专利名称：用dpp-iv抑制剂预防重度有害心血管事件的方法糖尿病(diabetes mellitus)，通常简称为糖尿病(diabete)，为代谢紊乱综合征， 其通常由于遗传因素和环境因素的组合而引起且导致异常高的血糖水平(高血糖)。血糖水平通过多种化学物质和体内激素(包括在胰岛β细胞中产生的激素胰岛素)的复杂相互作用来控制。糖尿病是指由于体内胰岛素分泌或胰岛素作用缺陷而引起高血糖水平的一类疾病。世界卫生组织预计到2030年糖尿病患者的数目将超过三亿五千万。糖尿病与心血管(CV)疾病的高风险相关且是糖尿病患者发病和死亡的主要原因。American Academy of Physician Assistants报道患有糖尿病的成人具有比不患有糖尿病的成人高约2至4倍的心脏病死亡率。中风的风险在糖尿病患者中高2至4倍。糖尿病患者中约65%的死亡由于心脏病和中风而引起。DPP-IV抑制剂是一类可用于治疗糖尿病的已知药物。遗憾的是，药物的使用有时可处于超出治疗益处的风险水平。因此，需要具有有利安全性的药物诸如糖尿病药物。具体地，需要以下治疗，所述治疗在糖尿病患者中控制葡萄糖水平，但不增加所述患者由于任何方式包括但不限于心血管事件而引起的死亡风险。
预料不到的是，已发现一类抗高血糖药即二肽基肽酶4 (DPP-IV)抑制剂在糖尿病人类患者中预防死亡或降低死亡的风险。也已发现它们在糖尿病群体中预防CV死亡和重度有害心脏事件(major adverse cardiac event,MACE)或降低所述CV死亡和重度有害心脏事件的风险。该有益作用不与DPP-IV抑制剂的葡萄糖降低作用相关，因此该类药物也可用于治疗非糖尿病群体以预防死亡和/或重度有害心脏事件。本发明涉及在哺乳动物特别是人类中预防所有原因的死亡或降低所述死亡风险的方法，所述方法包括对需要所述治疗的哺乳动物或人类给予治疗有效量的任选与不同的抗糖尿病药联用的DPP-IV抑制剂或其药用盐及任选的至少一种药用载体。在一些实施方案中，本发明涉及任选与不同的抗糖尿病药联用的DPP-IV抑制剂或其药用盐及任选的至少一种药用载体在制备或制造用于在哺乳动物特别是人类中预防由于心血管事件而引起的死亡或降低所述死亡风险的药物中的用途。可用于本发明方法的优选DPP-IV抑制剂为沙克列汀(saxagliptin)。二甲双胍(metformin)为与沙克列汀一起用于联合治疗以在哺乳动物特别是人类中预防由于心血管事件而引起的死亡或降低所述死亡风险的优选抗糖尿病药。本发明涉及在哺乳动物特别是人类中预防由于心血管事件而引起的死亡或降低所述死亡风险的方法，所述方法包括对需要所述治疗的哺乳动物或人类给予治疗有效量的任选与不同的抗糖尿病药联用的DPP-IV抑制剂或其药用盐及任选的至少一种药用载体。在一些实施方案中，本发明涉及任选与不同的抗糖尿病药联用的DPP-IV抑制剂或其药用盐及任选的至少一种药用载体在制备或制造用于在哺乳动物特别是人类中预防由于心血管事件而引起的死亡或降低所述死亡风险的药物中的用途。可用于本发明方法的优选 DPP-IV抑制剂为沙克列汀。二甲双胍为与沙克列汀一起用于联合治疗以在哺乳动物特别是人类中预防由于心血管事件而引起的死亡或降低所述死亡风险的优选抗糖尿病药。本发明涉及在哺乳动物特别是人类中预防非致命性心肌梗塞和/或非致命性中风或降低非致命性心肌梗塞和/或非致命性中风风险的方法，所述方法包括对需要所述治疗的哺乳动物或人类给予治疗有效量的任选与不同的抗糖尿病药联用的DPP-IV抑制剂或其药用盐及任选的至少一种药用载体。