专利名称：同时具有速效特性和长效特性的药物组合物的制作方法同时具有速效特性和长效特性的药物组合物(a)发明领域本公开内容涉及同时具有速效特性和长效特性的药物组合物。药物组合物表现速释部分与缓释部分的独立释放特性，并可通过相对简单的工艺制备而不限制可用的活性药物成分(API)的组成和种类。(b)相关领域描述目前，根据制备技术的进步，正在进行多种药物缓释技术的开发以改进患者的顺应性。与速释制剂相比，缓释制剂减少施用次数，同时通过保持药物作用而有效地引起药物的潜在作用，且在有效性和安全性方面具有许多益处，诸如减少副作用或毒性。然而，对于需要立即作用的镇痛剂等，还需要在施用后快速达到有效血液浓度以表现镇痛作用等的速效特性。因此，需要开发同时具有速效特性和长效特性的制剂。同时具有速效特性和长效特性的代表性制剂包括Janssen目前销售的泰诺延长释放片(Tylenol ER)(美国专利号4，820，522)，其同时在速释药物层中包含包括芯吸剂 (wicking agent)和侵蚀促进剂的确定的药物剂量、和在缓释药物层中包含粉末组合物和包括活性基质粘合剂(羟乙基纤维素)和芯吸剂(微晶纤维素)的确定的药物剂量，并利用特殊压片机制备的双层片剂。作为具有速释部分和缓释部分的现有技术，已经报道了通过沉淀速释部分和缓释部分制备的多层片剂、通过形成缓释部分然后将其插入速释部分中并双重压片而制备的片心片剂、渗透泵片剂、和通过挤出和滚圆制备的球形颗粒。然而，根据现有技术，需要特殊设备且工艺复杂。且，因为在现有技术中，速释部分和缓释部分二者是以基质的形式压片或被压制-模制，速释部分的崩解或释放可能由于缓释部分中包含的基质而被延迟，因此速释部分与缓释部分可能难以独立地表现出释放特性。而且，它们难以适用于需要高含量的药物。
因此，发明人研究了可通过简单的工艺制备、不限制活性药物成分的含量和种类、 并可表现出速释部分与缓释部分的独立释放特性的药物组合物，并完成本发明。因此，本发明的一个目标是提供可通过简单的工艺制备、不限制活性药物成分的含量和种类、并可表现出速释部分与缓释部分的独立释放特性的药物组合物。附图简述图1显示本发明药物组合物 < 实施例1-1>的组合物在水中随着时间变化的溶出度。图2显示本发明药物组合物 < 实施例1_2>的组合物的盐酸曲马多和对乙酰氨基酚在pH 1. 2和pH 6. 8下随着时间变化的溶出度。图3显示本发明药物组合物 < 实施例2>的组合物在水中随着时间变化的溶出度。图4显示本发明药物组合物 < 实施例3>的组合物在水中随着时间变化的溶出度。4图5显示本发明药物组合物 < 实施例4>的组合物在水中随着时间变化的溶出度。图6显示本发明药物组合物 < 实施例5>的组合物在水中随着时间的溶出度。图7显示本发明药物组合物 < 实施例6>的组合物在水中根据时间和水不溶性基质的喷雾量的溶出度。图8显示本发明药物组合物 < 实施例7>的组合物在水中随着时间变化的溶出度。图9显示本发明药物组合物 < 实施例8>的组合物在水中随着时间变化的溶出度。图10显示本发明药物组合物 < 实施例9-1>和 < 实施例9_3>的组合物在水中随着时间变化的溶出度(比较实施例泰诺延长释放片)。图11显示本发明药物组合物 < 实施例10>的组合物在水中随着时间变化的溶出度。图12显示本发明药物组合物 < 实施例11>的组合物在水中随着时间变化的溶出度。图13显示本发明药物组合物 < 实施例12>的组合物在水中随着时间变化的溶出度。图14显示本发明药物组合物 < 实施例13>的组合物在水中随着时间变化的溶出度。图15显示本发明药物组合物 < 实施例14>的组合物在水中随着时间变化的溶出度。图16显示本发明药物组合物 < 实施例69>的组合物在pH 6. 8下随着时间变化的溶出度。实施方案详述为了实现以上目标，本发明提供一种药物组合物，包含表面上以水不溶性聚合物包衣的缓释部分，缓释部分包含第一活性药物成分、选自水不溶性聚合物和水溶性粘性聚合物组成的组的至少一种释放控制基质、和药学上可接受的载体；和速释部分，速释部分包含第二活性药物成分和药学上可接受的载体。