专利名称：含多磷酸盐、氟化物和亚锡的稳定的洁牙剂组合物的制作方法相关申请的交叉引用本申请要求申请日为2000年3月14日的美国临时申请No.60/189,178在权益。发明概述本发明涉及含多磷酸盐、氟化物离子源(fluoride ion source)和亚锡离子源(stannous ion source)的稳定的口腔组合物。本发明更具体是涉及单相的所述洁牙剂组合物。牙石，有时也被称作牙垢，是一种形成在牙龈边缘牙齿表面上的沉积物。龈上积石主要出现在靠近涎腺导管口地区域，例如下方前牙向舌的表面上，上方第一和第二臼齿的颊表面上，以及在后臼齿的远心面上。成熟的牙石包括无机部分，它大部分是以类似于骨、牙釉质和牙质的羟基磷灰石晶格结构排列的磷酸钙。牙石中还存在有机部分，其由脱皮的上皮细胞、白细胞、唾液沉淀、食物残渣和各种微生物组成。随着成熟牙石的长大，如果不用一些外部试剂来染色或褪色，它将变成可见的白色或浅黄色。从美学角度来说，这是不希望的。牙医定期机械除去牙石是牙防所中的常规方法。已经建议采用多种化学和生物试剂来抑制牙石形成或除去已形成的牙石。焦磷酸盐是已知能抑制牙石形成的化学试剂，例如在美国专利4,999,184(1991年3月12日授予Parran，Jr等)中所述的。除了焦磷酸盐外，还知道其它多磷酸盐有助于抑制牙石形成。美国专利4,627,977(1986年12月9日授予Gaffar等)公开了脱水的多磷酸盐线型分子与抑制多磷酸盐在唾液中酶促水解的两种成分(即氟化物离子供源和合成的线型聚合的聚羧酸酯)的组合应用。美国专利4,247,526(1981年1月27日授予Jarvis等)公开了除磷酸二钙二水合物和磷酸三镁外，还使用药学上可接受的浓缩的磷酸盐。尽管含有多磷酸盐的口腔护理产品是已知的，但是仍然需要开发出含多磷酸盐的稳定的产品。
某些多磷酸盐，尤其是平均链长度大于4的线型多磷酸盐，可以与口腔用组合物中的大多数离子性氟化物源发生明显反应并改变口腔用组合物的pH值。该反应损害了口腔用组合物向口腔表面提供稳定的离子性氟化物和多磷酸盐的能力。WO98/22080(

公开日为1960年7月26日)和Widder等的美国专利3,678,154(
公开日为1972年7月18日)中公开这些以及其它氟化物离子源。氟化钠是很好的可溶性氟化物离子源。
本发明组合物可含有能提供约50-3500ppm、较好约500-3000ppm游离氟化物离子的可溶性氟化物离子源。为了配送所需量的氟化物离子，整个口腔用组合物中氟化物离子源的存在量约为0.15-5重量％，较好约0.2-1重量％，更好约0.2-0.6重量％，以配送到口腔内的组合物总量计。
亚锡离子源
本发明包括亚锡离子源，较好是亚锡(II)离子。已发现亚锡有助于减少牙龈炎、牙斑、牙敏感并改善口气。口腔用组合物中的亚锡会对使用该组合物的对象产生功效。显示功效的制剂通常在口腔用组合物中包含亚锡，其含量约为3,000-15,000ppm的亚锡离子。含量低于3,000ppm时，亚锡的功效不足。较好是，亚锡离子的存在量约为4,000-12,000ppm，更好约为5,000-10,000ppm。这些是典型的单相口腔用组合物中亚锡离子的含量。若亚锡离子处于两相组合物的一相时，亚锡浓度应加倍。