在一些实施方案中，本发明涉及任选与不同的抗糖尿病药联用的DPP-IV抑制剂或其药用盐及任选的至少一种药用载体在制备或制造用于在哺乳动物特别是人类中预防非致命性心肌梗塞和/或非致命性中风或降低非致命性心肌梗塞和/或非致命性中风风险的药物中的用途。可用于本发明方法的优选DPP-IV抑制剂为沙克列汀。二甲双胍为与沙克列汀一起用于联合治疗以在哺乳动物特别是人类中预防非致命性心肌梗塞和/或非致命性中风或降低非致命性心肌梗塞和/或非致命性中风风险的优选抗糖尿病药。在另一个方面，本发明提供在已在第一次心血管事件中存活下来的哺乳动物特别是人类中预防由于第二次心血管事件而引起的死亡或降低所述死亡风险的方法，所述方法包括对需要所述治疗的哺乳动物或人类给予治疗有效量的任选与不同的抗糖尿病药联用的DPP-IV抑制剂或其药用盐及任选的至少一种药用载体。在一些实施方案中，本发明涉及 DPP-IV抑制剂或其药用盐及任选的至少一种药用载体在制备或制造用于在已在第一次心血管事件中存活下来的哺乳动物特别是人类中预防由于第二次心血管事件而引起的死亡或降低所述死亡风险的药物中的用途。可用于本发明方法的优选DPP-IV抑制剂为沙克列汀。二甲双胍为与沙克列汀一起用于联合治疗以在哺乳动物特别是人类中预防由于第二次心血管事件而引起的死亡或降低所述死亡风险的优选抗糖尿病药。在另一个方面，本发明提供在已在两次心血管事件中存活下来的哺乳动物特别是人类中预防由于第三次心血管事件而引起的死亡或降低所述死亡风险的方法，所述方法包括对需要所述治疗的哺乳动物或人类给予治疗有效量的任选与不同的抗糖尿病药联用的 DPP-IV抑制剂或其药用盐及任选的至少一种药用载体。在一些实施方案中，本发明涉及 DPP-IV抑制剂或其药用盐及任选的至少一种药用载体在制备或制造用于在已在两次心血管事件中存活下来的哺乳动物特别是人类中预防由于第三次心血管事件而引起的死亡或降低所述死亡风险的药物中的用途。可用于本发明方法的优选DPP-IV抑制剂为沙克列汀。 二甲双胍为与沙克列汀一起用于联合治疗以在哺乳动物特别是人类中预防由于第三次心血管事件而引起的死亡或降低所述死亡风险的优选抗糖尿病药。在另一个方面，本发明提供在患有I型或II型糖尿病的哺乳动物特别是人类中预防由于心血管事件而引起的死亡或降低所述死亡风险的方法，所述方法包括对需要所述治疗的哺乳动物或人类给予治疗有效量的任选与不同的抗糖尿病药联用的DPP-IV抑制剂或其药用盐及任选的至少一种药用载体。在一些实施方案中，本发明涉及DPP-IV抑制剂或其药用盐及任选的至少一种药用载体在制备或制造用于在患有I型或II型糖尿病的哺乳动物特别是人类中预防死亡或降低死亡风险的药物中的用途。可用于本发明方法的优选 DPP-IV抑制剂为沙克列汀。二甲双胍为与沙克列汀一起用于联合治疗以在患有I型或II 型糖尿病的哺乳动物特别是人类中预防由于心血管事件而引起的死亡或降低所述死亡风险的优选抗糖尿病药。在另一个方面，本发明提供在具有CV疾病史、高血压史、胆固醇血症史和/或吸烟史(目前/先前)的哺乳动物特别是人类中预防由于心血管事件而引起的死亡或降低所述死亡风险的方法，所述方法包括对需要所述治疗的哺乳动物或人类给予治疗有效量的任选与不同的抗糖尿病药联用的DPP-IV抑制剂或其药用盐及任选的至少一种药用载体。在一些实施方案中，本发明涉及DPP-IV抑制剂或其药用盐及任选的至少一种药用载体在制备或制造用于在具有CV疾病史、高血压史、胆固醇血症史和/或吸烟史(目前/先前)的哺乳动物特别是人类中预防死亡或降低死亡风险的药物中的用途。