伊帕瑞林双乙酸盐注射液和输注液制作方法

D·贝德勒, H·魏贝尔, R·布拉利亚, S·加西亚卢比奥

2012年5月30日

2010年5月27日

2009年6月12日

赫尔辛医疗(美国)有限公司

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伊帕瑞林 输注 乙酸 注射液

1.一种伊帕瑞林注射液或输注液，其包括a)用约两摩尔当量乙酸溶解的伊帕瑞林(伊帕瑞林双乙酸盐)，用量为0.001至20%， 基于伊帕瑞林游离碱的重量计；b)摩尔过量的酸，优选乙酸，用量足以使pH至少为3且小于7；c)任选地0.1至30%的一种或多种制剂助剂；和d)水适量至100%；所有百分比基于所述溶液的总重量计2.权利要求1的溶液，其包括1至10摩尔当量的过量乙酸3.权利要求1的溶液，其包括过量磷酸、柠檬酸、酒石酸或乳酸4.权利要求1、2或3的溶液，其pH为4至6.55.权利要求1、2、3或4的溶液，其不存在来自伊帕瑞林双乙酸盐沉淀的任何溶剂残留6.权利要求1、2、3、4或5的溶液，其中所述伊帕瑞林双乙酸盐是通过包括将伊帕瑞林、 乙酸和水混合的方法而制备，其中伊帕瑞林乙酸的摩尔比为约1 2且伊帕瑞林的浓度为 0. 1 至 100mg/ml7.权利要求1、2、3、4、5或6的溶液，其中所述伊帕瑞林双乙酸盐是通过包括将伊帕瑞林、乙酸和水混合的方法而制备，其中伊帕瑞林乙酸的摩尔比为约1 2，伊帕瑞林的浓度为1至10mg/ml，且所述伊帕瑞林为具有二水合物晶形的游离碱8.权利要求1、2、3、4、5或6的溶液，其中所述伊帕瑞林双乙酸盐是通过包括将伊帕瑞林、乙酸和水混合的方法而制备，其中伊帕瑞林乙酸的摩尔比为约1 2，伊帕瑞林的浓度为1至10mg/ml，且所述伊帕瑞林为具有晶形A的游离碱9.一种原位制备伊帕瑞林双乙酸盐的注射液和输注液的方法，伊帕瑞林的浓度为 0. 001至20%，形成后无需分离所述双乙酸盐，其包括a)以约1 2的摩尔比混合伊帕瑞林游离碱和乙酸以形成伊帕瑞林双乙酸盐水溶液；b)混合所述伊帕瑞林双乙酸盐与0.1至30%的一种或多种制剂助剂，无需分离固体形式的所述伊帕瑞林双乙酸盐；和c)任选地混合所述伊帕瑞林双乙酸盐与附加的水以使得伊帕瑞林的最终浓度为 0. 001至20%，基于所述溶液的总重量和伊帕瑞林的游离碱的重量计；其中步骤(a)、(b)和(c)可同时、惯序或以任意次序进行10.权利要求9的方法，其中所述制剂助剂包括相对于所述伊帕瑞林双乙酸盐，1至10 摩尔当量的过量乙酸或柠檬酸11.权利要求9的方法，其中所述一种或多种制剂助剂包括足以调节所述溶液PH至至少3且小于7的pH调节剂12.权利要求9、10或11的方法，其中所述一种或多种制剂助剂包括张度调节有效用量的一种或多种张度调节剂13.权利要求9、10、11或12的方法，其中步骤(a)中的所述伊帕瑞林为水合晶形的游离碱，其包括1. 5至2. 5摩尔水/摩尔伊帕瑞林14.权利要求9、10、11或12的方法，其中步骤(a)中的所述伊帕瑞林为晶形A的游离碱15.一种可药用的伊帕瑞林双乙酸盐注射液或输注液，其由权利要求9、10、11、12、13 或14的方法制得16.伊帕瑞林双乙酸盐17.经分离的无定形形式的权利要求16的伊帕瑞林双乙酸盐18.—种包括伊帕瑞林双乙酸盐和一种或多种液体载体的注射液或输注液

本发明为伊帕瑞林(Ipamorelin)化学领域，特别涉及以双乙酸盐的形式溶解伊帕瑞林的方法，优选地存在过量酸性残留以得到其在注射液和输注液中的最佳稳定性和溶解性