新塔花滴丸及其生产方法和心血管药物的应用制作方法

何江, 刘冲, 杨伟俊, 满尔哈巴·海如拉

2011年5月11日

2011年1月10日

2011年1月10日

新疆维吾尔自治区药物研究所

A61K9/20GK102048813SQ20111000383

滴丸 新塔花 心血管 生产

1.一种新塔花滴丸，其特征在于含有芳香新塔花总黄酮和水溶性药用基质，其水溶性 药用基质与芳香新塔花总黄酮的比例按重量份计为1 1至5 12.根据权利要求1所述的新塔花滴丸，其特征在于水溶性药用基质为聚乙二醇3.根据权利要求2所述的新塔花滴丸，其特征在于聚乙二醇为聚乙二醇4000或聚乙二 醇 60004.根据权利要求2或3所述的新塔花滴丸，其特征在于按下述步骤得到 第一步，称取所需要量的水溶性药用基质聚乙二醇和芳香新塔花总黄酮；第二步，将上述聚乙二醇于65°C至100°C的水浴或油浴至完全熔融后，加入上述芳香 新塔花总黄酮，搅拌均勻，得流体混合物I ；第三步，将流体混合物I倒入滴丸机的装料槽中，在65°C至100°C的温度下保温搅拌 2 O分钟至4 5分钟，得流体混合物II ；第四步，在8厘米至15厘米的滴距下，将流体混合物II以30滴/分钟至60滴/分钟 的速度滴入冷却液中，待滴丸完全收缩冷凝成型后，取出滴丸；第五步，用甩油机除去滴丸表面的冷却液，即得新塔花滴丸成品5.根据权利要求4所述的新塔花滴丸，其特征在于冷却液为二甲基硅油、液体石蜡、 蓖麻油、色拉油中的一种；芳香新塔花总黄酮过60目至100目筛；冷却液的温度为5°C至 15°C6.一种根据权利要求1或2或3所述的新塔花滴丸的生产方法，其特征在于按下述步 骤进行第一步，称取所需要量的水溶性药用基质聚乙二醇和芳香新塔花总黄酮； 第二步，将上述聚乙二醇于65°C至100°C的水浴或油浴至完全熔融后，加入上述芳香 新塔花总黄酮，搅拌均勻，得流体混合物I ；第三步，将流体混合物I倒入滴丸机的装料槽中，在65°C至100°C的温度下保温搅拌 2 O分钟至4 5分钟，得流体混合物II ；第四步，在8厘米至15厘米的滴距下，将流体混合物II以30滴/分钟至60滴/分钟 的速度滴入冷却液中，待滴丸完全收缩冷凝成型后，取出滴丸；第五步，用甩油机除去滴丸表面的冷却液，即得新塔花滴丸成品7.根据权利要求6所述的新塔花滴丸，其特征在于冷却液为二甲基硅油、液体石蜡、 蓖麻油、色拉油中的一种；芳香新塔花总黄酮过60目至100目筛；冷却液的温度为5°C至 15°C8.一种根据权利要求1或2或3所述的新塔花滴丸在治疗心血管疾病的药物方面的应用9.一种根据权利要求4所述的新塔花滴丸在治疗心血管疾病的药物方面的应用10.一种根据权利要求5所述的新塔花滴丸在治疗心血管疾病的药物方面的应用