可用于本发明方法的优选 DPP-IV抑制剂为沙克列汀。二甲双胍为与沙克列汀一起用于联合治疗以在具有CV疾病史、 高血压史、胆固醇血症史和/或吸烟史(目前/先前)的哺乳动物特别是人类中预防由于心血管事件而引起的死亡或降低所述死亡风险的优选抗糖尿病药。在另一个方面，本发明提供在患有混合性血脂障碍、吸烟史(目前/先前)或冠心病的哺乳动物特别是人类中预防由于心血管事件而引起的死亡或降低所述死亡风险的方法，所述方法包括对需要所述治疗的哺乳动物或人类给予治疗有效量的任选与不同的抗糖尿病药联用的DPP-IV抑制剂或其药用盐及任选的至少一种药用载体。在一些实施方案中， 本发明涉及DPP-IV抑制剂或其药用盐及任选的至少一种药用载体在制备或制造用于在患有混合性血脂障碍、吸烟史(目前/先前)或冠心病的哺乳动物特别是人类中预防死亡或降低死亡风险的药物中的用途。可用于本发明方法的优选DPP-IV抑制剂为沙克列汀。二甲双胍为与沙克列汀一起用于联合治疗以在患有混合性血脂障碍、吸烟史(目前/先前) 或冠心病的哺乳动物特别是人类中预防由于心血管事件而引起的死亡或降低所述死亡风险的优选抗糖尿病药。在另一个方面，本发明提供药物组合物的用途。应该理解的是，本申请每个实施方案中描述的本发明方法涉及包含至少一种药用载体的药物组合物。本发明具体实施方案基于以下对一些优选实施方案的详细描述和权利要求书而将是显而易见的。图1显示了就汇总的沙克列汀临床研究而言两组中发生死亡或遭受MACE (也称为 CV死亡/MI/中风)的受试者随时间的比例或百分比。每天给予沙克列汀(2. 5mg、5.0mg或 10. Omg)的患者为全部沙克列汀组且给予安慰剂或二甲双胍的患者为对照组。然后进行标准卡普兰-迈耶分析技术，其考虑到一些受试者退出研究或未达到最终时间点(1 周)。图2显示了给予沙克列汀(2. 5mg、5. Omg或10. Omg)的患者和给予安慰剂或二甲双胍的患者中CV死亡和所有原因的死亡(由于任何原因而引起的死亡)的相对发生率，其被表示为沙克列汀对照的比例。三种方法(C0X、EXact和Mantel-Haenszel)用于确定沙克列汀对照的比例。图3显示了来自2b/3期汇总群体且MACE事件风险增加的受试者特定亚组。具有 CV疾病史、至少一种CV风险因子(除T2DM外)、至少两种CV风险因子(除T2DM外)、高血压史或高胆固醇血症史的受试者和男性受试者当给予沙克列汀时与对照相比具有较低的基本MACE事件的发生率。图4以危险率和相应的95%置信区间显示MACE事件风险较高的受试者中基本 MACE事件的风险是降低的。使用Cox Proportional Hazards模型来进行分析。图5显示了给予沙克列汀(2. 5mg、5. Omg或10. Omg)的患者和给予安慰剂或二甲双胍的患者中CV事件(也称为ACE)、研究者-CV死亡/MI/中风αην-CV死亡/MI/中风且也称为MACE)和CEC-CV死亡/MI/中风(经CEC判定的CV事件)的发生率，其被表示为沙克列汀对照的比例。四种方法(Cox、通过Exact来确定的发生率、Mantel-Haenszel和发生率)用于确定沙克列汀对照的比例。图6针对汇总分析和包括汇总分析在内的个体研究显示了给予沙克列汀(2. 5mg、 5. Omg或10. Omg)的患者和给予安慰剂或二甲双胍的患者中CV事件(中风、MI或CV死亡) 的发生率，其被表示为沙克列汀对照的比例。分析为Baysian置信区间为95%的发生率。