专利名称：薄膜状制剂的制作方法作为针对花粉过敏等过敏性疾病的治疗，目前基本上是使用抗组胺药的对症疗 法，近年来，作为可根治过敏性疾病的治疗方法，脱敏疗法引人注目。由于脱敏疗法一般需要2 3年左右的长时间给药，因此认为需要能够进一步提 高护理人员和患者的QOL(生活质量)的剂型。目前，作为用于特异性脱敏疗法的剂型，基本上是以皮下注射为目的的注射剂。然而，在基于皮下注射的特异性脱敏疗法中，存在的问题是过敏性休克的危险性、 必需由医护人员给药、需要在长时间内频繁去医院看病、注射所带来的疼痛、需冷藏保管寸。对此，近年来，在欧美，以舌下给药为目的的液剂和片剂已在市场上销售，其由于 副作用少和简便而引人注目。然而，在利用液剂的舌下给药进行的特异性脱敏疗法中，存在给药量不准确、需冷 藏保管等问题。另一方面，作为含有变应原的片剂等固体制剂，例如，提出了含有含氧金属盐和抗 原以及选自糖类、糖醇、氨基酸或其药学上可允许的盐中的冷冻干燥物的固体疫苗(专利 文献1)；含有基质和至少一种变应原的速分散性非压缩固体剂型(专利文献幻等。然而，利用片剂的舌下给药进行的特异性脱敏疗法中，存在误服、给药量调整难、 携带性差、渣滓给口腔内带来的不适感等问题。因此，作为应付该问题的方法，考虑到在口腔内显示即溶性的薄膜制剂可作为一 个选择方案。作为含有变应原的薄膜状制剂，目前已知有将变应原等活性物质分散或溶解在水 溶性聚合物中而得到的制剂，例如，已经提出了 不自我凝集且均勻的显示异种性的薄膜产 物及其制备方法(专利文献；3)；包括至少一种水溶性聚合物且不添加增塑剂的迅速溶解性 薄膜制品，其中，水溶性聚合物可仅包括聚氧乙烯或组合含有聚氧乙烯和亲水性纤维素聚 合物(专利文献4)；含有可食性水溶性聚合物、防粘剂和活性物质的具有自支撑性的活性 成分递送用可食性薄膜(专利文献幻等。对于这种含有变应原的薄膜状制剂，要求减低在口腔内应用时的粘糊感和指触时 的发粘感。作为减低粘糊感或发粘感的方法，例如已知在薄膜状制剂中配合非还原糖或糖醇 的方法，目前涉及变应原的薄膜状制剂中，也报告了配合非还原糖和糖醇的制剂。然而，目前的薄膜状制剂是将变应原等活性物质分散或溶解在水溶性聚合物中， 所以其制造过程中的溶剂使用水或其混合液，配合的糖和糖醇在制造的薄膜状制剂中处于 溶解或重结晶的状态。因此，在目前的薄膜状制剂中，通过添加糖和糖醇，尤其仅仅添加大量的糖和糖 醇，不能充分满足在口腔内应用时的粘糊感、指触时的发粘感以及诸如高薄膜强度之类的 薄膜物性。此外，由于难以任意控制口腔内的溶解时间，因此不能称为最适于利用变应原对 患者进行脱敏疗法的制剂。现有技术文献专利文献专利文献1 日本特表2009-510136号公报专利文献2 日本特表2006-513^9号公报专利文献3 日本特表2005-511522号公报专利文献4 日本特表2007-500252号公报专利文献5 日本特表2009-5078M号公报
