包含约1%的柠檬酸盐。方面17.方面16的制剂，包含约1%的柠檬酸钠二水合物。方面l8.方面14-17中任一个的制剂，其中该制剂的pH为约7.1-约7.3。方面19.方面中任一个的制剂，进一步包含葡萄矫味剂。方面20.上述方面中任一个的制剂，其中方法A被用于测定1-[2-(5-二曱氨基甲基)-2-呋喃基]甲基亚硫酰基]乙氨基]-l-氨甲基-2-硝基乙烯与1-[2-(5-二曱氨基甲基)-2-呋喃基]甲基亚硫酰基]乙氨基]-l-氨甲基-2-硝基乙烯加上雷尼替丁的总和之比。详细描述和实施例本发明中所用的术语"不含乙醇"和"无乙醇"和"缺乏乙醇，，彼此等同。它们各自表示不存在实质性浓度的乙醇，但并不排除偶有乙醇，诸如可能作为杂质存在于赋形剂中。例如，乙醇的终浓度大于约1°/。的制剂并非"不含乙醇"。研发并且测试了缺乏乙醇的多种制剂。评价了制剂的味道。发现包含一定量的糖精钠、氯化钠和山梨醇与可口的味道相关。进一步包含一定量的葡萄矫味剂与特别适口的味道相关，不过，可以使用任何矫味剂与增甜剂的组合。还评价了制剂的稳定性。在制剂中包含一定量的柠檬酸盐与有利的稳定性相关(明显使相关化合物C的形成减緩)并且还与适口的味道相关。本发明的制剂可以包含柠檬酸的任何药学上可接受的盐，并且特别优选柠檬酸钠二水合物。本发明的制剂可以包含约0.1°/。-约3%(wt./vol.),且优选约0.5%-约2%，且特别优选约1%的柠檬酸钠二水合物。合适的制剂还可以包括其它稳定剂(例如对羟基苯甲酸酯类)、增稠剂、緩沖剂等。在一个优选的实施方案中，增稠剂包括羟丙甲纤维素，并且这种制剂基本上不含例如纤维素树胶(羧甲基纤维素钠)。在另一个优选的实施方案中，增稠剂包括纤维素树胶(羧甲基纤维素钠)，并且基本上不含羟丙甲纤维素。研发和测试的制剂种类的实例如下表1中所示表1.数据为％wt./vol.;pH约为7.1-约7.3，并且可以通过适度改变磷酸盐的量调整<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>经验证的表明稳定性的方法可以用于测定盐酸雷尼替丁、相关化合物C和相关化合物X。使用特定的这种方法并且在本申请中将其称作"方法A"。下面描述如在合适的HPLC系统上进行的方法A的典型设定和条件。雷尼替丁和相关化合物C的标准品可购自USP。根据最佳检测的需要稀释标准品和样品。设定UV检测器以便在322nm处检测。所用的色"i瞽柱为ZorbaxSBCN，150nmX4.6mm，Cat#863953.905或等效柱。柱温为环境温度。注射体积一般为10孩￡升。流动相A通过混合950mL0.1M乙酸铵、50mL乙腈、10mL乙酸和2mL三乙胺制成。流动相B通过混合700mL0.1M乙酸铵、300mL乙腈、10mL乙酸和2mL三乙胺制成。典型流动程序如下表2中所示。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>注可以适度调整流速和时间程序以便获得特定峰的所需的保留时间和/或确保没有所关注的峰在色谱基线肩峰上洗脱，所述的色谙基线肩峰因流动相流动程序从A变为B或从B变为A而出现。方法A的进一步的详细内容如通常在制药领域中所实施的。对于雷尼替丁观察到不同的峰。对相关化合物C一般观察到另一个不同的峰，而对相关化合物X观察到再一个峰。如果有的话，那么在分析样品时观察到的所有其它峰均被视为是"其它相关物质，，的。计算并且记录各峰的面积响应值。按照下列等式计算单个物质的％:P,(RSiX100)/(RuxCCi),其中RSi-样品中单个物质的面积响应值；Ru=样品中雷尼替丁、相关化合物C、相关化合物X和任何未知物质的面积响应值之和；CCi-单个物质与雷尼替丁相比的反应因子。就任何未知的物质而言，CCi取1。总杂质百分比为非雷尼替丁的物质的各Pi的总和。根据制药领域中合理的预计，在322nm处的保留时间(RT)、相对保留时间(RRT)和反应因子(CC)一般如下，但可以在一定程度上改变相关化合物C:RT=6.1;RRT=0.6;CC=0.97;相关化合物X:RT=13.1;RRT=1.3;CC=0.77;雷尼替丁RT-10.1;RRT-1;CC-1。可以如下制备本发明的制剂。将第一部分体积的水放入第一个容器并且加热至75-80摄氏度。然后可以将在室温下相对不溶于水的任何物质，诸如对羟基苯甲酸酯类混入第一部分体积的水中直至溶解形成第一种溶液。在室温下将笫二部分体积的水放入第二个容器。然后将在室温下相对溶于水的任何物质混入第二部分体积的水中直至溶解形成第二种溶液。将第一种溶液冷却至室温。一旦将第一种溶液冷却至室温，立即将第一种和笫二种溶液相互混合形成相互混合的溶液。测定该相互混合溶液的pH并且如果必要，将pH调整至所需的pH，诸如调整至约7.1-约7.3，以-便形成pH调整的相互混合溶液。向pH调整的相互混合溶液中加入纯水USP(适量)，以便获得所需的最终溶液体积，从而形成本发明的制剂。可以对需要緩解例如一种或多种GERD症状的人类患者给予本发明的制剂。例如，可以通过口服，例如，用匙或用药物滴管B.I.D.