图7显示了非糖尿病性雄性大鼠在历时两年给予沙克列汀(25mg/kg/天)或两组安慰剂中的一组(水)后的存活。图8显示了非糖尿病性雌性大鼠在历时两年给予沙克列汀(25mg/kg/天)或两组安慰剂中的一组(水)后的存活。图9显示了非糖尿病性雌性小鼠在历时两年给予沙克列汀(50mg/kg/天)或两组安慰剂中的一组(水)后的存活。图10显示了非糖尿病性雄性小鼠在历时两年给予沙克列汀(50mg/kg/天)或两组安慰剂中的一组(水)后的存活。图11显示了在汇总研究中使用Fischer Exact Test分析对由于沙克列汀、西他列汀(sitagliptin)和维达列汀(vildagliptin)而降低的死亡发生率进行的比较性点评价和95%置信区间。图12显示了在汇总研究中使用Fischer Exact Test分析对由于沙克列汀、西他列汀和维达列汀而降低的缺血性严重有害(与心或脑相关)事件(SAE)发生率进行的比较性点评价和95%置信区间。图13显示了与二甲双胍相比给予西他列汀的受试者中心脏病发作的相对风险 (习性调整)。在另一个方面，本发明涉及在哺乳动物特别是人类中预防由于心血管事件而引起的死亡或降低所述死亡风险的方法，所述方法包括对需要所述治疗的哺乳动物或人类给予治疗有效量的沙克列汀或其药用盐、水合物或盐的水合物与磺酰脲类物质的组合及任选的至少一种药用载体。沙克列汀用于与磺酰脲类物质组合的治疗有效量为约0. 5mg/天至约 400mg/天。沙克列汀用于与磺酰脲类物质组合的优选剂量为2. 5mg/天、5mg/天和IOmg/ 天。治疗有效量的沙克列汀与磺酰脲类物质的组合在T2DM患者中预防由于心血管事件而引起的死亡或降低所述死亡的风险。在另一个方面，本发明涉及在具有CV疾病史、高血压史、高胆固醇血症史和/或吸烟史(目前/先前)的哺乳动物特别是人类中预防由于心血管事件而引起的死亡或降低所述死亡风险的方法，所述方法包括对需要所述治疗的哺乳动物或人类给予治疗有效量的沙克列汀或其药用盐、水合物或盐的水合物与磺酰脲类物质的组合及任选的至少一种药用载体。沙克列汀用于与磺酰脲类物质组合的治疗有效量为约0.5mg/天至约400mg/天。沙克列汀用于与磺酰脲类物质组合的优选剂量为2. 5mg/天、5mg/天和IOmg/天。治疗有效量的沙克列汀与磺酰脲类物质的组合在具有CV疾病史、高血压史、高胆固醇血症史和/或吸烟史(目前/先前)的T2DM患者中预防由于心血管事件而引起的死亡或降低所述死亡的风险。在另一个方面，本发明涉及在哺乳动物特别是人类中预防非致命性心肌梗塞和/ 或非致命性中风或降低非致命性心肌梗塞和/或非致命性中风风险的方法，所述方法包括对需要所述治疗的哺乳动物或人类给予治疗有效量的沙克列汀或其药用盐、水合物或盐的水合物与磺酰脲类物质的组合及任选的至少一种药用载体。沙克列汀用于与磺酰脲类物质组合的治疗有效量为约0. 5mg/天至约400mg/天。沙克列汀用于与磺酰脲类物质组合的优选剂量为2. 5mg/天、5mg/天和IOmg/天。治疗有效量的沙克列汀与磺酰脲类物质的组合在 T2DM患者中预防非致命性心肌梗塞和/或非致命性中风或降低非致命性心肌梗塞和/或非致命性中风的风险。在另一个方面，本发明涉及在具有CV疾病史、高血压史、高胆固醇血症史和/或吸烟史(目前/先前)的哺乳动物特别是人类中预防非致命性心肌梗塞和/或非致命性中风或降低非致命性心肌梗塞和/或非致命性中风风险的方法，所述方法包括对需要所述治疗的哺乳动物或人类给予治疗有效量的沙克列汀或其药用盐、水合物或盐的水合物与磺酰脲类物质的组合及任选的至少一种药用载体。