黄病毒科病毒的抑制剂制作方法_E·卡纳勒斯专利（病毒科,抑制剂,病毒）-早鸽网

黄病毒科病毒的抑制剂制作方法

专利名称

黄病毒科病毒的抑制剂制作方法
发明者

E·卡纳勒斯, E·多尔夫勒, L·S·宗, M·O·H·科拉克, M·莫特兹曼, P·A·莫加纳利, S·E·拉泽维斯, W·J·沃特金斯, W·勒维, 叶红, 柳琪
公开日

2012年5月23日
申请日期

2010年7月19日
优先权日

2009年7月21日
申请人

吉里德科学公司
文档编号

A61P31/12GK102471327SQ201080032846
关键字

病毒科抑制剂病毒
权利要求

1.式I的化合物2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是任选地取代的CV12烷基或任选地取代的 13-12 环烷基3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1是任选地取代的C3-C7仲烷基或叔烷基或任选地取代的C3-C5环烷基4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R2是任选地取代的甲基环己基或任选地取代的甲基环己烯基5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R3是任选地取代的CV12亚烷基、C3_12 亚环烷基、取代的c3_12亚环烷基、任选地取代的C6_14亚芳基或任选地取代的3-12元亚杂环基6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中Het是任选地取代的3-12元杂环基或任选地取代的3-14元杂芳基，其中所述任选地取代的3-12元杂环基或任选地取代的 3-14元杂芳基包括1-4个选自0、S或N的杂原子7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中Het是任选地取代的吡啶基、任选地取代的哒嗪基、任选地取代的四氢-2H-吡喃基、任选地取代的哌啶基、任选地取代的吡咯烷基、任选地取代的四氢噻吩基、任选地取代的吡嗪基、任选地取代的IH-四唑基、任选地取代的氮杂环丁基、任选地取代的四氢呋喃基、任选地取代的四氢-2H-呋喃并[2，3-b]呋喃基、任选地取代的噻唑基、任选地取代的IH-咪唑基、任选地取代的4H-1，2，4-三唑基、任选地取代的IH-吡唑基、任选地取代的1，3，4-噻二唑基、任选地取代的喹啉基、任选地取代的[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、任选地取代的噻吩基、任选地取代的1，2，4-噻二唑基、任选地取代的嘧啶基、任选地取代的IH-I，2，3-三唑基、任选地取代的1，3，4- #恶二唑基或任选地取代的咪唑并[l，2-b]哒嗪基8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和酯，所述的化合物由式II表示9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中R2是10.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中R2是11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R3是任选地取代的亚环己基12.根据权利要求1所述的化合物，其是13.一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1-12中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂14.根据权利要求13所述的药物组合物，其另外包含至少一种选自下述的额外治疗齐U干扰素、利巴韦林或它的类似物、HCV NS3蛋白酶抑制剂、NSfe抑制剂、α-葡萄糖苷酶 1抑制剂、保肝剂、甲羟戊酸脱羧酶拮抗剂、肾素-血管紧张素系统的拮抗剂、内皮缩血管肽拮抗剂、其它抗纤维化剂、HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸抑制剂、HCV NS5B聚合酶的非核苷抑制剂、HCV NS5A抑制剂、TLR-7激动剂、亲环蛋白抑制剂、HCV IRES抑制剂、药代动力学增强剂和其它用于治疗HCV的药物；或它们的混合物15.一种用于治疗黄病毒科病毒感染的方法，所述方法包括给有此需要的哺乳动物施用治疗有效量的根据权利要求1-13中任一项所述的化合物或药物组合物16.根据权利要求15所述的方法，其中所述病毒感染是由丙型肝炎病毒引起17.根据权利要求15或16所述的方法，所述方法另外包括施用至少一种选自下述的额外治疗剂干扰素、利巴韦林或它的类似物、HCV NS3蛋白酶抑制剂、NSfe抑制剂、α-葡萄糖苷酶1抑制剂、保肝剂、甲羟戊酸脱羧酶拮抗剂、肾素-血管紧张素系统的拮抗剂、内皮缩血管肽拮抗剂、其它抗纤维化剂、HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸抑制剂、HCV NS5B聚合酶的非核苷抑制剂、HCV NS5A抑制剂、TLR-7激动剂、亲环蛋白抑制剂、HCV IRES抑制剂、药代动力学增强剂和其它用于治疗HCV的药物；或它们的混合物18.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物用于治疗黄病毒科病毒感染或丙型肝炎病毒感染的用途
技术领域

