专利名称：萘哌地尔栓剂及其制备方法萘哌地尔栓剂及其制备方法技术领域 本发明涉及药物制剂领域，特别是涉及一种萘哌地尔栓剂及其制备方法。 萘哌地尔为选择性的al受体拮抗剂，可通过al受体阻断作用来缓解该受体兴奋所致的前列腺和尿道的交感神经性紧张，降低尿道内压，改善良性前列腺增生症所致的排尿障碍等症状，还能够抑制al受体引起的血压上升，并兼有钙离子拮抗作用，对多种高血压动物模型有降压作用。其适用于高血压伴高脂血症1糖尿病1前列腺增生的患者。 目前市场萘哌地尔固体制剂有片剂1胶囊剂1滴剂，这些都是口服制剂，在体外溶出度都比较低，血药浓度和生物利用度也较低；萘哌地尔具有局部刺激性，在浓度较高时更为明显，普通口服制剂在口服即快速崩解，局部浓度较高而产生对胃肠道的刺激，能造成胃部不适或恶心1浮肿1寒颤1AST升*i~j／I1"口ALT升高等不良反应，对肝脏也有一定的毒性。另外将萘哌地尔生产成普通的制剂不能够充分发挥该药物的治疗作用，对于患者来讲，用其它的药物与用这种药物并无明显的优点。发明内容 本发明的目的是提供萘哌地尔与适宜基质制成的用于腔道给药的栓剂，以克服现有技术存在的上述缺陷。 本发明提供一种萘哌地尔栓剂，其按重量份计包括如下组分 萘哌地尔lo一25份
油脂性基质lo一60份
水溶性基质lo一60份
表面活性剂l—lo份[OO10] 硬化剂lo一30份[OO11] 吸收促进剂5一15份。[OO12] 优选的，其按重量份计包括如下组分[OO13] 萘哌地尔 20份[OO14] 油脂性基质 35份[OO15] 水溶性基质 25份[OO16] 表面活性剂 5份[OO17] 硬化剂lo份[OO18] 吸收促进剂 5份。[OO19] 其中，所述油脂性基质选自椰油酯1山仓子油酯1棕榈酸酯1硬脂酸和丙二醇酯中的一种或多种。
所述水溶性基质选自甘油1明胶和聚乙二醇中的一种或多种。
所述表面活性剂选自聚氧乙烯、单硬酯酸酯类和泊洛沙姆中的一种或多种。所述硬化剂选自白蜡、硬脂酸和巴西棕榈蜡中的一种或多种。所述吸收促进剂选自脂肪酸、脂肪醇、尿酸、水杨酸钠、苯甲酸钠和环糊精中 的一种或多种。本发明还提供制备上述萘哌地尔栓剂的方法，包括如下步骤1)将萘哌地尔和油脂性基质过100 120目筛粉碎并混合均勻备用；2)将水溶性基质在60_90°C水浴熔融；3)将1)所得混合物加入2)所得的熔融物中搅拌使其熔化；4)将表面活性剂、硬化剂、吸收促进剂加入3)中搅拌均勻，制得栓剂的膏状充 填物；5)等4)所制得的膏状充填物的温度降到40°C以下，将其倒入模具内，经冷却， 固化后，去掉溢出的部分，开启栓模，推出。本发明的萘哌地尔栓剂，具有如下有益效果；1)萘哌地尔是不溶于水且熔点高，所以在处方中选择油脂性基质和吸收促进剂 制成膏状物。2)在干燥贮存条件下具有比体温高的熔点，在运输或贮存期间温度变化时可以 保持稳定不熔化；当插入直肠时由于腔内的湿度使栓剂变潮湿并使其熔点降低，药物在 体腔中能有效释放。3)萘哌地尔栓剂使药物不受胃肠pH或酶的破坏，药物从直肠吸收，可以避免口 服时受肝脏首过作用的破坏，栓剂在体内能生物降解，无残留和毒副作用，还可以减少 药物对肝脏的毒性和副作用，提高了药物的安全性。4)药物直接从直肠吸收比口服吸收干扰少，栓剂的作用时间比一般口服片剂 长，对伴有呕吐的患者是一种有效的用药途径。5)药物分散均勻，溶出率稳定；提高了生物利用度和药物的有效性。