沙克列汀用于与磺酰脲类物质组合的治疗有效量为约0. 5mg/天至约400mg/天。沙克列汀用于与磺酰脲类物质组合的优选剂量为2. 5mg/ 天、5mg/天和IOmg/天。治疗有效量的沙克列汀与磺酰脲类物质的组合在具有CV疾病史、 高血压史、高胆固醇血症史和/或吸烟史(目前/先前)的T2DM患者中预防非致命性心肌梗塞和/或非致命性中风或降低非致命性心肌梗塞和/或非致命性中风的风险。在另一个方面，本发明涉及在已在第一次心血管事件中存活下来的哺乳动物特别是人类中预防由于第二次心血管事件而引起的死亡或降低所述死亡风险的方法，所述方法包括对需要所述治疗的哺乳动物或人类给予治疗有效量的沙克列汀或其药用盐、水合物或盐的水合物与磺酰脲类物质的组合及任选的至少一种药用载体。沙克列汀用于与磺酰脲类物质组合以预防由于第二次CV事件而引起的死亡或降低所述死亡风险的治疗有效量为约0. 5mg/天至约400mg/天。沙克列汀用于与磺酰脲类物质组合的优选剂量为2. 5mg/天、5mg/天和IOmg/天。治疗有效量的沙克列汀与磺酰脲类物质的组合在已在第一次CV事件中存活下来的T2DM患者中预防由于第二次CV事件而引起的死亡或降低所述死亡的风险。在另一个方面，本发明涉及在已在两次心血管事件中存活下来的哺乳动物特别是人类中预防由于第三次心血管事件而引起的死亡或降低所述死亡风险的方法，所述方法包括对需要所述治疗的哺乳动物或人类给予治疗有效量的沙克列汀或其药用盐、水合物或盐的水合物与磺酰脲类物质的组合及任选的至少一种药用载体。沙克列汀用于与磺酰脲类物质组合以预防由于第三次CV事件而引起的死亡或降低所述死亡风险的治疗有效量为约 0. 5mg/天至约400mg/天。沙克列汀用于与磺酰脲类物质组合的优选剂量为2. 5mg/天、5mg/ 天和IOmg/天。治疗有效量的沙克列汀与磺酰脲类物质的组合在已在两次CV事件中存活下来的T2DM患者中预防由于第三次CV事件而引起的死亡或降低所述死亡的风险。在另一个方面，本发明提供在哺乳动物特别是人类中延长第一次心血管事件后的存活时间的方法，所述方法包括对需要所述治疗的哺乳动物或人类给予治疗有效量的沙克列汀或其药用盐、水合物或盐的水合物与磺酰脲类物质的组合及任选的至少一种药用载体。在另一个方面，本发明提供在已在第一次心血管事件中存活下来的哺乳动物特别是人类中增加第一次心血管事件和第二次心血管事件之间的时间间隔的方法，所述方法包括对需要所述治疗的哺乳动物或人类给予治疗有效量的沙克列汀或其药用盐、水合物或盐的水合物与磺酰脲类物质的组合及任选的至少一种药用载体。沙克列汀用于与磺酰脲类物质组合以延长第一次心血管事件后的存活时间或增加第一次心血管事件和第二次心血管事件之间的时间间隔的治疗有效量为约0.5mg/天至约400mg/天。沙克列汀用于与磺酰脲类物质组合的优选剂量为2. 5mg/天、5mg/天和IOmg/天。在另一个方面，本发明提供在哺乳动物特别是人类中延长第二次心血管事件后的存活时间的方法，所述方法包括对需要所述治疗的哺乳动物或人类给予治疗有效量的沙克列汀或其药用盐、水合物或盐的水合物与磺酰脲类物质的组合及任选的至少一种药用载体。在另一个方面，本发明提供在已在第二次心血管事件中存活下来的哺乳动物特别是人类中增加第二次心血管事件和第三次心血管事件之间的时间间隔的方法，所述方法包括对需要所述治疗的哺乳动物或人类给予治疗有效量的沙克列汀或其药用盐、水合物或盐的水合物与磺酰脲类物质的组合及任选的至少一种药用载体。