本申请包括黄病毒科(Flaviviridae)病毒的新的抑制剂、含有这样的化合物的组合物、包括施用这样的化合物的治疗方法
背景技术

专利详情
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权力要求
说明书
法律状态

专利名称：黄病毒科病毒的抑制剂的制作方法组成黄病毒科的病毒包括至少3个可区别的属，包括瘟病毒属、黄病毒属和肝炎病毒属(Calisher，等人，J. Gen. Virol.，1993，70，37-43)。尽管瘟病毒属造成许多在经济上重要的动物疾病，诸如牛病毒性腹泻病毒(BVDV)、古典猪瘟病毒(CSFV、猪霍乱)和羊边境病(BDV)，它们在人疾病中的重要性更少地被表征(Moennig，V.，等人，Adv. Vir. Res. 1992， 48，53-98)。黄病毒属会引起重要的人疾病，诸如登革热和黄热病，而肝炎病毒属会造成丙型肝炎病毒对人类的感染。由黄病毒科造成的其它重要的病毒感染包括西尼罗病毒(WNV)、曰本脑炎病毒(JEV)、蜱传脑炎病毒、Junjin病毒、墨累山谷脑炎、圣路易斯脑炎、鄂木斯克出血热病毒和济卡病毒。丙型肝炎病毒(HCV)是世界上慢性肝病的主要原因(Boyer，N.等人J Hepatol. 32 :98_112，2000)，所以目前抗病毒研究的重要焦点指向改良的治疗人类的慢性 HCV 感染的方法的开发(Di Besceglie, Α. M.和 Bacon，B. R.，Scientific American, Oct. 80-85，(1999) ；Gordon, C. P.，等人，J. Med. Chem. 2005，48，1-20 ；Maradpour, D.；等人，Nat. Rev. Micro. 2007, 5 (6), 453-463) ο Dymock 等人在 Antiviral Chemistry &Chemotherapy, 11 2 ；79-95 (2000)中综述了许多HCV治疗。因为每天在慢性感染的患者中生成巨量的病毒和HCV病毒的高度自发的可突变性，具有慢性HCV感染的患者的病毒学治愈难以实现 (Neumann,等人，Science 1998，282，103-7 ；Fukimoto,等人，H印atology，1996，24，1351-4 ； Domingo，等人，Gene, 1985，40，1-8 ；Martell，等人，J. Virol. 1992，66，3225-9)。目前，主要存在两种用于治疗人类的慢性HCV感染的抗病毒化合物利巴韦林(一种核苷类似物)和干扰素-a (a)(IFN)。单独的利巴韦林不能有效地降低病毒RNA水平，具有显著的毒性，且已知会诱发贫血。已经报道，IFN和利巴韦林的组合可有效地控制慢性丙型肝炎Gcott，L. J.，等人Drugs 2002，62，507-556)，但是施用该治疗的患者中不到一半表现出持久的益处。黄病毒科病毒家族的混合感染会在全球造成显著的死亡率、发病率和经济损失。 Chan，等人，WO 2008058393、Wunberg，等人，WO 2006072347 和 Chan，等人，WO 2002100851 已经公开了具有抗-黄病毒科病毒活性的炔基取代的噻吩，但是这些目前都不是在临床上被批准的抗病毒治疗剂。因此，仍然需要开发用于黄病毒科病毒感染的有效治疗。
提供了式I的化合物本发明提供式I的化合物和其药学上可接受的盐和酯。所提供的化合物、组合物和方法可用于治疗黄病毒科病毒感染，尤其是丙型肝炎感染。

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