专利名称：增强型防潮即释薄膜包衣系统和覆有该包衣的基体的制作方法增强型防潮即释薄膜包衣系统和覆有该包衣的基体有关发明的相互参照本申请要求享有2009年5月12日遵循《美国法典》35卷119 (e)条款提交的申请号为61/177，380的专利申请优先权。并将该专利申请的内容纳入此处参考。1.发明领域本发明涉及增强防潮性能的即释薄膜包衣。本发明还涉及覆有该薄膜包衣的制药基体和其制备方法。2.现有技术说明多年来，为增强剂型得保质期而付出了相当大量的努力。产品的核心配方可加以调整以帮助确保有效组合物的稳定性和与其他组合物的兼容性，或者可以使用包衣以帮助保护有效组合物由于当地环境中的水气或氧气的进入而降解。一旦确定了核心配方，典型的做法是使用薄膜包衣作为一道屏障以帮助隔离剂型与环境的直接接触，从而增强了剂型的稳定和增强产品的保质期。美国专利5885617介绍了介绍了基于聚乙烯醇(PVA)和大豆卵磷脂的薄膜包衣， 它具有极好的防潮性能。美国专利64483 披露了包含聚乙烯醇，滑石粉和塑化剂(聚乙二醇或甘油)的薄膜包衣，与阳85617的组合物相比具有较高的水气传传输率，但是在某些应用中很有有利最大的流体传输率非常高。美国专利6420473描述了肠溶薄膜包衣，包含丙烯酸树脂，碱性剂和薄膜包衣抗黏性剂。这些组合物不在模拟胃液(0. IN的盐酸)分解，甚至在加强的条件下超过一小时也不会分解。韩国专利10-0758592披露了含有有15wt% _60wt%聚乙烯醇和20wt% -50wt% 的肠溶聚合物的干薄膜包衣。该披露说明当肠道高分子量小于20wt%时，该组合物的防潮性能显著退化。对同时兼具卓越的防潮性能和尽可能高的流体传输率的即释薄膜包衣的需求仍然存在，因为这些组合物会带来优选的实用功能和最高的经济效益。3.发明摘要本发明的目的之一是提供一个即释薄膜包衣配方，该配方具有至少同美国专利 5885617类似的防潮性能，同时与美国专利5885617的组合物相比能显著改善最大的流体传输率。本发明进一步提供包含于发明组合物的口服吞服剂型，该发明组合物能在30分钟内溶解于在PH值变化的介质(即pH值在1. 2和6. 8之间)中。在本发明的一个方面也为制药学和相关技术提供了用于制备即释薄膜包衣组合物的干粉末混合物。粉末的混合物或混合体的组合包括聚合物，塑化剂，抗黏性剂，助流剂和染色剂。在本发明的首选方面，预期状态是聚合物的组合，其中一种聚合物是聚乙烯醇， 令一种聚合物的溶解度依赖于PH值。在本发明的另一个方面提供了薄膜包衣的组合物，包含包含上文所述的一个或多个粉末混合物悬浮液。该悬浮液，优选含有约10%至25%的固体(非水)的组合物。本发明还包括将包衣悬浮液施用于口服吞服基体的方法与用此方法制备的包衣基体。本发明的结果相对于现有技术体现了一些优势和改良。例如，从业者现在能够提供薄膜包含的吞服产品，该薄膜包衣具有即释的特点和出色的防潮性能，相对于现有技术的低水蒸汽传传输率(即美国专利5885617组合物)，最大流体传输率显著增强。因此，可以提供兼具优良的防潮保护和增强的最大流体传输率的即释薄膜包衣。令人惊奇的是，向聚乙烯醇中添加溶解度依赖于PH值的聚合物能够增强薄膜包衣的防潮性能同时不会丢失在变化的PH环境中即释的特性。在不同pH值的媒体的与制定成聚合物薄膜包衣的防潮性能。在本发明的一个实施例中发现，纳入剂量相对较低的溶解度依赖PH值得聚合物，优选-15%之间，更优选2% -10%之间，最优选4% -8%之间， 能够为口服吞服使用基体提供增强防潮保护性能的即释包衣。很多类型的口服吞服基体在潮湿的环境中很不稳定，所以对其的屏障保护十分重要。在上述韩国专利10-0758592中表明，表明剂量低于20%的保护肠溶聚合物，其防潮性会十分差。令人意外的是，在薄膜包衣组合物中加入少量的肠溶聚合物后，比如_15%，能够显著改善其防潮特性，类似于上述美国专利6448323中描述的产品。