沙克列汀用于与磺酰脲类物质组合以延长第二次心血管事件后的存活时间或增加第二次心血管事件和第三次心血管事件之间的时间间隔的治疗有效量为约0.5mg/天至约400mg/天。沙克列汀用于与磺酰脲类物质组合的优选剂量为2. 5mg/天、5mg/天和IOmg/天。在另一个方面，本发明涉及在哺乳动物特别是人类中预防所有原因的死亡或降低所述死亡风险的方法，所述方法包括对需要所述治疗的哺乳动物或人类给予治疗有效量的沙克列汀或其药用盐、水合物或盐的水合物与格列本脲(glyburide)或其药用盐的组合及任选的至少一种药用载体。沙克列汀用于与格列本脲组合的治疗有效量为约0. 5mg/天至约400mg/天。沙克列汀用于与格列本脲组合的优选剂量为2. 5mg/天、5mg/天和IOmg/天。 格列本脲的优选给药范围为约0. 5mg/天至约15mg/天。治疗有效量的沙克列汀与格列本脲的组合在T2DM患者中预防所有原因的死亡或降低所述死亡的风险。在另一个方面，本发明涉及在具有CV疾病史、高血压史、高胆固醇血症史和/或吸烟史(目前/先前)的哺乳动物特别是人类中预防所有原因的死亡或降低所述死亡风险的方法，所述方法包括对需要所述治疗的哺乳动物或人类给予治疗有效量的沙克列汀或其药用盐、水合物或盐的水合物与格列本脲或其药用盐的组合及任选的至少一种药用载体。沙克列汀用于与格列本脲组合的治疗有效量为约0. 5mg/天至约400mg/天。沙克列汀用于与格列本脲组合的优选剂量为2. 5mg/天、5mg/天和IOmg/天。格列本脲的优选给药范围为约0. 5mg/天至约15mg/天。治疗有效量的沙克列汀与格列本脲的组合在具有CV疾病史、 高血压史、高胆固醇血症史和/或吸烟史(目前/先前)的T2DM患者中预防所有原因的死亡或降低所述死亡的风险。在另一个方面，本发明涉及在哺乳动物特别是人类中预防由于心血管事件而引起的死亡或降低所述死亡风险的方法，所述方法包括对需要所述治疗的哺乳动物或人类给予治疗有效量的沙克列汀或其药用盐、水合物或盐的水合物与格列本脲或其药用盐的组合及任选的至少一种药用载体。沙克列汀用于与格列本脲组合的治疗有效量为约0. 5mg/天至约400mg/天。沙克列汀用于与格列本脲组合的优选剂量为2. 5mg/天、5mg/天和IOmg/天。 格列本脲的优选给药范围为约0. 5mg/天至约15mg/天。治疗有效量的沙克列汀与格列本脲的组合在T2DM患者中预防由于CV事件而引起的死亡或降低所述死亡的风险。在另一个方面，本发明涉及在具有CV疾病史、高血压史、高胆固醇血症史和/或吸烟史(目前/先前)的哺乳动物特别是人类中预防由于心血管事件而引起的死亡或降低所述死亡风险的方法，所述方法包括对需要所述治疗的哺乳动物或人类给予治疗有效量的沙克列汀或其药用盐、水合物或盐的水合物与格列本脲或其药用盐的组合及任选的至少一种药用载体。沙克列汀用于与格列本脲组合的治疗有效量为约0.5mg/天至约400mg/天。沙克列汀用于与格列本脲组合的优选剂量为2. 5mg/天、5mg/天和IOmg/天。格列本脲的优选给药范围为约0. 5mg/天至约15mg/天。治疗有效量的沙克列汀与格列本脲的组合在具有 CV疾病史、高血压史、高胆固醇血症史和/或吸烟史(目前/先前)的T2DM患者中预防由于CV事件而引起的死亡或降低所述死亡的风险。在另一个方面，本发明涉及在哺乳动物特别是人类中预防非致命性心肌梗塞和/ 或非致命性中风或降低非致命性心肌梗塞和/或非致命性中风风险的方法，所述方法包括对需要所述治疗的哺乳动物或人类给予治疗有效量的沙克列汀或其药用盐、水合物或盐的水合物与格列本脲或其药用盐的组合及任选的至少一种药用载体。