发明要解决的问题鉴于上述现状，本发明的目的是提供薄膜状制剂以及该薄膜状制剂的制造方法， 所述薄膜状制剂在脱敏疗法中，患者能够自我给予变应原和调整给药量，携带性也优异，无 渣滓感，防误服性也优异，护理人员容易给药，能够大幅提高患者和护理人员的Q0L，此外， 能够任意地控制口腔内、尤其舌下的溶解时间，同时，能够减低口腔内的粘糊感，且能够减 低指触时的发粘感(提高触感)，能够获得高薄膜强度。用于解决问题的方案本发明人等为了解决上述课题，进行了深入研究，结果发现，使用在有机溶剂中也 可溶的水溶性聚合物从而使糖和糖醇以微粒状分散的薄膜状制剂，其特性与以往产品相比 明显提高，从而完成了本发明。S卩，本发明为一种薄膜状制剂，其含有变应原、在水和极性有机溶剂中可溶的可食 性高分子和平均粒径为0. 1 100 μ m的选自由单糖 六糖的糖和它们的糖醇组成的组中 的一种或两种以上的颗粒。在本发明的薄膜状制剂中，上述单糖 六糖的糖或它们的糖醇的颗粒的平均粒径 优选为0. 1 30 μ m。另外，上述单糖 六糖的糖优选为非还原糖。另外，上述在水和极性有机溶剂中可溶的可食性高分子优选为聚乙烯基吡咯烷酮和/或羟丙基纤维素。在本发明的薄膜状制剂中，上述聚乙烯基吡咯烷酮的分子量优选为2500 300 万。另外，羟丙基纤维素的分子量优选为1万 120万。另外，本发明为一种薄膜状制剂的制造方法，所述薄膜状制剂含有变应原、在水和 极性有机溶剂中可溶的可食性高分子和平均粒径为0. 1 100 μ m的选自由单糖 六糖的糖和它们的糖醇组成的组中的一种或两种以上的颗粒，该制造方法包括将上述在水和极 性有机溶剂中可溶的可食性高分子、平均粒径为0. 1 100 μ m的选自由单糖 六糖的糖和 它们的糖醇组成的组中的一种或两种以上的颗粒和上述变应原添加到极性有机溶剂中而 制备颗粒分散液的工序；形成上述颗粒分散液的薄层并将上述薄膜干燥的工序。以下详细说明本发明。图1为表示本发明的薄膜状制剂的形态的一个例子的示意图。如图1所示，本发明的薄膜状制剂中，平均粒径为0. 1 100 μ m的选自由单糖 六糖的糖和它们的糖醇组成的组中的一种或两种以上的颗粒(以下也称为“糖或糖醇颗 粒”)Ia分散在含有在水和极性有机溶剂中可溶的可食性高分子和变应原(未图示)的基 材Ib中。另外认为如图1所示，在本发明的薄膜状制剂中，上述糖或糖醇颗粒Ia均勻地 分散在基材Ib中。对本发明的薄膜状制剂的厚度没有特别限制，优选为30 500μπι。在厚度小于 30 μ m时，从薄膜强度和制品的处理性的观点来看，有可能出现问题，而超过500 μ m时，口 腔内的可食性高分子带来的粘糊感增强，有可能在口腔内感觉到不适感。另外，对本发明的薄膜状制剂的平面形状没有特别限制，例如，可列举出长方形、 正方形、圆形、椭圆形等任意形状。在本发明的薄膜状制剂中，作为上述糖或糖醇的颗粒，例如，可列举出如下所示的 单糖、二糖、三 六糖的糖或它们的糖醇的颗粒。作为单糖类，例如可列举出赤藓糖、苏糖 等丁醛糖；核糖、来苏糖、木糖、阿拉伯糖等戊醛糖；阿洛糖、塔洛糖、古洛糖、葡萄糖、阿卓 糖、甘露糖、半乳糖、艾杜糖等己醛糖；赤藓酮糖等丁酮糖；木酮糖、核酮糖等戊酮糖；阿洛 酮糖、果糖、山梨糖、塔格糖等己酮糖等。作为二糖类，例如可列举出海藻糖、曲二糖、黑曲霉 糖、麦芽糖、异麦芽糖等α - 二葡糖苷；异海藻糖、槐二糖、海带二糖、纤维二糖、龙胆二糖等 β - 二葡糖苷；新海藻糖等α，β - 二葡糖苷以及乳糖、蔗糖、异麦芽酮糖(帕拉金糖)等。 作为三糖类，例如可列举出棉子糖(raffinose)等。作为三糖 六糖的寡糖，例如可列举出 低聚果糖、低聚半乳糖、低聚木糖、低聚异麦芽糖、几丁低聚糖(chitinoligosaccharide)、 壳寡糖(Chitosan Oligosaccharide)、低聚葡糖胺(oligoglucosamine)、糊精、环糊精等环 状寡糖等。