本发明首先提供了一个即释薄膜包衣，其水气传输率(WVTR，又称湿气传传输率 MVTR)小于约9克H2O/天/100平方英寸，优选小于约6克H2O/天/100平方英寸，其在15 英寸完全多孔盘中最大流体传输率至少约20克/分钟。该即释薄膜包衣系统所具有的特性显然优于目前市场上销售的其他产品。4发明的详细说明出于本发明的目的，“ 口服吞服基体”应被理解为任何药学上可接受的的剂型，如片剂，胶囊剂，锭等或任何其他的兽药或糖果等能够通过口服途径输送的产品。基体可以包括一个或多个活性药物组合物(API)的营养补充品等。出于本发明的目的，“干粉”应被理解为包括比粉末触感干燥的粉末，而不是本质上是没有水分含量的粉末。出于本发明的目的，“环境温度”应被理解为中间温度，通常一般在约20°C (68 T ) 至约30°C (86 0F )的+/_3°C的范围内。本发明的第一个方面包括用来准备即释薄膜包衣的粉末混合物。薄膜包衣具有优异的防潮性能，通常作为水悬浮液应用于口服吞服基体如压缩片剂等使用转盘膜涂或喷雾技术等众所周知的普通技术。本发明的粉末混合物，优选为包括聚乙烯醇，溶解度依赖PH 值的聚合物，塑化剂，助流剂，和可选额外的添加剂，包括碱性剂，抗黏性剂和染色剂。在大多数实施例中，包括在本发明中粉末混合物内的聚合物总量(PVA+溶解度依赖PH值的聚合物)质量为约30%至约70%。在某些优选实例中其范围为约30%至60%， 更优选的范围为约32%至约55%。本发明中有效用的聚乙烯醇为包含部分水解聚醋酸乙烯酯，其水解率大于约 86. 5mol%，优选范围约86. 5mol % 89mol %。优选聚乙烯醇微粉末的平均尺寸约小于或等于200微米，这样在形成水性包衣溶液时方便入水溶解。优选聚乙烯醇，可以在环境温度下溶解于水。发明组合物中的聚乙烯醇优选范围为干膜包衣质量的在另一个实施例中，发明组合物中的聚乙烯醇优选范围为干膜包衣质量的30% 40%。溶解度依赖PH值的聚合物可以溶解于一个生化相关(biorelevantbH值(如pH值=6. 8)溶解聚合物但不是另外一个(例如pH值=1. 2)。适合的溶解度依赖pH值的聚合物非限制范围包括 溶于普遍接受肠道范围约PH为4-7内的，比如甲基丙烯酸共聚物包括聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1 1，例如以Eudragit LlOO商标名称销售的产品；聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)1 1，例如以 Eudragit L30D,Kollicoat MAE 30DP 和 EudragitL100-55 商标名称销售的产品。部分瓦解聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)1 1，例如，以Kol IicoatMAE-IOOP的商品名称销售的产品；聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1 2，例如以Eudragit S商标名称销售的产品。其它有效的不溶解于低PH值(例如，约1.2)和溶于高pH值(例如，约5) 的聚合物是乙酸乙烯酯邻苯二甲酸(PVAP)，与二氧化钛(PVAP T)共同处理的乙酸乙烯酯邻苯二甲酸，邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)，羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀纤维素(HPMC-AS) 和邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMC-P)。另一种有用的聚合物类为难溶于pH值约5以上，但在可溶于较低的pH值。这些聚合物通常被称为反向肠溶聚合物。一个特别合适的反向肠溶聚合物聚(甲基丙烯酸丁酯， 2-二甲氨基甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸甲酯)1 2 1，以EudragitE商标名称销售的女口广 PFt ο前面提到的溶解度依赖pH值的聚合物以及完全配制系统的组合物包含一个或更多的聚合物的组合可能会被采用。