专利名称：一种乳果糖口服溶液及其质量控制方法乳果糖又名异构化乳糖，易溶于水。其分子式为C11H22O11,分子量为342. 30。乳果糖是一种双糖，乳糖分子内的葡萄糖被果糖所取代，即为乳果糖，其甜度略高于乳糖。自然界中不存在乳果糖，它属于人工合成的双糖，但在煮沸的牛奶和炼乳中都含有少量的乳果糖。乳果糖口服溶液(Lactulose Oral Solution)，为棕黄色澄明粘稠液体。主要成分为乳果糖，有关物质包括乳糖、塔格糖、表乳糖、半乳糖、果糖。其中乳果糖口服溶液中的有关物质对其安全性影响较大，比如乳果糖口服溶液对糖尿病患者慎用，对半乳糖不能耐受者不宜服用，不能耐受乳糖者应禁用。乳果糖口服溶液在生产中其配方及工艺应尽量避免有关物质的增加，并应建立严格的质量控制方法保证乳果糖口服溶液的药品质量。中国药典2010版二部中乳果糖口服溶液的质量标准，有关物质检查项为取含量测定项下的供试品溶液为供试品溶液；另分别取乳果糖、果糖、半乳糖、乳糖对照品适量，精密称定，加乙腈-水(1 1)溶液溶解并定量稀释制成每11111中含3.&^、0.%^、4.81^、％^ 的混合溶液，作为对照品溶液。照含量测定项下的色谱条件，精密量取对照品溶液与供试品溶液各20μ 1，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液的色谱图中，如有果糖、半乳糖、乳糖的色谱峰，按外标法以峰面积计算，含果糖、半乳糖和乳糖分别不得过乳果糖标示量的1.0%、12.0%和9.0% ；在相对于果糖峰保留时间约0.9处如有色谱峰(塔格糖)或在相对于乳果糖峰保留时间约0. 9处如有色谱峰(依匹乳糖)，按外标法以对照品溶液中乳果糖峰面积计算，分别不得过乳果糖标示量的3. 0%和7. 0%。其中含量测定项色谱条件为用氨丙基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钠115g，溶于IOOOml水中)(84 16)为流动相；以示差折光检测器测定，柱温和检测池温度均为40°C，流速为每分钟1. 5ml。分别取乳果糖、果糖、半乳糖、乳糖对照品适量，加乙腈-水(1 1)溶液溶解制成每Iml中各含40mg、0. 4mg、4. Smgdmg的混合溶液，量取20μ 1，注入液相色谱仪，各组分的出峰顺序依次为果糖、半乳糖、乳果糖和乳糖，果糖色谱峰的信噪比应大于10，乳果糖峰与乳糖峰之间的分离度应大于2. 0。该有关物质检查方法不能对所有乳果糖的有关物质进行定量检测，存在安全隐患，并且乳果糖峰与乳糖峰之间的分离度很难达到2. 0，条件比较苛刻。中国医药工业杂志，2010，41 (6)，作者邵泓，题目乳果糖口服溶液中乳果糖及有关物质的高效阴离子交换色谱法测定，一文中公开了一种乳果糖口服溶液有关物质的检查方法，该方法采用高效阴离子交换色谱(HPAEC)-积分安培检测器法同时测定乳果糖口服溶液中的乳果糖及可能存在的5种有关物质。该法专属性强、灵敏度高，简便快速。但该方法采用阴离子交换色谱，由于阴离子交换色谱不常用，并且价钱高，不适合推广应用。
本发明提供一种乳果糖口服溶液，每IOOOml溶液中，由以下成分组成乳果糖 667g、日落黄0. 004g、香蕉香精0. OOOlg、苯甲酸钠lg，余量为水。该配方简单，样品稳定性及口感好，不会产生新的有关物质。本发明还提供一种乳果糖口服溶液的制备方法，包括以下步骤(1)称量称取乳果糖溶液(按照处方量的乳果糖折算成乳果糖溶液投料)，日落黄，香蕉香精，苯甲酸钠；(2)配制将日落黄，香蕉香精，苯甲酸钠用适量水完全溶解后，加入乳果糖溶液搅拌混合均勻，再加入适量水定容至刻度，搅拌均勻后，取样检测中间体质量；(3)灌装中间体检测合格后，进行灌装(60ml/瓶)，包装。该工艺简单，能耗低，降低了生产成本，制备出的乳果糖口服溶液稳定性好，有关物质基本无变化。本发明进一步提供一种乳果糖口服溶液的质量控制方法，包括有关物质定量检查及含量测定，其具体方法如下含量测定照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)测定；色谱条件与系统适用性试验用ZORBAX Carbohydrate Analysis Columns (碳水化合物分析柱)，以O.Olmol/L磷酸氢二钠溶液-乙腈QO 80)为流动相，柱温和示差折光检测器温度为40°C，理论板数按乳果糖峰计算应不低于3000，乳果糖峰与表乳糖和乳糖峰之间的分离度应分别大于1. 5和2. 0 ；测定法用内容量移液管精密量取本品3ml (约相当于乳果糖2g)，置50ml量瓶中， 用适量乙腈-水(1 1)冲洗内容量移液管，洗液并入量瓶中，加乙腈-水(1 1)稀释至刻度，摇勻，精密量取20 μ 1注入液相色谱仪，记录色谱图；另精密称取塔格糖、果糖、半乳糖、表乳糖、乳果糖、乳糖对照品适量，用乙腈-水(1 1)溶解并制成每Iml中分别约含1. 6mg、0. 4mg,6. 4mg,3. ang、40mg和4. 8mg的溶液，摇勻，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得；有关物质由含量测定项下测得的结果计算，已知各杂质的峰面积与相应对照品溶液的峰面积比较，相对于乳果糖的含量，含塔格糖不得过3%，含果糖不得过1 %，含半乳糖不得过10 %，含表乳糖不得过5 %，含乳糖不得过7 %。该方法采用常用的HPLC-示差折光检测器法测定，该法专属性强，灵敏度高，准确度好，简便快速，乳果糖所有杂质都能定性定量检出，杂质控制限度较2010年药典明显提高，能够有效准确的控制药品质量。图1 本申请的有关物质HPLC图谱图2 本申请的有关物质HPLC图谱的结果分析表图3 :2010版药典方法有关物质HPLC图谱图4 2010版药典方法有关物质HPLC图谱结果分析表

本发明公开了一种乳果糖口服溶液，每1000ml溶液中，由以下成分组成乳果糖667g、日落黄0.004g、香蕉香精0.0001g、苯甲酸钠1g，余量为水。该配方简单，不会产生新的有关物质。还公开了一种乳果糖口服溶液的质量控制方法，该方法采用常用的HPLC-示差折光检测器法测定，该法专属性强，灵敏度高，准确度好，简便快速。