给予一定体积的本发明的制剂，以便获得例如约5mg/kg/天-约10mg/kg/天的剂量。当制备表l中的制剂时，将其制成包含l.68%(wt./vo1.)的盐酸雷尼替丁的制剂。由于这一原因，所以可以将1.68。/。(wt./vol.)的盐酸雷尼替丁称作"标签标示"。作为另一个实施例，评价了表l中的包含柠檬酸钠的制剂的稳定性。一般通过将一定体积的制剂放入在一定温度和相对湿度的受控环境下的合适的密闭容器系统中一段固定的时间进行这类稳定性评价。这类稳定性研究结果包括下表3中所示的那些内容，其中每一个"标准"指的是预计每一种制剂应满足的技术要求，并且每一个"实验"指的是已经满足一个或多个标准的制剂的具体实例表3<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>("NLT，，表示"不低于";"NMT"表示"不超过，，)将所有出版物、专利和专利申请引入本文作为参考。到此为止在本说明书中所披露的内容仅作为实施例而并非起限定作用。等效技术方案对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，本发明将仅限于与下列权利要求适当一致的合法和合理的范围，包括任何和所有的等效技术方案。权利要求1.不含乙醇的适合于对人受治疗者口服给药的盐酸雷尼替丁水溶液制剂，该制剂包含雷尼替丁和药学上可接受的柠檬酸盐以及任选的其它药学上可接受的赋形剂，并且其中在已经储存在40摄氏度和75％相对湿度下的合适密闭容器系统中约1个月的制剂样品中，存在于样品中的雷尼替丁与标签标示的雷尼替丁之比不低于约90％。2.权利要求1的制剂，其中在已经储存在40摄氏度和75%相对湿度下的合适密闭容器系统中约2个月的制剂样品中，该样品中存在的雷尼替丁与标签标示的雷尼替丁之比不低于约90%。3.权利要求2的制剂，其中在已经储存在40摄氏度和75%相对湿度下的合适密闭容器系统中约3个月的制剂样品中，该样品中存在的雷尼替丁与标签标示的雷尼替丁之比不低于约90%。4.权利要求1的制剂，包含约0.1%-约3%(wt./vol.)的柠檬酸盐。5.权利要求4的制剂，包含约0.5%-约2%的柠檬酸盐。6.权利要求5的制剂，包含约1%的柠檬酸盐。7.权利要求6的制剂，包含约1%的柠檬酸钠二水合物。8.权利要求4-7中任一项的制剂，其中该制剂的pH为约7.1-约7.3。9.权利要求1-7中任一项的制剂，进一步包含葡萄矫味剂。10.权利要求1-7中任一项的制剂，其中方法A被用于测定存在于该样品中的雷尼替丁与标签标示的雷尼替丁之比。11.不含乙醇的适合于对人受治疗者口服给药的盐酸雷尼替丁水溶液制剂，该制剂包含雷尼替丁和药学上可接受的柠檬酸盐以及任选的其它药学上可接受的赋形剂，并且其中在已经储存在40摄氏度和75%相对湿度下的合适密闭容器系统中约1个月的制剂样品中，该样品中的l-[2-(5-二曱氨基曱基)-2-呋喃基]曱基亚硫酰基]乙氨基]-l-氨曱基-2-硝基乙烯与l-[2-(5-二甲氨基曱基)-2-呋喃基]曱基亚硫酰基]乙氨基]-l-氨曱基-2-硝基乙烯加上雷尼替丁的和之比不超过约1%。12.权利要求11的制剂，其中在已经储存在40摄氏度和75%相对湿度下的合适密闭容器系统中约2个月的制剂样品中，该样品中的1-[2-(5-二曱氨基甲基)-2-呋喃基]甲基亚硫酰基]乙氨基]-l-氨甲基-2-硝基乙烯与1-[2-(5-二甲氨基甲基)-2-呋喃基]曱基亚硫酰基]乙氨基]-l-氨甲基-2-硝基乙烯加上雷尼替丁的和之比不超过约1%。13.权利要求12的制剂，其中在已经储存在40摄氏度和75%相对湿度下的合适密闭容器系统中约3个月的制剂样品中，该样品中的1-[2-(5-二甲氨基甲基)-2-呋喃基]甲基亚硫酰基]乙氨基]-l-氨曱基-2-硝基乙烯与l-[2-(5-二甲氨基甲基)-2-呋喃基]甲基亚硫酰基]乙氨基]-l-氨甲基-2-硝基乙烯加上雷尼替丁的和之比不超过约1%。14.权利要求11的制剂，包含约0.1%-约3。/。(wt./vol.)的柠檬酸盐。15.权利要求14的制剂，包含约0.5%-约2%的柠檬酸盐。16.权利要求15的制剂，包含约1°/的柠檬酸盐。17.权利要求16的制剂，包含约1%的柠檬酸钠二水合物。18.权利要求14-17中任一项的制剂，其中该制剂的pH为约7.1-约7.3。19.权利要求11-17中任一项的制剂，进一步包含葡萄矫味剂。20.权利要求11-17中任一项的制剂，其中方法A被用于测定l-[2-(5-二甲氨基甲基)-2-呋喃基]甲基亚硫酰基]乙氨基]-l-氨曱基-2-硝基乙烯与1-[2-(5-二曱氨基曱基)-2-呋喃基]曱基亚硫酰基]乙氨基]-1-氨甲基-2-硝基乙烯加上雷尼替丁的和之比。全文摘要披露了用于对人受治疗者口服给药的具有合意口味的H2-拮抗剂的制剂。文档编号A61K9/00GK101484132SQ200780000351公开日2009年7月15日申请日期2007年8月29日优先权日2007年7月9日发明者R·刘易斯申请人:柏树制药公司