完全配制系统薄膜包衣包含溶解度依赖PH值的聚合物包括 Acryl-EZE (包含 Eudragit L100-55), Sureteric (包含 PVAP)和 Chromateric (包含 Kollicoat MAE-100P)商标名称。可以使用溶解度依赖pH值的聚合物或者包含该聚合物的按配方制定的包衣，以达到聚合物可用于溶解度依赖PH值的聚合物在1 % -15%的范围内， 优选是2% -10%，在最终干薄膜包衣组合物中，更优选4% -8%。塑化剂优选是聚乙二醇(PEG)或柠檬酸三乙酯(TEC)。优选PEG等级为在室温下包括那些分子量从3000到8000克/摩尔。助流剂优选滑石粉。助流剂是主要用于帮助在彼此片流等产生一个光滑的表面光洁度。助流剂目前的用量将取决于需求，但可以大致范围从质量的约9%至约50%，优选的范围是从约12%至约40%，优选从约15%至约30%。碱性剂可能是碳酸氢钠或其他组合物，如已知的其他碳酸氢盐，碳酸盐，磷酸盐， 或氢氧化钠或钾，碳酸镁，氢氧化镁，碳酸铵，碳酸氢铵，氢氧化钙，或混合物可以中溶解度依赖PH值的聚合物的核心的酸性基团。在本发明的某些方面钠或钾的盐是首选。碳酸氢钠是一个首选的碱性剂。碱性剂，主要用于保持完全水溶性的配方，并确保薄膜包衣的溶解 /悬浮使用前不需要筛选。如果包括碱性剂，其数量将根据实际需要而定，基于配方中需要中和的剂量。在广转盘的范围内，这相当于配方中溶解度依赖PH值的丙烯酸酯聚合物的质量剂量，约至约6%之间。优选范围为配方中溶解度依赖pH值的丙烯酸酯聚合物的质量剂量约2%至约4%之间。更优选范围为配方中溶解度依赖pH值的丙烯酸酯聚合物的质量剂量约2%至约3%之间。若聚合物是PVAP或PVAP-T，碱性剂量范围为8%至20%左右，优选是从约10%至14%左右。在另一个实施例中，通过使用部分中和等级的pH依赖性聚合物而避免了使用碱性剂。部分中和聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)1 1，以Kollicoat MAE-100P商标名称销售的是此种等级。然而在本发明其他一些方面，可能完全排除使用碱性剂，无不良影响。抗黏性剂可以从卵磷脂，硬脂酸，聚山梨醇酯(polysorbates)，单硬脂酸甘油酯， 泊洛沙姆(poloxamers)，气相二氧化硅，膨润土，食用氢化植物油，单甘酯，甘油，蜡及其混合物中选择。抗黏性剂主要用来减少发生于薄膜包衣药片成品等在使用基于本发明的水性悬浮液/分散液时出现的药片之间黏性的影响。抗黏性剂的总量取决于需求，大致质量范围从约4%至约25%。优选范围是从约6%至14%左右，更优选是从约8%至12%左右。染色剂可以是任何可施用与食物或药物的颜色，遮光剂或染料。例如，染色剂可以是铝色淀泊，铁的氧化物，二氧化钛，自然的色彩，或珠光染色剂(如以Candurin商号销售的云母染色剂)。这种染色剂的例子在美国专利4543570中列出，在本文中以供参考。染色剂可使用于粉末混合物中，其范围从约至约40%的染色剂，优选从约4%至32%左右， 更优选从约7%到30%左右(按质量)的粉末混合物。然而应该理解为本发明中粉末混合物中使用的染色剂的含量足够或可以有效的从所需的外观外包衣传递于需要包衣的基体。此外，粉末混合物，可能还包括通常在薄膜包衣的补充或辅助组合物。一个此类佐剂的非限制列表包括表面活性剂，辅助悬浮剂，甜味剂，助味剂等及其混合物。优选的表面活性剂是十二烷基硫酸钠。本发明的关键之一是能够将增强的防潮性传授到消耗物表面。在这方面，粉末混合物的组成部分必须满足所有政府批准供人类食用的要求。粉末混合物的制备使用标准的干混或通常的混合技术。例如，对其组合物单独称重，添加到合适的器具中搅拌足够的时间，直到获得组合物均勻的混合物。得到此均勻混合物的混合的时间取决于批量的大小和使用的仪器。