Majeti等的美国专利5,004,597说明了含亚锡盐(特别是氟化亚锡和氯化亚锡)的洁牙剂。对亚锡盐的其它说明可见于授予Prencipe等的美国专利5,578,293和授予Lukacovic等的美国专利5,281,410。在本发明中亚锡离子优选是由以下物质提供氯化亚锡、氯化亚锡二水合物、氟化亚锡、硫酸亚锡和/或加入口腔用组合物中的其它亚锡盐，较好的是氯化亚锡、氯化亚锡二水合物、氟化亚锡、硫酸亚锡，以及它们的混合物。一般来说，氯化亚锡和氯化亚锡二水合物与氟化亚锡相比是成本较低的亚锡源；因为它们被认为能获得与氟化亚锡相同的功效，所以当需要控制组合物的总成本时较好是使用氯化亚锡和氯化亚锡二水合物。
其它合适的亚锡盐包括乙酸亚锡、葡糖酸亚锡、草酸亚锡、乳酸亚锡和酒石酸亚锡。
除亚锡离子源之外，还可包含稳定亚锡所需的其它组分，例如Majeti等和Prencipe等的专利文献中所述的组分。
组合的亚锡盐的存在量为组合物总量的约0.1-15重量％。较好是，亚锡盐的存在量为组合物总量的约0.5-7重量％，更好约1-5重量％，最好约1.5-3重量％。
缓冲剂
本发明的组合物含有缓冲剂。本文所用的缓冲剂指可用来将组合物的pH值调节至约pH6.5至pH10范围内的试剂。这些试剂包括碱金属的氢氧化物、碳酸盐、倍半碳酸盐、硼酸盐、硅酸盐、磷酸盐、咪唑及其混合物。具体的缓冲剂包括磷酸二氢钠/磷酸二氢钾、磷酸氢二钠/磷酸氢二钾、磷酸三钠/磷酸三钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碱金属碳酸盐、碳酸钠、咪唑、焦磷酸盐、柠檬酸和柠檬酸钠/柠檬酸钾。缓冲剂的用量约占本发明组合物的0.1-30重量％，较佳约1-10重量％，更佳约0.5-3重量％。
焦磷酸盐
焦磷酸盐也是缓冲剂。用于本发明组合物的焦磷酸盐包括焦磷酸二碱金属盐、焦磷酸四碱金属盐及其混合物。非水合物和水合物形式的焦磷酸二氢二钠(Na2H2P2O7)、焦磷酸一氢三钠(Na3HP2O7)、焦磷酸四钠(Na4P2O7)和焦磷酸四钾(K4P2O7)是较佳的种类。在本发明的组合物中，焦磷酸盐可以以下三种方式中的一种方式存在主要溶解的、主要不溶解的、或者溶解和不溶解的焦磷酸盐的混合物。
包含主要溶解的焦磷酸盐的组合物指组合物中至少一种焦磷酸离子源的量足以提供至少约1.0％的游离焦磷酸根离子。游离焦磷酸根离子的量可占组合物的约1-15重量％，较好约1.5-10重量％，最好约2-6重量％。根据组合物的pH值，游离焦磷酸根离子可以各种质子化状态存在。
包含主要不溶解的焦磷酸盐的组合物指组合物所含全部焦磷酸盐中不超过约20％的盐溶解于组合物中，较佳的是少于全部焦磷酸盐的约10％溶解在这些组合物中。焦磷酸四钠是这些组合物中的较佳焦磷酸盐。焦磷酸四钠可以是无水盐形式或是十水合物形式，或是在洁牙剂组合物中以固体形式稳定存在的任何其它种类。该盐呈固体颗粒形式，它可以是结晶态和/或非晶态，盐的粒度最好足够小以使美学上可接受且在使用时容易溶解。用于制备这些组合物的焦磷酸盐用量是能控制牙垢的任意有效量，通常占组合物的约1.5-15重量％，较好约2-10重量％，最好约2.5-8重量％。焦磷酸四钠中的一些或全部可能不溶于产品而是以焦磷酸四钠颗粒存在。根据组合物的pH值并且若焦磷酸四钠可部分溶解，则还可能存在不同质子化状态的焦磷酸根离子(如HP2O7-3)。
组合物还可包含溶解和不溶解的焦磷酸盐混合物。可采用任何上述的焦磷酸盐。
焦磷酸盐在Kirk & Othmer，Encyclopeida of Chemical Technology，第三版，17卷，Wiley-Interscienee Publishers(1982)中有更详细的描述。