本发明属于医药技术领域，是一种新塔花滴丸及其生产方法和心血管药物的应用

本发明不受下述实施例的限制，可根据上述本发明的技术方案和实际情况来确定 具体的实施方式实施例1，该新塔花滴丸含有芳香新塔花总黄酮和水溶性药用基质，其水溶性药用 基质与芳香新塔花总黄酮的比例按重量份计为1 1至5 1实施例2，该新塔花滴丸含有芳香新塔花总黄酮和水溶性药用基质，其水溶性药用 基质与芳香新塔花总黄酮的比例按重量份计为1至5实施例3，该新塔花滴丸含有芳香新塔花总黄酮和水溶性药用基质，其水溶性药用 基质与芳香新塔花总黄酮的比例按重量份计为1至1实施例4，与实施例1至实施例3的不同之处在于实施例4的水溶性药用基质为聚乙二醇实施例5，与实施例4的不同之处在于实施例5的聚乙二醇为聚乙二醇4000或 聚乙二醇6000实施例6，与实施例1至实施例5的不同之处在于实施例6的新塔花滴丸是按下 述步骤得到第一步，称取所需要量的水溶性药用基质聚乙二醇和芳香新塔花总黄酮； 第二步，将上述聚乙二醇于65°C至100°C的水浴或油浴至完全熔融后，加入上述芳香 新塔花总黄酮，搅拌均勻，得流体混合物I ；第三步，将流体混合物I倒入滴丸机的装料槽中，在65°C至100°C的温度下保温搅拌 2 O分钟至4 5分钟，得流体混合物II ；第四步，在8厘米至15厘米的滴距下，将流体混合物II以30滴/分钟至60滴/分钟 的速度滴入冷却液中，待滴丸完全收缩冷凝成型后，取出滴丸；第五步，用甩油机除去滴丸表面的冷却液，即得新塔花滴丸成品实施例7，与实施例6的不同之处在于实施例7的冷却液为二甲基硅油、液体石 蜡、蓖麻油、色拉油中的一种；芳香新塔花总黄酮过60目至100目筛；冷却液的温度为5°C 至 15°C实施例8，该新塔花滴丸及其生产方法如下芳香新塔花总黄酮10g，药用基质PEG4000 15g ；PEG6000 =IOg 化料温度100°C油浴温度上限100°C，下限95°C ；底盘温度上限100°C，下限95°C制冷温度上限15°C，下限IO0C冷却剂二甲基硅油滴距9cm,滴速35士2滴/分钟具体生产方法称取药用基质PEG4000量为15g，PEG6000量为10g，于100°C水浴完全 熔融后，加入芳香新塔花总黄酮10g，搅拌均勻后，倒入滴丸机的装料槽中，搅拌、保温30分 钟后，在9cm的滴距下，以35滴/分钟的速度滴入二甲基硅油冷却液中，待滴丸完全收缩冷 凝成型后，取出，用甩油机除去滴丸表面的冷却液即得实施例9，该新塔花滴丸及其生产方法如下 芳香新塔花总黄酮10g，药用基质PEG4000 50g 化料温度75°C油浴温度上限75°C，下限70°C ；底盘温度上限75°C，下限70°C制冷温度上限15°C，下限IO0C冷却剂二甲基硅油滴距10cm，滴速32士2滴/分钟具体生产方法称取药用基质PEG4000量为50g，于75°C水浴完全熔融后，加入芳香新 塔花总黄酮10g，搅拌均勻后，倒入滴丸机的装料槽中，搅拌、保温30分钟后，在IOcm的滴距 下，以32滴/分钟的速度滴入二甲基硅油冷却液中，待滴丸完全收缩冷凝成型后，取出，用 甩油机除去滴丸表面的冷却液即得实施例10，该新塔花滴丸及其生产方法如下 芳香新塔花总黄酮10g，药用基质PEG6000 30g 化料温度85°C油浴温度上限85°C，下限80°C ；底盘温度上限85°C，下限80°C制冷温度上限10°C，下限5°C冷却剂二甲基硅油滴距12cm,滴速40 士 2滴/分钟具体生产方法称取药用基质PEG6000量为30g，于85°C水浴完全熔融后，加入芳香新 塔花总黄酮10g，搅拌均勻后，倒入滴丸机的装料槽中，搅拌、保温30分钟后，在12cm的滴距下，以40滴/分钟的速度滴入二甲基硅油冷却液中，待滴丸完全收缩冷凝成型后，取出，用 甩油机除去滴丸表面的冷却液即得实施例11，该新塔花滴丸及其生产方法如下 芳香新塔花总黄酮10g，药用基质PEG6000 30g 化料温度80°C油浴温度上限80°C，下限75°C ；底盘温度上限80°C，下限75°C制冷温度上限10°C，下限5°C冷却剂二甲基硅油滴距10cm，滴速35士2滴/分钟具体生产方法称取药用基质PEG6000量为30g，于80°C水浴完全熔融后，加入芳香新 塔花总黄酮10g，搅拌均勻后，倒入滴丸机的装料槽中，搅拌、保温30分钟后，在IOcm的滴距 下，以35滴/分钟的速度滴入二甲基硅油冷却液中，待滴丸完全收缩冷凝成型后，取出，用 甩油机除去滴丸表面的冷却液即得实施例12，该新塔花滴丸及其生产方法如下芳香新塔花总黄酮10g，药用基质PEG4000 15g，药用基质PEG6000 15g 化料温度85°C油浴温度上限85°C，下限80°C ；底盘温度上限85°C，下限80°C制冷温度上限10°C，下限5°C冷却剂二甲基硅油滴距10cm,滴速40 士 