地匹福林盐酸盐的稳定型晶体及其结晶化方法_数野秀树,睦见友信专利（稳定型,地匹,福林）-早鸽网

地匹福林盐酸盐的稳定型晶体及其结晶化方法

专利名称

地匹福林盐酸盐的稳定型晶体及其结晶化方法
发明者

数野秀树, 睦见友信
公开日

2015年3月4日
申请日期

2014年6月17日
优先权日

2013年6月17日
申请人

大鹏药品工业株式会社
文档编号

A61P35/00GK104395307SQ201480000562
关键字

稳定型地匹福林盐酸盐晶体
权利要求

1. 一种5-氯-6-[(2-亚氨基吡咯烷-1-基）甲基]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮一盐酸盐的晶体，以粉末X射线衍射的衍射角（2 θ±〇.Γ )表示，观察到选自由11.6°、17. 2°、 17. 8°、23. 3°、27. Γ和29. 3°组成的组中的2个以上的峰2. 如权利要求1所述的晶体，其中，以粉末X射线衍射的衍射角（2Θ ±0.1° )表示，在 11.6°、17. 2°、17. 8°、23. 3°、27. Γ 和 29. 3° 处观察到峰3. 如权利要求1或2所述的晶体，其中，通过差热-热重同步测定所确定的吸热峰在 262 °C附近4. 如权利要求1?3中任一项所述的晶体，其中，单晶分析的晶体数据如下所示晶系单斜晶系空间群 ^1Ai(Nc). 14) 晶格常数a= 11,6(.)()6( A b= 10.3106( 11 )A c-10.3036( 10) A α = 90 β = 101. 951(7) ° Y = 90 晶胞的体积1205.7(2)Α3?5. 如权利要求1?4中任一项所述的晶体，其中，晶体为无水形态6. 如权利要求1?5中任一项所述的晶体，其中，晶体的纯度为90质量％以上7. 如权利要求1?6中任一项所述的晶体，其中，作为在40°C下保存6个月的稳定性试验后的测定值，以粉末X射线衍射的衍射角（2θ±〇.1° )表示，观察到选自由11.6°、 17. 2°、17. 8°、23. 3°、27. Γ和29. 3°组成的组中的2个以上的峰8. -种5-氯-6-[(2-亚氨基吡咯烷-1-基）甲基]嘧啶-2,4(1Η，3Η)-二酮一盐酸盐的晶体，以粉末X射线衍射的衍射角（2 θ ±〇. Γ )表示，观察到选自由10. 5°、19. 6°、 23. 7°、26. 2°和31. 2°组成的组中的2个以上的峰9. 如权利要求8所述的晶体，其中，以粉末X射线衍射的衍射角（2 Θ ±0.1° )表示，在10.5°、19.6°、23.7°、26.2°和31.2°处观察到峰10. 如权利要求8或9所述的晶体，其中，通过差热-热重同步测定所确定的吸热峰在 245 °C附近11. 如权利要求8?10中任一项所述的晶体，其中，单晶分析的晶体数据如下所示晶系单斜晶系空间群Ρ2ι 晶格常数a=丨0,322〗（H)A b=9.8634(13)A c=l 1.6643( 16) A α = 90 β = 100.317° Y = 90 晶胞的体积1169.5(3)Α12. 如权利要求8?11中任一项所述的晶体，其中，晶体为无水形态13. 权利要求1?7中任一项所述的晶体的制造方法，其特征在于，将5-氯-6- [ (2-亚氨基吡咯烷-1-基）甲基]嘧啶-2, 4 (1Η，3Η)-二酮一盐酸盐在水-乙醇混合溶剂中加热溶解，在40°C以上析晶，然后冷却14. 一种药物组合物，其含有上述权利要求1?12中任一项所述的晶体和药学上容许的载体
技术领域

[0001] 本发明涉及具有优良的保存稳定性、作为药品的有效成分有用的地匹福林 (TIPIRACIL)盐酸盐的稳定型晶体及其结晶化方法
专利摘要

本发明的课题在于得到5-氯-6-[(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮一盐酸盐的稳定型晶体，作为其解决手段，提供一种5-氯-6-[(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮一盐酸盐的晶体，以粉末X射线衍射的衍射角(2θ±0.1°)表示，在11.6°、17.2°、17.8°、23.3°、27.1°和29.3°处观察到特征峰。
专利说明

地匹福林盐酸盐的稳定型晶体及其结晶化方法

专利详情
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权力要求
说明书
法律状态

地匹福林盐酸盐的稳定型晶体及其结晶化方法 [0002] -般而言，在使用化合物作为药品的有效活性成分时，为了使品质保持稳定和/ 或为了容易保管管理，需要化合物具有化学稳定性和物理学稳定性。因此，所得到的化合物优选为稳定型晶体，通常，选择最稳定型晶体作为药品用原料药的例子较多。另外，在 ICH(欧日美药品注册技术规定国际协调会议）指导原则中的药品的残留溶剂指导原则中，建议了各种溶剂的使用可否及其容许量。药品的制造中使用的溶剂有时会具有毒性，从安全性的观点出发，优选制造工序中残留的溶剂尽可能少。此外，药品在其制造工序中有时会带有静电。带电的药品会附着在制造机械、分装装置等上，产生成品率变差、不能均等包装的问题，因此，优选带电性低的药品。 [0003] 专利文献1中记载了：作为尿嘧啶衍生物之一的由下述式（1)表示的地匹福林盐酸盐（TIPIRACIL，化学名：5_氯-6-[(2-亚氨基吡咯烷-1-基）甲基]嘧啶-2,4(1H，3H)_二酮一盐酸盐，以下也称为"TPI"。另外，将5-氯-6-[(2-亚氨基吡咯烷-1-基）甲基]嘧啶-2, 4 (1H，3H)-二酮也称为地匹福林）具有抑制来源于人的胸苷磷酸化酶的作用，具有增强三氟胸苷（以下也称为"FTD"）的抗肿瘤效果的作用。目前，将FTD和TPI以1:0. 5的摩尔比配合而成的抗肿瘤剂"TAS-102"正在以可口服给药的制剂的形式进行开发，在日本，已批准其作为难治/复发性结直肠癌的治疗剂（非专利文献1和2)。 [0004]

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