用来代替焦磷酸盐或与焦磷酸盐组合使用的可任选试剂包括已知可有效减少与结石形成有关的磷酸钙矿物沉积的物质。包括的试剂是合成的阴离子聚合物[包括聚丙烯酸酯和马来酸酐或马来酸与甲基乙烯基醚的共聚物(如Gantrez)，如授予Gaffar等的美国专利4,627,977中所述；以及例如多氨基丙磺酸(AMPS)]、三水合柠檬酸锌、二膦酸盐类(如EHDP、AHP)、多肽(如聚天冬氨酸和聚谷氨酸)、及其混合物。
水性载体
在制备本发明组合物时，较好是在组合物中加入一种或多种水性载体。这些物质是本领域中熟知的，本领域技术人员很容易根据待制备组合物所需的物理和美学性能来选择。水性载体通常占口腔用组合物的约40-99重量％，较好约70-98重量％，更好约90-95重量％。
研磨抛光材料
在牙膏组合物中通常可加入研磨抛光材料。打算用于本发明组合物的研磨抛光材料可以是不过分磨损牙质的任何材料。研磨抛光材料的钙含量必须低于23％。不受理论的束缚，该钙含量被认为能较好地减少氟化物离子源和研磨抛光材料中存在的不相容物质(如钙)之间的相互作用。典型的研磨抛光材料包括二氧化硅，包括凝胶和沉淀；氧化铝；磷酸盐，包括正磷酸盐、多偏磷酸盐和焦磷酸盐；及其混合物。具体的例子包括二水合正磷酸二钙、焦磷酸钙、磷酸三钙、多偏磷酸钙、不溶性多偏磷酸钠、水合氧化铝、β焦磷酸钙、碳酸钙和树脂研磨材料，如脲和甲醛的颗粒状缩合产物，以及Cooley等在美国专利3,070,510(
公开日为1962年12月25日)中公开的其它物质。也可采用研磨剂混合物。只有钙含量低于23％的研磨抛光材料可用于本文的单相体系。
各种二氧化硅牙用研磨剂是较佳的，因为它们独特的优点是能提供优良的清洁和抛光牙齿的性能且不会过度地磨损牙釉质或牙质。这里的二氧化硅研磨抛光材料以及其它研磨剂的平均颗粒大小通常在约0.1-30微米间，较好在约5-15微米间。研磨剂可以是二氧化硅沉淀物或二氧化硅凝胶，如Pader等的美国专利3,538,230(
公开日为1970年3月2日)和DiGiulio的美国专利No.3,862,307(
公开日为1975年1月21日)中描述的二氧化硅干凝胶。较佳的是W.R.Grace&Company，Davison Chemical Division出售的商品名“Syloid”的二氧化硅干凝胶。二氧化硅沉淀物也是较佳的，如由J.M.Huber Corporation以商品名“Zeodent”出售的那些，尤其是名称为“Zeodent 119”的二氧化硅。用于本发明牙膏中的二氧化硅牙用研磨剂类型在Wason等的美国专利4,340,583(
公开日为1982年7月29日)中有详细描述。二氧化硅研磨剂还描述于美国专利申请08/434,147和08/434,149(申请日均为1995年5月2日)。本文所述的牙膏组合物的研磨剂含量通常约占组合物的6-70重量％。优选是，牙膏含有的研磨剂占口腔用组合物的约10-50重量％。
保湿剂
此处所需的另一种较佳的水性载体是保湿剂。保湿剂用来防止牙膏组合物暴露在空气时发生硬化，一些保湿剂还为牙膏组合物提供了所需的甜味。适用于本发明的保湿剂包括甘油、山梨糖醇、聚乙二醇、丙二醇和其它可食的多元醇。保湿剂通常占组合物的约0-70重量％，较佳的约占15-55重量％。
此处较好的保湿剂是甘油、聚乙二醇、丙二醇以及它们的混合物。已知此处的多磷酸盐和亚锡离子源在水的存在下会分解。已发现，若此处的多磷酸盐和亚锡离子源在制造过程中分散在保湿剂中，则在产品形式中可保持这些组分的稳定性。由于组合物中的总水含量低，即约1-20％，较好约2-14％，更好约3-10％，则将多磷酸盐和亚锡源分散在基体中能确保这两种组分中每一种的稳定性。
