丁酸氢化可的松半水合物氧化锌药物组合物的制作方法[0002]丁酸氢化可的松(Hydrocortisone-17-butyrate, CAS: 13609-67-1)是留体皮质激素的一种，可抑制发炎及过敏皮肤的反应，同时亦抑制与细胞加速再生有关联的反应而导致症状，例如红斑、水肿、皮肤厚化、皮肤表面粗糙的减退，以及减轻瘙痒、灼热感和疼痛等问题。由于在氢化可的松分子上引入了 17-丁酸酯，使得丁酸氢化可的松的脂溶性更好，从而在外用治疗时能够达到更好的疗效，同时保留了氢化可的松副作用较轻的优点，是一种可以用于儿童的外用甾体皮质激素。现有外用制剂主要丁酸氢化可的松乳膏(商品名:尤卓尔，天津药业集团有限公司生产，1994年在中国上市)。[0003]经过我们实验发现丁酸氢化可的松乳膏中在储存过程中所产生的杂质主要是21-丁酸氢化可的松，产生该杂质的主要原因是17位酯基在储存过程中发生了水解，并与21位羟基发生类似酯交换反应而成为氢化可的松-21-丁酸酯。美国专利申请US20040152682A1说明书第二页表3中也公开了丁酸氢化可的松制剂稳定性实验中主要的杂质酯交换产生的氢化可的松-21-丁酸酯(HCB-21)，现有制剂中工艺与配方中由于存在大量的水，现有的氢化可的松-21-丁酸酯的酯交换反应发生的速度较快，产生的杂质氢化可的松-21- 丁酸酯较多，对产品的稳定性产生加大的干扰，同时由于杂质的产生对产品的疗效也产生了一定的影响。 [0004]众所周知(马军营，羧酸酯水解的类型及影响因素，《信阳师范学院学报:自然科学版》，1998年11卷4期，417-421)叔醇酯丁酸氢化可的松在酸性或碱性条件下都可以进行水解，但是由于不同的PH值会对酯水解速度产生较大的影响。[0005]氧化锌(ZnO)，作为一种金属氧化物，外用时具有收敛、杀菌。促进伤口愈合，以及吸收紫外线的作用，因此被用于制备外用的药物组合物，现有的氧化锌外用制剂主要有氧化锌软膏，复方鱼肝油氧化锌软膏等制剂，其氧化锌含量从10-20%不等。同时氧化锌会造成制剂PH值的明显变化，从而促进丁酸氢化可的松的分解。[0006]
[0007]为了更好地得到一种治疗炎症的外用药物，科研人员经过不断研发将丁酸氢化可的松与氧化锌制成复方外用药物组合物，尤其是针对湿疹较单独使用丁酸氢化可的松、氧化锌疗效均有明显的提高。但是在研发中发现当氧化锌、丁酸氢化可的松进行简单混合后，丁酸氢化可的松在加速试验中的含量迅速下降。这种情况的发生估计与氧化锌对丁酸氢化可的松的酯交换产生了催化作用。
[0008]为克服现有技术中的问题，本发明提供了一种丁酸氢化可的松、氧化锌复方乳膏，通过制成水包油膏剂将氧化锌置于油层，而创造性的丁酸氢化可的松置于水层，力争避免氧化锌对丁酸氢化可的松的酯交换的催化作用。但令人意外的是当含有氧化锌的油层物料与含有丁酸氢化可的松的水层物料混合时，即使采用具有HLB值的吐温120表面活性剂，也无法将油相分散于水相中。
[0009]经过不断研究和试验，我们惊奇的发现当含有氧化锌的油相中添加十二烷基硫酸钠与平平加A混合表面活性剂，同时水相添加表面活性剂后可以将更好地将含有氧化锌的油相分散于水相。
[0010]同时为更好地解决现有技术中的问题，本发明还提供了一种新化合物-丁酸氢化可的松半水合物，通过在膏剂中使用该化合物，在抑制17-酯的解离同时，也抑制了酯交换反应的进行，同时也减少了因氧化锌造成的丁酸氢化可的松的分解，更令人惊奇的是该化合物制成直接作用于皮肤制剂时，透皮吸收能力加强，生物利用度则更高。
[0011]一种药物组合物，其特征在于含有活性成分丁酸氢化可的松半水合物和氧化锌，丁酸氢化可的松半水合物结构如下