2滴/分钟具体生产方法称取药用基质PEG4000量为15g，PEG6000量为15g，同时于85°C水浴完 全熔融后，加入芳香新塔花总黄酮10g，搅拌均勻后，倒入滴丸机的装料槽中，搅拌、保温30 分钟后，在IOcm的滴距下，以40滴/分钟的速度滴入二甲基硅油冷却液中，待滴丸完全收 缩冷凝成型后，取出，用甩油机除去滴丸表面的冷却液即得上述实施例所得新塔花滴丸经药效学试验，并于芳香新塔花总黄酮提取物进行了 比较，结果表明新塔花滴丸对大鼠心肌缺血损伤具有保护作用，较其原料药芳香新塔花总 黄酮的抗心肌缺血作大大提高新塔花滴丸和芳香新塔花总黄酮对垂体后叶素所致大鼠急性心肌缺血的保护作 用的实验研究将垂体后叶素静脉注射于垂体后可引起冠状动脉痉挛性收缩而致急性心肌 缺血，使大量的Ca+进入细胞而造成心肌损伤，并能收缩全身小血管致心脏负荷加重临床 上主要以心电图ST段抬高作为急性透壁性心肌缺血的标志由于大鼠心电图ST段表现不 明显，其变化用J点表示本实验采用静脉注射垂体后叶素后复制大鼠心肌缺血模型，观察 新塔花滴丸和芳香新塔花总黄酮对心肌缺血损伤的改善作用本试验的原例是动物反复给予试验药物后，再静脉注射垂体后叶素，导致心率减 慢、T波的高耸或倒置、各心肌酶异常计算试验组给予垂体后叶素后各时间段J点与正常 J点差值，得到J点变化值，加和各时段变化值，得到总变化值，各时段变化值及总变化值与 模型组相应各点比较J的变化值越小，说明心肌损害的保护作用越强因此本实验主要观 察J点变化值，从而得到给药组各时段与模型组比较的统计学差异仪器BL_410生物机能实验系统，成都泰盟科技有限公司产品；ECG-6851C心电图机，上海光电医疗电子有限公司产品药物本发明所得新塔花滴丸；芳香新塔花总黄酮，该芳香新塔花总黄酮可按公 开号为CN101623325的中国专利文献芳香新塔花总黄酮提取物及其生产方法和心血管药 物的应用中的方法得到试剂单硝酸异山梨酯片，鲁南贝特制药有限公司生产，批号071208垂体后叶 素，上海第一生化药业有限公司生产，批号080503超氧化物歧化酶(SOD)测试盒，批号 090203、乳酸脱氢酶(LDH)测试盒，批号090111、丙二醛(MDA)测试盒，批号090203，均为南京建成生物工程研究所生产实验动物=Wistar大鼠，雄性，体重质量160 220 g，由新疆医科大学动物实验中 心提供，合格证号新医动字SYXK(新)2003-0001实验方法将Wistar大鼠随机分为6组，分别为模型组，阳性对照药单硝酸异山梨 酯组，芳香新塔花总黄酮组，本发明新塔花滴丸高、中、低剂量组，每组10只，药物均用生理 盐水溶解，灌胃给药，每日1次，连给7天芳香新塔花总黄酮组的给药剂量为0. 3 g/kg， 本发明新塔花滴丸组的给药剂量按照相当于含等重量的芳香新塔花总黄酮折算，即给药量 相当于含芳香新塔花总黄酮0.6 g/kg、0.3 g/kg、0. 15 g/kg，单硝酸异山梨酯组的给药剂 量为10. 1 mg/kg，给药体积为10 mL/kg，模型组给予同体积生理盐水各组于造模前均记 录II导联心电图，并于末次给药30分钟后，股静脉注射垂体后叶素0.8 U/kg，记录给以垂 体后叶素后5、10、30、60、180、300、600秒心电图，观察各时间段的心率、J点变化各组给 予垂体后叶素后，各时间段心率、J点与正常心率、J点差值为变化值；于注射脑垂体后叶素 45分钟后断颈取血，3500转/分钟离心取血清，测定SOD、LDH、MDA0实验结果见表1、表2和表3 从表1可见，与模型组比较，各给药组在大多数时段J点变化值均有所降低，其中阳性 对照组(单硝酸异山梨酯组)、本发明新塔花滴丸高、中、低三个剂量组的J点总变化值与模 型组相比较有显著性差异< 0.01,^< 0.05)，说明本发明新塔花滴丸对脑垂体后叶素所 引起的心肌缺血J点变化有很好的保护作用，提示本发明新塔花滴丸对心肌缺血具有显著 的改善作用；芳香新塔花总黄酮组在大多数时段J点变化值均有所降低，提示对心肌缺血 具有改善作用，但效果较滴丸剂差说明芳香新塔花总黄酮制成滴丸后，不仅起效迅速，而 且药效作用大幅度提高表2是关于药物对心率影响的实验结果即计算实验动物组给予垂体后叶素后各 时间段心率与正常心率差值，得到心率变化值，各时段变化值与模型组相应各点进行比较 从表2结果表明，与模型组比较，各给药组对垂体后叶素所引起的心肌缺血心率变化无明 显影响，均小于模型组说明药物对心率的无显著影响从表3知，大鼠血清测定LDH、S0D、MDA，所得数值与模型组比较，无统计学差异，提 示各给药组对垂体后叶素所引起的心肌酶的变化无影响综上，本试验结果提示各实验药物对垂体后叶素所引起的心肌缺血具有显著的保 护作用，但芳香新塔花总黄酮用本发明得到新塔花滴丸后，在等剂量下(总黄酮的量相等) 下，本发明新塔花滴丸药效作用大幅度提高，表明生物利用度得到提高，且对正常心律、血 清LDH、SOD、MDA等无影响