本文所用的“稳定”是指可溶性氟化物的总含量、可溶性亚锡的总含量以及由组合物的多磷酸盐水解释放的正磷酸盐含量。为了确定组合物是否稳定，可以用本领域技术人员已知的方法来测量组合物中可溶性氟化物的总含量和可溶性亚锡的总含量。若可溶性氟化物和/或可溶性亚锡有明显损失，则该组合物不稳定。
正磷酸盐的量可以用31P-NMR方法来测量。若正磷酸盐的量在一定温度一定的时间段内无明显增加，则多磷酸盐是稳定的。例如，据信在室温3个月后本发明组合物中多磷酸盐水解而造成的正磷酸盐释放量不大于2％。
此外，白色沉淀的外观也可以是稳定性的量度。白色沉淀的外观表明组合物不稳定。不受理论的束缚，本发明的组合物被认为在常规贮存和保存寿命的时间和温度条件下具有稳定性。
由此提供一种有效、稳定的单相洁牙剂组合物。因为不需要在使用之前将会在水中分解的组分与稳定存在于水中的组分分开，所以不必用双区室配料器来进行配料。因此，该组合物可有效地输递口腔护理活性物，而不会提高包装的相关成本。
然而，应指出的是本发明不应理解为局限于单相组合物。本发明包括两相组合物，其中两种口腔用制剂容纳在洁牙剂配料器物理上分开的区室内。一般来说，多磷酸盐应与氟化物和亚锡离子源分开。例如，两相口腔用制剂中的一相包含多磷酸盐、亚锡离子源、有效量缓冲剂和一种或多种水性载体，总水含量约为1-20％，较好约2-14％，更好约3-10％；另一相口腔用制剂通常包含氟化物离子源、有效量缓冲剂和一种或多种水性载体；总水含量约为1-20％。
过氧化物源
本发明的组合物可包含过氧化物源。过氧化物源较好是选自过氧化氢、过氧化钙、过氧化脲及其混合物。下列用量表示过氧化物原料的量，但是过氧化物源还可含有过氧化物原料外的其它组分。本发明组合物含有的过氧化物源占洁牙剂组合物的约0.01-10重量％，较好约0.1-5重量％，更好约0.2-3重量％，最好约0.3-0.8重量％。
碱金属碳酸氢盐
本发明还可包括碱金属碳酸氢盐。碱金属碳酸氢盐可溶于水，如果不被稳定化的话它会在水性系统中释放出二氧化碳。碳酸氢钠(也称为小苏打)是较佳的碱金属碳酸氢盐。碱金属碳酸氢盐还可作为缓冲剂。本发明组合物可含有的碱金属碳酸氢盐占口腔用组合物的约0.5-50重量％，较好约0.5-30重量％，更好约2-20重量％，最好约5-18重量％。
附加水性载体
本发明牙膏形式的组合物通常含有一些增稠材料或粘合剂来提供所需的稠度。较佳的增稠剂是羧乙烯基聚合物、角叉菜胶、羟乙基纤维素和纤维素醚的水溶性盐(如羧甲基纤维素钠和羟乙基纤维素钠)。还可采用天然树胶，如刺梧桐树胶、黄原胶、阿拉伯树胶和黄蓍树胶。胶态硅酸镁铝或细粒二氧化硅可作为增稠剂的一部分，以进一步改善质地。增稠剂的用量占洁牙剂组合物的约0.1-15重量％。
在制备商售口腔用组合物时采用的水最好是离子含量低且不含有机杂质。洁牙剂组合物的水含量占组合物重量的约1-20％，较好约2-14％，更好约3-10％。水的用量包括加入的游离水以及与其它物质(如山梨糖醇、二氧化硅、表面活性剂溶液和/或着色溶液)一起加入的水。优选是在此处的组合物中不加入游离水。不受理论束缚，使本组合物中水含量最少被认为能减少多磷酸盐和氟化物之间产生不利影响的相互作用、减缓多磷酸盐水解并使亚锡离子稳定化。