另外，作为单糖的糖醇，例如可列举出赤藓糖醇、D-苏糖醇、L-苏糖醇等丁糖醇； D-阿拉伯糖醇、木糖醇等戊糖醇；D-艾杜糖醇、半乳糖醇(卫矛醇)、D_葡糖醇(山梨醇)、 甘露醇等己糖醇；肌醇等环多醇等。另外，作为二糖的糖醇，例如可列举出麦芽糖醇、乳糖 醇、还原帕拉金糖(异麦芽糖醇，isomalt)等。作为寡糖的糖醇，可列举出季戊四醇、还原 麦芽糖糖稀等。在本发明的薄膜状制剂中，上述糖或糖醇颗粒可以被取代，另外，还可以使用一种 或将两种以上混合而使用。从本发明的薄膜状制剂在口腔内容易溶解的观点来看，上述糖或糖醇的颗粒优选 为单糖类 三糖类或它们的糖醇的颗粒。另外，变应原是蛋白、肽，考虑到具有还原性的糖可能会通过美拉德反应 (Maillard reaction)显著降低抗原性，因此，上述单糖 六糖的糖优选为非还原性的糖或 其糖醇。在本发明的薄膜状制剂中，作为上述糖或糖醇颗粒，进一步优选的是吸湿性低的 海藻糖、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、异麦芽糖醇。在这里，单糖 六糖的糖以及它们的糖醇具有在极性有机溶剂中基本上不溶解的 性质。另一方面，由于本发明的薄膜状制剂含有下述在水和极性有机溶剂中可溶的可食性 高分子，因此，在其制造时，可以使用极性有机溶剂。因此，本发明的薄膜状制剂可以以粒状 大量含有上述糖或糖醇颗粒，能够赋予本发明的薄膜状制剂以所希望的强度。另外，在以往 的薄膜状制剂中，虽然有时在其制造时使用有机溶剂，但该有机溶剂作为消泡剂而添加，用 以脱除制造时产生的气泡，而非用于溶解可食性高分子。上述糖或糖醇颗粒的平均粒径为0. 1 100 μ m。平均粒径超过100 μ m时，在实 用厚度的薄膜状制剂中，柔软性可能根据部位而变得不均勻，另外，粒径的不均勻倾向于变 大，因此，薄膜状制剂的强度倾向于降低(变脆)。另一方面，上述平均粒径小于0. 1 μ m时， 各颗粒有可能凝集，同样地，薄膜状制剂的柔软性可能根据部位变得不均勻。上述糖或糖醇 颗粒的平均粒径更优选为0. 1 30 μ m，通过设定在该范围内，在实用的制造工序时间内， 容易调制这些糖和糖醇颗粒均勻分散的溶液。另外，在本说明书中，上述平均粒径是指用激光散射式粒度分布测定装置求出的 50%平均粒径。上述糖或糖醇颗粒只要是处于上述平均粒径范围内的固态物、合乎上下文的情况 下也可以是其集合物，则其形状是任意的。所述糖或糖醇颗粒也可以使用进行整粒从而上 述平均粒径在上述范围的市售产品，另外，也可以将市售产品整粒而使得平均粒径在上述 范围后再使用。另外，上述平均粒径的调整可以通过利用粉碎、干式造粒法、湿式造粒法等 的造粒、利用筛或分级机等的分级等来进行。另外，为了容易获得上述平均粒径范围内的固 态物，上述糖或糖醇颗粒优选不为暂时溶解后重结晶的产品。在本发明的薄膜状制剂的总重量中，上述糖或糖醇颗粒的配合量优选为1 80重 量％。配合量低于1重量％时，在实用的薄膜状制剂的厚度下，对于口腔内的迅速溶出曲线 (dissolutionprofile)、充分的薄膜强度、口腔内下述可食性高分子带来的粘糊感、指触时 的触感，有时看不到明显的改善，而超过80重量％时，如果不将糖或糖醇颗粒的粒径减小 至相当小，有可能出现制品的形状保持性等问题。上述糖或糖醇颗粒的配合量的更优选的 下限为10重量％，更优选的上限为60重量％。