如果任何的粉末配方组合物是液体，它们要等到所有干燥的组合物已经充分混合后加入，再将干、湿组合物另外混合一段时间以确保均勻。如上所述，批量大小会取决与需求。合适的混合设备列表包括渗滤搅拌机，如交流，V型搅拌器，或枢纽搅拌机，如Patterson-Kelly公司的产品，或对流搅拌机，如Ruberg 或CVM搅拌机，如Azo和Readco公司的产品，也可使用。对上述配方的混合也可通过将组合物加工成颗粒状的形式以生产非喷粉颗粒包衣组合物原料生产方法实现，方法包括，但不限于，湿集结，流化床造粒，喷浆造粒和干燥的压实，碾压或猛击。其他方式的混合，都是显而易见的普通技能。出于说明而非限制的目的，含有大约20%固体含量的水性悬浮液可以通过将上述的搅拌干粉混合物80. 0克分散于320. 0克的室温的水中。水使用合适的容器称重，例如，直径约等于最终悬浮液的深度。低剪力混合器，优选的搅拌叶片直径约混合容器直径的三分之一。降低入水，开始搅拌以制造一个从容器的边缘下降到约略高于搅拌叶片的旋涡以防止气泡。干燥的薄膜包衣组合物80克添在没有过多的干粉累计的速率时加入旋流。调整搅拌叶片的速度和深度，以避免空气进入悬浮液引起泡沫。低速搅拌悬浮液，优选是350rpm 或更少，搅拌足够的时间以确保形成一个均勻混合物。以上述投料量为例，约需要45分钟。 之后该悬浮液即可喷洒到制药基体等。有很多方法可以用来制备该将固体混合于水的均勻混合物，本发明中的方法不依赖于使用的设备。在本发明的另一个实施例中，提供了有增强防潮性能和高最大液体传传输率的即释薄膜包衣的口服吞服基体和将上述悬浮液施用于吞服基体的方法。将在下面的例子中所描述的，方法包括将增强防潮性能和高最大液体传传输率的即释薄膜包衣组合物(悬浮液)施用于口服吞服基体表面。该薄膜包衣可作为转盘膜涂或通常使用的喷涂过程中的一部分来使用。包衣应用的用量将取决于几个因素，包括被涂的基体，用来施用包衣的仪器等。但是在本发明的大多方面，理论上涂完包衣后基体质量增加约0. 25%至约5.0%，优选约0. 5%至约4. 0%，更优选为约1. 0%至约3. 0%。如上所述，本发明的涂料溶液中除可以包括除了粉末混合物和水之外的辅助组合物。上文所述包衣口服吞服基体也可以制作为包括口服吞服基体和增强阻隔薄膜包衣之间的次-薄膜包衣。次-薄膜包衣选定优选基于可食用的薄膜包衣，兼容和附着于口服吞服基体和增强的包衣的基础上。因此，工匠可以选择从次-薄膜包衣如Colorcon公司公司的Opadry 品牌的产品，或者本发明中其他包含有易容纤维素或聚乙烯醇聚合物。 次-薄膜包衣也适用于基体，口服吞服基体质量增加约0. 25%至约5. 0%。抛开采用的方法或薄膜包衣组合物中的特殊材料，本发明的口服吞服基体的方法，优选有一个小于约9水气传输率和优选小于约6克/水/天/100平方英寸，从而最大限度地降低湿度敏感的API水解。能够膜涂本发明的包衣系统的合适基体的非限制列表包括，包括压缩片，胶囊， 核包括药品，保健食品和膳食补充剂的核心以及任何其他业界认同的头服吞服核。5实施例以下实施例用于提供对本发明的进一步理解，而不欲以任何方式限制发明的有效范围。所有组合物均表现为质量％。实施例1本发明的干包衣组合物的优选配方如下组合物百分克比聚乙烯醇(PVA)35.00 28.00聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙)1:1 (Eudragit 4.00 3.20 L100-55)