本发明的组合物还可包含表面活性剂，通常也称为起泡剂。合适的表面活性剂是在较宽pH值范围内相当稳定且起泡的那些表面活性剂。表面活性剂可以是阴离子、非离子、两性、两性离子、阳离子型表面活性剂或其混合物。本文所用的阴离子表面活性剂包括其烷基具有8-20个碳原子的水溶性烷基硫酸盐(如烷基硫酸钠)和具有8-20个碳原子的磺化的脂肪酸单酸甘油酯的水溶性盐。此类阴离子表面活性剂的例子是月桂基硫酸钠和椰子单酸甘油酯磺酸钠。其它合适的阴离子表面活性剂是肌氨酸盐(如月桂酰肌氨酸钠)、牛磺酸盐、月桂基磺基乙酸钠、月桂酰羟乙磺酸钠、月桂基聚氧乙烯醚羧酸钠(sodium laurethcarboxylate)和月桂基苯磺酸钠。还可采用阴离子表面活性剂的混合物。许多合适的阴离子表面活性剂公开在Agricola等美国专利3,959,458(
公开日为1976年5月25日)中。可用于本发明组合物的非离子型表面活性剂可广泛定义为通过烯化氧基团(性质为亲水性)与疏水性有机化合物(性质可以是脂族或烷芳族)缩合产生的化合物。合适的非离子型表面活性剂例子包括泊洛沙姆(poloxamers)(以Pluronic的商品名出售)、聚氧乙烯、聚氧乙烯山梨糖醇酯(以Tweens的商品名出售)、脂肪醇乙氧基化物、烷基苯酚的聚环氧乙烷缩合物、环氧丙烷与乙二胺的反应产物与环氧乙烷缩合获得的产品、脂族醇的环氧乙烷缩合物、长链叔胺氧化物、长链叔膦氧化物、长链二烷基亚砜以及这些材料的混合物。用于本发明的两性表面活性剂可以广泛描述成脂族仲胺和叔胺的衍生物，其中脂族基团可以是直链或支链，且其中一个脂族取代基含有约8-18个碳原子，一个含有阴离子水溶性基团如羧酸盐、磺酸盐、硫酸盐、磷酸盐或膦酸盐。其它合适的两性表面活性剂是内铵盐，具体是椰油酰胺丙基内铵盐(cocamidopropyl betainc)。还可采用两性表面活性剂的混合物。Gieske等的美国专利4,051,234(
公开日为1977年9月27日)中公开许多这些合适的非离子和两性表面活性剂。本发明组合物通常包含一种或多种表面活性剂，其含量各自占组合物重量的约0.25-12％，较好约0.5-8％，最好约1-6％。
本发明组合物中还可加入二氧化钛。二氧化钛是白色粉末，它增加了组合物的不透明度。二氧化钛通常约占组合物重量的0.25-5％。类似地，云母也可加入本发明组合物中以提供不透明度，还可提供微微发亮或闪光的外观。云母通常约占组合物重量的0.1-5％。
本发明组合物中还可加入着色剂。着色剂可以是水溶液形式，较佳是1％的着色剂在水中的溶液，或者也可以是颜料形式。着色剂溶液通常约占组合物重量的0.01-5％。
该组合物中还可加入调味系统。合适的调味剂组分包括冬青油、薄荷油、留兰香油、桉叶油、丁香花蕾油、薄荷醇、茴香脑、水杨酸甲酯、桉叶油素、桂皮、乙酸1-?酯、一串红、丁子香酚、欧芹油、噁烷酮(oxanone)、α-紫罗兰酮、甘牛至草、柠檬、橙、1-乙氧基-2-羟基-4-丙烯苯(propenyl guaethol)、肉桂、香草醛、乙基香草醛、天芥菜精、4-顺式-庚烯醛、联乙酰化合物、乙酸甲基-对-叔丁基苯基酯及其混合物。清凉剂也可作为调味系统的一部分。本发明组合物中较佳的清凉剂是对?羧酰胺试剂，如N-乙基-对-?-3-羧酰胺(商业上称“WS-3”)及其混合物。组合物中采用的调味系统通常占组合物重量的约0.001-5％。
本发明还包含木糖醇。木糖醇是一种用作甜味剂和保湿剂的糖醇。木糖醇可提供治疗效果，例如抗菌或防龋效果。本发明组合物含有的木糖醇通常约占组合物总量的0.01-25重量％，较好约3-15重量％，更好约5-12重量％，最好约9-11重量％。或者，若用木糖醇作为甜味剂，其含量可较低，例如占洁牙剂组合物重量的约0.005-5％。