通过设定在该范围内，在制造上实用的粒径 下，可以改进口腔内的迅速溶出曲线、充分的薄膜强度、口腔内的下述可食性高分子带来的 粘糊感、指触时的触感。另外，糖类大多具有甜味，对于在口腔内容易溶解的薄膜状制剂来说是合适的。当 然，根据需要，可以添加增塑剂。上述在水和极性有机溶剂中可溶的可食性高分子是构成本发明的薄膜状制剂的 基材的材料，作为这种可食性高分子，没有特别限制，只要具有薄膜形成能力、具有可食性、 不溶解上述糖或糖醇颗粒但在极性有机溶剂中溶解即可。另外，在本说明书中，“可食性”是指可经口给予，在制剂学上允许使用。在这里，作为上述极性有机溶剂，只要溶解上述可食性高分子、但不溶解上述糖或 糖醇颗粒即可，例如，优选使用溶解参数为9. 7以上的有机溶剂。作为满足这种溶解参数 的有机溶剂，例如可列举出甲醇、乙醇、异丙醇、丙二醇、二氯甲烷、丙酮等。其中，优选使用乙醇、异丙醇、二氯甲烷、丙酮。在溶解参数低于9. 7的有机溶剂的情况下，糖或糖醇颗粒溶 解，有可能难以以颗粒状态分散。另外，在本说明书中，“溶解参数”是指用于蒸发Imol体积的液体所需的蒸发热 (cal/cm3)的平方根(S P值)。作为上述可食性高分子，具体而言，优选使用聚乙烯基吡咯烷酮(以下表示为 “PVP”)、羟丙基纤维素(以下表示为“HP C”)。从在水和极性有机溶剂中充分可溶的观点 来看，上述PVP和HPC满足在口腔内迅速溶解、和在制造时能够使用极性有机溶剂这两个条 件。由此，能够将在极性有机溶剂中不溶解的糖或糖醇颗粒以颗粒状态均勻分散和负载于 薄膜状制剂的基材中。作为上述可食性高分子，HP C是更优选的。这是因为，与PVP比较， HPC相对于相对湿度的吸湿性更低，从实用上的观点考虑是优选的。这些物质可以单独使 用，也可以将两种以上组合使用。通过控制本发明的薄膜状制剂的厚度，能够控制口腔内溶解时间，通过适当调整 上述PVP、HPC等可食性高分子的分子量，也能够任意且容易地控制口腔内溶解时间。上述PVP的分子量优选为2500 300万，更优选为2500 120万。在PVP的分 子量低于2500时，稳定性和吸湿性有可能变差，相反，超过300万时，溶解性有可能变差。另外，为了适于利用变应原的脱敏疗法、确保薄膜状制剂的溶解时间，PVP的分子 量优选为4万 120万。上述HPC的分子量优选为1万 115万，更优选为1万 37万。低于1万时，吸 湿性和稳定性有可能变差，而超过115万时，溶解性有可能变差。另外，为了适于利用变应原的脱敏疗法、确保薄膜状制剂的溶解时间，HPC的分子 量优选为3万 37万。 另外，在本说明书中，上述分子量是指重均分子量，可通过凝胶渗透色谱分析来获得。上述HPC的羟基丙氧基的取代度优选为50. 0%以上。在这里，上述羟基丙氧基的 取代度的测定方法按照第十五改正日本药局法·医药品化各条的“羟丙基纤维素”项中记 载的定量法进行。上述羟基丙氧基的取代度更优选为53. 4%以上。该取代度低于50.0% 时，在水和有机溶剂中的溶解性有可能变差。在本发明的薄膜状制剂中，上述可食性高分子的配合量相对于该薄膜状制剂的总 重量优选为1 80重量％。该配合量低于1重量％时，本发明的薄膜状制剂变脆，有时不会 显示充分的强度，而超过80重量％时，口腔内倾向于产生可溶性高分子带来的粘糊感。上 述可溶性高分子的配合量的更优选的下限为10重量％，更优选的上限为70重量％。