滑石23.8819.10聚乙二醇335012.009.60钛白粉20.0016.00蓝色#2色淀5.004.00碳酸氢钠0.120.09100.0080.00配方制备薄膜包衣悬浮液的制备将所有组合物称重后，置于大小合适的食品加工机/搅拌机中并搅拌5分钟，直到得到均勻的混合物。该配方的组合物都是干粉，但在下面的实施例中，如果任何配方组合物是液体，它们将在最初5分钟的搅拌之后添加到干混合物中。总的混合物在加入所有液体组合物后再搅拌5分钟。配方水化80克的混合物分散到320克室温的水中，使水性包衣悬浮液有20%的固体含量。 将水用直径约等于最终悬浮液的深度的容器称重。使用低剪力搅拌机叶片浸入水，打开搅拌机形成一个容器边缘到略高于搅拌叶片的漩涡，以防卷入空气。80克干膜包衣组合物被添加漩涡，添加时漩涡的速度不会产生过多干粉。调整搅拌叶片的速度和深度，以避免空气进入悬浮液，以避免产生泡沫。悬浮液在低速搅拌，优选是350rpm或更低，时间为45分钟， 然后准备膜涂到基体如药片等。包衣配方1. 5公斤批次大小为10毫米的标准凸安慰剂喷雾使用本发明的悬浮液进行膜涂， 使用0，Hara LabCoat II 15英寸完全穿孔侧通风包衣转盘和插入喷雾系统khilick枪 (型号931安装配备1.2毫米的喷嘴)。一个平均膜涂参数分别为入口温度(IT)65°C，排气温度(ET)的48°C，包衣床温度(BT) 450C，气流250立方米/小时，空气压力-0. 1英寸的水，流体传输率(FDR)的15克/分钟，雾化空气压力(AP) 1. 5巴，平移速度(PS)，22RPM。理论的包衣为增加药片质量的3. 0%，是施用包衣后的片剂，光滑，不粘连，有光泽。最大流体传输率(MFDR)的测定最大的流体传输率的测定是使用一个1. 5公斤批次大小的10毫米标准凸安慰剂， 对其膜涂本发明所披露产品，使用0’ Hara LabCoat II完全穿孔侧通风包衣转盘和“插入和1喷雾系统khilick枪(型号931安装配备1. 2毫米的喷嘴)。平均膜涂参数分别为 入口温度(IT)65°C，排气温度(ET)的48°C，包衣床温度(BT) 45°C，气流250立方米/小时， 空气压力-0. 1英寸的水，雾化空气压力(AP) 1. 5巴，平移速度(PS)22RPM。增加流体传输率 (FDR)，直到观测到药片完成在转盘上面的一次完整循环。此时，降低喷涂速率，以使得药片不沾转盘，此喷涂速率则为最大流体传输率。实施例1中，配方的最大流体传输率为21克 /分钟。水气传输率(WVTR)水气传输率(WVTR)也被称为湿气传传输率(MVTR)，其数据的产生是通过将在一个平坦的表面上分散物做成浇膜，然后将其在实验室烘箱干燥，温度为40°C。其目的是产生一个100微米厚的薄膜进行进一步的测试(0. 1毫米)。干燥时间取决于配方组成和固体分散的内容。如果没有明显的缺陷，使用数字千分尺，以确保平均90至110微米的薄膜厚度。VTIWPA-100单位为测量单位。在初期干燥阶段，此时样品在25°C和lOOcc/分钟(干 N2)进行15分钟冲洗，然后样品的一侧在25°C /80% RH的200cc/分钟率使用氮气冲洗，直到确定了样品稳定的水蒸汽传输率。实施例1中，水气传输率被确定为4. 8克水/天/100 平方英寸。解体测试解体测试是使用USP解体方法。如前所述，将六片准备好的药片置于盘中，并浸没于纯净水或模拟胃液(0. IN盐酸)一小时。盘以约观-32次/分钟的速度进行向上和向下移动。在整个测试过程中，对药片的完整性进行评估，记录第一个和最后一个解体的药片的时间。用这些时间来确定置于每个介质中样品的平均解体时间。实施例1中，质量增加3% 的包含在包衣内的安慰剂在纯净水中的平均解体时间为9分31秒，而在0. IN盐酸中的平均解体时间为这是9分9秒。该结果证实了本发明的薄膜包衣适合作为即释包衣使用。实施例2-23同实施例1描述的，将更多的配方进行了制备，分散到水中，然后将包衣施用于药片上。对相应的施用了包衣的药片使用实施例1中描述的方法进行了测试。


本发明是关于增强了防潮性能的即释薄膜包衣系统，其施用对象是口服剂型如压缩片剂和其它口服吞服基体增强防潮性能的基体。该薄膜包衣系统既可以直接应用于基体或已经次膜涂过的基体。在优选方面，防潮薄膜包衣的制备是将聚乙烯醇，溶解度依赖pH值的聚合物，塑化剂，助流剂，和可选的抗黏性剂，碱性剂和染色剂的干粉混合得到的。薄膜包衣组合物包含粉末混合物的悬浮液，同时也披露了膜涂基体和次基体的方法。