组合物中可加入甜味剂。它们包括糖精、葡萄糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖、左旋糖、天冬甜素、环己烷氨基磺酸钠、D-色氨酸、二氢查尔酮、丁磺氨及其混合物。本发明中还可掺入各种着色剂。甜味剂和着色剂在牙膏中的用量通常约占组合物重量的0.005-5％。
本发明还包括其它试剂，如抗微生物剂。这些试剂中包括不溶于水的非阳离子抗微生物剂，如卤化的二苯醚、酚类化合物包括苯酚及其同系物、单和多烷基和芳族卤代苯酚、间苯二酚及其衍生物、双酚化合物和卤化水杨酰苯胺、苯甲酸酯和卤化N-碳酰苯胺。水溶性抗微生物剂包括季胺盐和双缩二胍盐(bis-biquanide salt)。三氯生单磷酸盐(triclosan monophosphate)是另一种水溶性抗微生物剂。季铵试剂包括季氮上一个或两个取代基的碳链长度(通常是烷基)为8-20(典型为10-18个碳原子)、而其余取代基(通常是烷基或苄基)具有较少的碳原子数(如约1-7个碳原子)(典型的为甲基或乙基)的季铵试剂。典型的季铵抗微生物剂例子是十二烷基三甲基溴化铵、氯化十四烷基吡啶鎓、度米芬、氯化N-十四烷基-4-乙基吡啶鎓、十二烷基二甲基(2-苯氧乙基)溴化铵、苄基二甲基硬脂基氯化铵、氯化十六烷基吡啶鎓、季铵化的5-氨基-1，3-二(2-乙基己基)-5-甲基六氢嘧啶、苯扎氯铵、苄索氯铵和甲基苄索氯铵。其它化合物是公开在美国专利4,206,21 5(
公开日为1980年6月3日，授予Bailey)中的二[4-(R-氨基)-1-吡啶鎓]烷。还可加入亚锡盐(如焦磷酸亚锡和葡糖酸亚锡)和其它抗微生物剂(如二甘氨酸铜(copper bisglycinate)、甘氨酸铜(copper glysinate)、柠檬酸锌和乳酸锌)。另外可用酶，包括内切糖苷酶、木瓜酶、葡聚糖酶、突变酶(mutanase)及其混合物。这些试剂公开在美国专利2,946,725(1960年7月26日授予Norris等)和美国专利4,051,234(1977年9月27日授予Gieske等)。具体的抗微生物剂包括洗必太、三氯生、三氯生单磷酸盐和香料油(如百里酚)。三氯生和其它此类试剂公开在Parran，Jr.等的美国专利5,015,466(
公开日为1991年5月14日)和美国专利4,894,220(1990年1月16日授予Nabi等)。这些试剂的含量约占组合物的0.01-1.5重量％。
组合物中还可以存在脲。不受理论束缚，脲被认为可用作渗透剂来帮助活性物更好地扩散到牙釉质和/或牙龈组织。脲的存在量占组合物的约0.2-5重量％。
该组合物还可包含有效量的脱敏剂。脱敏剂包括选自以下的物质碱金属盐和第II族金属或铝的氯化物、硝酸盐、硫酸盐或乙酸盐或用来封闭小管的可聚合单体，草酸(oxylate)碱金属盐或铵盐、柠檬酸和柠檬酸钠。优选的盐是硝酸钾、柠檬酸钾或它们的混合物。这些脱敏剂揭示于1998年2月17日授予Gingold等的美国专利5,718,885。
治疗方法



本发明涉及一种口腔用组合物，它包含(a)有效量的一种或多种线型多磷酸盐，其平均链长度约为4或更多；(b)约0.15－5％氟化物离子源；(c)约0.1－15％亚锡离子源；(d)有效量的缓冲剂；(e)约6－70％研磨抛光材料，其钙含量低于23％；(f)约40－99％一种或多种水性载体；其中口腔用组合物的总含水量约为1－20％。

公开日2003年5月14日 申请日期2001年3月12日 优先权日2000年3月14日