本发明将在以下详细解释。通过以水不溶性聚合物包衣包含活性药物成分、释放控制基质和药学上可接受的载体的缓释部分的表面以将其与速释部分分开，本发明的药物组合物表现了速释部分与缓释部分的独立释放特性，并可通过相对简单的工艺制备而不具体限制可用的活性药物成分的含量和种类，且其表现速释部分与缓释部分的独立释放特性而不被PH变化影响。水不溶性聚合物可以是表现出在任何pH的水溶剂中0. 0001g/ml或更小的溶解度的那些，优选地是选自以下组成的组的一种或多种水不溶性纤维素、水不溶性纤维素衍生物、聚甲基丙烯酸酯、聚烷基丙烯酸酯、基于甲基丙烯酸酯-乙基丙烯酸酯的共聚物、和其组合，但不限于它们。水不溶性纤维素优选地可以是烷基纤维素，更优选地是乙基纤维素。 水不溶性纤维素衍生物优选地可以是选自以下组成的组的一种或多种醋酸纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素(acetate phthalate)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、和其组合。水溶性粘性聚合物可表现出在任何pH的水溶剂中0. 01g/ml或更大的溶解度，且吸收10% w/v、20°c的水溶液中的水溶剂以表现基于干燥状态的ImPas或更大的粘度变化。 更优选地，其可以是选自以下组成的组的一种或多种羟烷基纤维素、羟丙基烷基纤维素、聚环氧烷、藻酸钠、聚维酮、天然胶或合成胶、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、和其组合。最优选地，其可以是选自羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、或其组合的一种或多种。本发明药物组合物包含表面上以水不溶性聚合物包衣的缓释部分，和速释部分。在本发明的药物组合物中，将缓释部分和速释部分被组合，并且为了表现出缓释部分与速释部分的独立释放特性，以水不溶性聚合物包衣缓释部分的表面以将其与速释部分分开。为了表现出缓释部分与速释部分的独立释放特性，缓释部分的表面可额外地以水溶性粘性聚合物包衣，更优选地，其可以水溶性粘性聚合物第一次包衣，以水不溶性聚合物第二次包衣。在实施例中，缓释部分的表面1)以水不溶性聚合物包衣(< 实施例9_1>至 < 实施例68 ，2)以水溶性粘性聚合物包衣和额外地以水不溶性聚合物包衣(< 实施例1-1>至< 实施例8>)，或幻以水不溶性聚合物包衣，然后以水溶性粘性聚合物包衣，且额外地以水不溶性聚合物包衣(< 实施例69 ，并与速释部分组合来制备本发明的药物组合物。缓释部分包含第一活性药物成分、选自水不溶性聚合物和水溶性粘性聚合物组成的组的至少一种释放控制基质、以及药学上可接受的载体，且速释部分包含第二活性药物成分和药学上可接受的载体。具体地，可优选地混合缓释部分中的第一活性药物成分、释放控制基质和药学上可接受的载体，但不限于其。且，为了控制缓释部分的释放，可使用选自水不溶性聚合物和水溶性粘性聚合物组成的组的至少一种，且为了更精确地控制释放，可另外使用亲水递送媒介物或疏水递送媒介物。亲水递送媒介物可选自以下组成的组聚(亚烷基)二醇、羧乙烯基 (carboxyvinyl)亲水聚合物、和其组合，且更优选地，其可以是聚乙二醇、卡波姆 (CarbopolTM)、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠等，分子量为400 6，000，但不限于其。疏水递送媒介物可选自以下组成的组脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪醇、脂肪酸(单_、 二 _、三_)甘油酯、蜡、氢化蓖麻油、氢化植物油、和其组合。