除了上述在水和极性有机溶剂中可溶的可食性高分子以外，只要是在不妨碍本发 明的效果的范围内，还可以将适量的仅仅在水中可溶的可食性高分子或在水和有机溶剂中 均不溶解的可食性高分子(以下也将它们统称为其它可食性高分子)组合使用。作为上述其它可食性高分子，例如可列举出聚乙烯醇、羧基乙烯聚合物、羟丙基 甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、低取代度羟丙基纤维素、结晶纤维 素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素、羧甲基淀粉钠等合成高分子化合物， 海藻酸钠、葡聚糖、酪蛋白、普鲁兰多糖、果胶、瓜尔胶、黄原胶、黄芪胶、金合欢胶(acacia gum)、阿拉伯树胶(gum Arabic)、结冷胶、淀粉等由天然物质获得的高分子化合物等。在本说明书中，关于在水或极性有机溶剂中的溶解性，如果在20°C下溶解Ig溶质 的水或极性有机溶剂的量必需为IOOmL以上，则使用在该溶剂中“不溶解”的表述，如果溶 解Ig溶质的水或极性有机溶剂的量少于5mL，则使用“可溶”的表述。另外，如果溶解Ig溶 质的水或极性有机溶剂的量少于3mL，则使用“易溶解”的表述。另外，已知的是，极性有机 溶剂的温度越高，本发明中使用的上述糖或糖醇颗粒的溶解性越低，利用这一点，能够进一 步降低上述糖或糖醇颗粒的溶解性，实现微粒状态的稳定化。本发明的薄膜状制剂中，作为构成该薄膜状制剂的基材的成分，除了上述物质以 外，根据需要，可以适当使用香料、矫味剂、甜味剂、着色剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定化剂、表 面活性剂、增塑剂(聚乙二醇(PEG)等)等。上述变应原是指与患有过敏性疾病的人的抗体特异性反应的抗原。具体而言，可列举出树木类的花粉来源的变应原(金合欢、赤杨、美国白蜡 树、欧洲山毛榉、桦树、鸡爪槭、山杉(MountainCedar)、红柏(Red Cedar)、三角叶杨 (cottonwood)、柏树、美国榆树、中国榆树、日本黄杉、枫香树、桉树、朴树、山胡桃树、椴树、 糖槭、牧豆树(mesquite)、桑树、橡树、橄榄树、美洲山核桃、胡椒树(pepper tree)、松树、欧 洲女贞、沙枣、美洲梧桐、臭椿、黑胡桃木、柳等)、草木类花粉来源的变应原(棉、狗牙根草、 草地早熟禾、雀麦、玉米、牛尾草、石茅、野燕麦、鸭茅、小糠草、黑麦草、水稻、黄花茅、猫尾 草、苋、藜、苍耳、羊蹄、一枝黄花、地肤、落藜、金盏花、荨麻、红根苋(Pigwood)、长叶车前草、 三裂叶豚草、豚草、裸穗猪草、猪毛菜、山地蒿、金雀花、小酸模(Sheep Sorrel)等)；虫来源 的变应原(蚕、扁虱、蜜蜂、马蜂、蚂蚁、蟑螂等)；菌来源的变应原(链格孢菌(alterneria tenui)、烟曲霉菌、灰葡萄孢菌、念珠菌、头孢霉菌、弯孢霉菌、黑附球菌、絮状表皮癣菌、蚀 脉镰孢霉属、蠕孢霉、单孢枝霉、总状毛霉菌(Mucorrasemosus)、特异青霉菌、草茎点霉属、 酵母、黑色根霉菌等)；动物体毛来源的变应原(犬、猫、鸟等)；室内尘埃来源的变应原；食 物来源的变应原等，对此没有特别限制，只要是与患有过敏性疾病的人的抗体特异性反应 的抗原即可。上述变应原的配合量根据其性质等而不同，相对于本发明的薄膜状制剂的总重 量，通常为1 X 10, 60重量％。