1)将萘哌地尔和硬脂酸过120目筛粉碎并混合均勻备用；2)在80°C水浴下将聚乙二醇1000和聚乙二醇4000熔融；3)将1)加入2)中搅拌使其熔化；4)将泊洛沙姆(40)、白蜡，苯甲酸钠加入3)中搅拌均勻，制得栓剂的膏状充填 物；5)等4)所制得的膏状充填物的温度降到40°C以下，将其倒入模具内，经冷却， 固化后，去掉溢出的部分，开启栓模，推出。实施例2按下述配比称取原料萘哌地尔300g硬脂酸600g聚乙二醇1000 300g聚乙二醇4000 300g泊洛沙姆200g白蜡200g苯甲酸钠100g。制备方法如下1)将萘哌地尔和硬脂酸过100目筛粉碎并混合均勻备用；2)在60°C水浴下将聚乙二醇1000和聚乙二醇4000熔融；3)将1)加入2)中搅拌使其熔化；4)将泊洛沙姆(40)、白赌，苯甲酸钠加入3)中搅拌均勻，制得栓剂的膏状充填 物；5)等4)所制得的膏状充填物的温度降到40°C以下，将其倒入模具内，经冷却， 固化后，去掉溢出的部分，开启栓模，推出。实施例3按下述配比称取原料萘哌地尔400g硬脂酸700g聚乙二醇1000 200g聚乙二醇6000: 300g(湖南尔康制药有限公司，下同)泊洛沙姆IOOg白蜡200g苯甲酸钠IOOgo制备方法如下1)将萘哌地尔和硬脂酸过110目筛粉碎并混合均勻备用；2)在80°C水浴下将聚乙二醇1000和聚乙二醇6000熔融；3)将1)加入2)中搅拌使其熔化；4)将泊洛沙姆(40)、白蜡，苯甲酸钠加入3)中搅拌均勻，制得栓剂的膏状充填 物；
5)等4)所制得的膏状充填物的温度降到40°C以下，将其倒入模具内，经冷却， 固化后，去掉溢出的部分，开启栓模，推出。实施例4按下述配比称取原料萘哌地尔400g硬脂酸600g聚乙二醇1000 300g聚乙二醇4000 300g泊洛沙姆I5Og白蜡IOOg水杨酸钠l50g。制备方法如下1)将萘哌地尔和硬脂酸过120目筛粉碎并混合均勻备用；2)在80°C水浴下将聚乙二醇1000和聚乙二醇4000熔融；3)将1)加入2)中搅拌使其熔化；4)将泊洛沙姆(40)、白蜡，苯甲酸钠加入3)中搅拌均勻，制得栓剂的膏状充填 物；5)等4)所制得的膏状充填物的温度降到40°C以下，将其倒入模具内，经冷却， 固化后，去掉溢出的部分，开启栓模，推出。实施例5按下述配比称取原料萘哌地尔500g椰油酯IOOg棕榈酸酯IOOg聚乙二醇1000: 800g甘油400g聚氧乙烯IOg单硬酯酸酯IOg白蜡300g巴西棕榈蜡300g脂肪醇60g尿酸20g环糊精20g。制备方法如下1)将萘哌地尔、椰油酯和棕榈酸酯过120目筛粉碎并混合均勻备用；2)在80°C水浴下将聚乙二醇1000和甘油熔融；3)将1)加入2)中搅拌使其熔化；4)将聚氧乙烯、单硬酯酸酯、白蜡、巴西棕榈蜡、脂肪醇、尿酸和环糊精加入 3)中搅拌均勻，制得栓剂的膏状充填物；
5)等4)所制得的膏状充填物的温度降到40°C以下，将其倒入模具内，经冷却， 固化后，去掉溢出的部分，开启栓模，推出。实验例表1溶出试验
取样时间(min)15304560120240萘哌地尔片7.6624.7841.5455.4370.3278.36萘哌地尔胶囊4.5825.1344.1560.4772.2180.11实施例19.5933.9852.3275.0587.9695.44实施例28.0124.1139.4375.1378.3291.51实施例37.9523.1940.2369.7881.0292.36实施例410.135.9556.2380.193.495.87实施例510.334.7558.3379.891.794.95结果显示试验数据看萘哌地尔栓剂溶出情况优于片剂、胶囊剂，溶出率较完全。2)体内吸收试验在前列腺增生症患者治疗中，随机分萘哌地尔栓剂治疗组 (用实施例1制得的栓剂对应Al组；用实施例2制得的栓剂对应A2组；用实施例3制 得的栓剂对应A3组；用实施例4制得的栓剂对应A4组，用实施例5制得的栓剂对应A5 组)和萘哌地尔片剂治疗组(B组)，结果显示，用药一周Al、A4和A5组患者明显好转 94% ； A2与A3组患者明显好转90% ； B组患者明显好转72%，最终治愈率Al、A4和 A5组为95% ； A2组为90% ； A3组为93%，B组为82%。


本发明涉及一种萘哌地尔栓剂，其按重量份计包括如下组分萘哌地尔10～25份，油脂性基质10～60份，水溶性基质10～60份，表面活性剂1～10份，硬化剂10～30份，吸收促进剂5～15份。本发明的栓剂分散均匀，溶出率稳定，提高了生物利用度和药物的有效性。