脂肪醇可以是十八醇十六醇混合物、硬脂醇、月桂醇、肉豆蔻醇等，脂肪酸酯可以是单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯 (glycerol monoleate)、乙酰化单甘油酯、三硬脂精、三棕榈精、鲸蜡基酯蜡、棕榈酸硬脂酸甘油酯(glyceryl palmitostearate)、山箭酸甘油酯(Compritol 888AT0TM)，且赌可以是蜂蜡、巴西棕榈蜡、二醇蜡(glycol wax)和蓖麻蜡。缓释部分和速释部分可以独立颗粒的形式，且所述颗粒可以混合在本发明的药物组合物中，但不限于其。在实施例中，包含活性药物成分、释放控制基质和药学上可接受的载体的缓释组合物利用药物组合物的制备中常用的粘合溶液(binding solution)以颗粒形式制备，且包含活性药物成分和药学上可接受的载体的速释组合物也利用粘合溶液以颗粒形式制备。如所述的，为了制备本发明的药物组合物，分别制备缓释部分和速释部分并组合而不需要特殊工艺，且不需要以基质形式压片或压模的单独工艺，因此工艺非常简单。而且，本发明药物组合物中所用活性药物成分的含量和种类不受限制。在药物组合物中，缓释部分与速释部分组合并彼此分隔，且活性药物成分分别包含在缓释部分和速释部分中，因此，需要速效特性的活性药物成分与需要长效特性的活性药物成分可独立地使用而不受限制。且，当活性药物成分被包衣在常规使用的核心材料上时，包衣的量是有限的，然而根据本发明的药物组合物，活性药物成分的含量可通过在制备缓释部分和速释部分时控制活性药物成分的含量而容易地控制，且含量不受限制。且，缓释部分中包含的活性药物成分的释放程度可通过控制选自水不溶性聚合物、水溶性粘性聚合物、和其组合组成的组的释放控制基质的含量来控制。且，初始释放量和缓释量可通过控制缓释部分与速释部分的混合比例而容易地控制。在本发明的药物组合物中，缓释部分中的第一活性药物成分可以是单一成分或复合成分，并可以是选自以下组成的组的一种或多种对乙酰氨基酚、曲马多、烟酸、匹伐他汀、罗苏伐他汀、阿伐他汀、瑞巴派特、二甲双胍、格列美脲、吡格列酮、西他列汀、伏格列波糖、左舒必利、莫沙必利、曲美布汀、伊托必利、西洛他唑、利马前列素、沙格雷酯、硝苯地平、 氯沙坦、缬沙坦、替米沙坦、奥美沙坦、坎地沙坦、贝尼地平、卡维地洛、阿替洛尔、伐昔洛韦、 甘磷酸胆碱、乙酰左旋肉碱、文拉法辛、利培酮、喹硫平、加巴喷丁、普加巴林、左乙拉西坦、 利凡斯的明、醋氯芬酸、乙哌立松、贝他斯汀、阿昔洛韦、和其药学上可接受的盐，但不限于其。且，速释部分中的第二活性药物成分可以是单一成分或复合成分，并可以是选自以下组成的组的一种或多种对乙酰氨基酚、曲马多、烟酸、匹伐他汀、罗苏伐他汀、阿伐他汀、瑞巴派特、二甲双胍、格列美脲、吡格列酮、西他列汀、伏格列波糖、左舒必利、莫沙必利、 曲美布汀、伊托必利、西洛他唑、利马前列素、沙格雷酯、硝苯地平、氯沙坦、缬沙坦、替米沙坦、奥美沙坦、坎地沙坦、贝尼地平、卡维地洛、阿替洛尔、伐昔洛韦、甘磷酸胆碱、乙酰左旋肉碱、文拉法辛、利培酮、喹硫平、加巴喷丁、普加巴林、左乙拉西坦、利凡斯的明、醋氯芬酸、 乙哌立松、贝他斯汀、阿昔洛韦、和其药学上可接受的盐，但不限于其。缓释部分中的活性药物成分与速释部分中的活性药物成分可以是相同或不同的， 且本领域普通技术人员可容易地选择。且，根据药物组合物的用途或目的，活性成分可优选地包括以下表1中所述的组成，但不限于其。表1

公开一种同时具有速效特性和长效特性的药物组合物，包含表面上以水不溶性聚合物包衣的缓释部分，所述缓释部分包含第一活性药物成分、选自水不溶性聚合物和水溶性粘性聚合物组成的组的至少一种释放控制基质、以及药学上可接受的载体；和，速释部分，包含第二活性药物成分和药学上可接受的载体。通过以水不溶性聚合物包衣包含活性药物成分、释放控制基质和药学上可接受的载体的缓释部分的表面以将其与速释部分分开，药物组合物表现出速释部分与缓释部分的独立释放特性，并可通过相对简单的工艺制备而不具体限制可用的药物活性成分的含量和种类。