变应原的配合量低于1 X ΙΟ"10重量％时，有时不适于脱敏 疗法，而超过60重量％时，薄膜强度显著降低，有可能出现薄膜的形状保持性的问题。本发明的薄膜状制剂例如可通过下述方法来制造。S卩，首先，将适当量的预先用粉碎、造粒、分级装置等调整粒径后的上述糖或糖醇 颗粒均勻分散在规定量的极性有机溶剂中。接着，在其中溶解规定量的上述可食性高分子， 进一步将变应原溶解或分散在该溶液中，制备颗粒分散液。然后，将适当量的所得的颗粒分 散液在公知的剥离薄膜上延展，形成薄膜，将该薄膜干燥，从而能够制造本发明的薄膜状制 剂。此外，优选的是，将所得薄膜裁断为所需形状和大小，根据需要密封包装，形成制品。这种制造本发明的薄膜状制剂的方法也是本发明的一个主题。制备上述颗粒分散液时，在该颗粒分散液中产生气泡的情况下，可以放置一夜或 进行真空脱泡。作为在制备上述颗粒分散液时使用的极性有机溶剂，只要是不溶解上述糖或糖醇 颗粒但溶解可食性高分子的溶剂即可。另外，既可以使用单一溶剂也可以组合使用溶剂。具 体而言，可列举出甲醇、乙醇、异丙醇、丙二醇、二氯甲烷、丙酮等。其中，优选使用乙醇、异丙醇、二氯甲烷、丙酮，还可以以不溶解糖和糖醇微粒的量添加纯化水。发明的效果本发明的薄膜状制剂也没有注射所带来的疼痛，患者能够自己给予变应原。另外， 通过分割，还能够调整给药量，携带性也优异，也无渣滓感，由于与片剂的剂型有差别，还很 好地防止了误服，护理人员容易给药等，能够大幅改善患者和护理人员的Q OL0另外，由于本发明的薄膜状制剂含有在水和极性有机溶剂中可溶的可食性高分 子，因此能够任意地控制口腔内、尤其舌下的溶解时间。在优选的实施方式中，由于能够将 溶解时间控制在2 300秒，因此本发明的薄膜状制剂特别适合于采用变应原的患者脱敏 疗法。另外，上述糖或糖醇颗粒在极性有机溶剂中不溶解。由于本发明的薄膜状制剂使 用极性有机溶剂作为溶剂来制造，因此在制造时，上述糖或糖醇颗粒不会溶解，能够将上述 糖或糖醇颗粒以颗粒状态均勻地分散并负载于薄膜状制剂的基材中。而且，本发明的薄膜状制剂由于含有平均粒径为0. 1 ΙΟΟμπι的单糖 六糖的糖 或它们的糖醇的颗粒，因此不仅具有充分的薄膜强度，而且能够减低口腔内的上述可食性 高分子带来的粘糊感，另外，能够改善指触时的触感，且能够获得高薄膜强度。而且，在本发明的薄膜状制剂的制造方法中，通过使用上述极性有机溶剂作为溶 剂，能够用低温将薄膜状制剂干燥，即使是不耐高温的变应原，也能在减低对其的不良影响 的情况下制造薄膜状制剂。

图1所示为本发明的薄膜状制剂的形态的一个例子的示意图。图2所示为粘性持续时间试验的状况的示意图。附图标记说明Ia 选自由单糖 六糖的糖和它们的糖醇组成的组中的至少一种的颗粒Ib 基材2a 探头2b 双面胶带2c 试验片2d 胶原薄膜2e:橡胶2f 试验台


本发明提供了薄膜状制剂以及该薄膜状制剂的制造方法，根据该薄膜状制剂，在脱敏疗法中，患者能够自我给予变应原和调整给药量，携带性也优异，无渣滓感，防误服性也优异，护理人员容易给药，能够大幅提高患者和护理人员的QOL，此外，能够任意地控制口腔内、尤其舌下的溶解时间，同时，能够减低口腔内的粘糊感，改善指触时的触感。该薄膜状制剂含有变应原、在水和极性有机溶剂中可溶的可食性高分子和平均粒径0.1～100μm的选自由单糖～六糖的糖和它们的糖醇组成的组中的一种或两种以上的颗粒。