沙克列汀用于与格列本脲组合的治疗有效量为约0. 5mg/天至约400mg/天。沙克列汀用于与格列本脲组合的优选剂量为2. 5mg/天、5mg/天和IOmg/天。格列本脲的优选给药范围为约0. 5mg/天至约15mg/ 天。治疗有效量的沙克列汀与格列本脲的组合在T2DM患者中预防非致命性心肌梗塞和/ 或非致命性中风或降低非致命性心肌梗塞和/或非致命性中风的风险。在另一个方面，本发明涉及在具有CV疾病史、高血压史、高胆固醇血症史和/或吸烟史(目前/先前)的哺乳动物特别是人类中预防非致命性心肌梗塞和/或非致命性中风或降低非致命性心肌梗塞和/或非致命性中风风险的方法，所述方法包括对需要所述治疗的哺乳动物或人类给予治疗有效量的沙克列汀或其药用盐、水合物或盐的水合物与格列本脲或其药用盐的组合及任选的至少一种药用载体。沙克列汀用于与格列本脲组合的治疗有效量为约0. 5mg/天至约400mg/天。沙克列汀用于与格列本脲组合的优选剂量为2. 5mg/ 天、5mg/天和IOmg/天。格列本脲的优选给药范围为约0. 5mg/天至约15mg/天。治疗有效量的沙克列汀与格列本脲的组合在具有CV疾病史、高血压史、高胆固醇血症史和/或吸烟史(目前/先前)的T2DM患者中预防非致命性心肌梗塞和/或非致命性中风或降低非致命性心肌梗塞和/或非致命性中风的风险。在另一个方面，本发明涉及在已在第一次心血管事件中存活下来的哺乳动物特别是人类中预防由于第二次心血管事件而引起的死亡或降低所述死亡风险的方法，所述方法包括对需要所述治疗的哺乳动物或人类给予治疗有效量的沙克列汀或其药用盐、水合物或盐的水合物与格列本脲或其药用盐的组合及任选的至少一种药用载体。沙克列汀用于与格列本脲组合以预防由于第二次CV事件而引起的死亡或降低所述死亡风险的治疗有效量为约0. 5mg/天至约400mg/天。沙克列汀用于与格列本脲组合的优选剂量为2. 5mg/天、5mg/ 天和IOmg/天。格列本脲的优选给药范围为约0. 5mg/天至约15mg/天。治疗有效量的沙克列汀与格列本脲的组合在已在第一次心血管事件中存活下来的T2DM患者中预防由于第二次心血管事件而引起的死亡或降低所述死亡的风险。在另一个方面，本发明涉及在已在两次心血管事件中存活下来的哺乳动物特别是人类中预防由于第三次心血管事件而引起的死亡或降低所述死亡风险的方法，所述方法包括对需要所述治疗的哺乳动物或人类给予治疗有效量的沙克列汀或其药用盐、水合物或盐的水合物与格列本脲或其药用盐的组合及任选的至少一种药用载体。沙克列汀用于与格列本脲组合以预防由于第三次心血管事件而引起的死亡或降低所述死亡风险的治疗有效量为约0. 5mg/天至约400mg/天。沙克列汀用于与格列本脲组合的优选剂量为2. 5mg/天、 5mg/天和IOmg/天。格列本脲的优选给药范围为约0. 5mg/天至约15mg/天。治疗有效量的沙克列汀与格列本脲的组合在已在两次心血管事件中存活下来的T2DM患者中预防由于第三次心血管事件而引起的死亡或降低所述死亡的风险。在另一个方面，本发明提供在哺乳动物特别是人类中延长第一次心血管事件后的存活时间的方法，所述方法包括对需要所述治疗的哺乳动物或人类给予治疗有效量的沙克列汀或其药用盐、水合物或盐的水合物与格列本脲或其药用盐的组合及任选的至少一种药用载体。在另一个方面，本发明提供在已在第一次心血管事件中存活下来的哺乳动物特别是人类中增加第一次心血管事件和第二次心血管事件之间的时间间隔的方法，所述方法包括对需要所述治疗的哺乳动物或人类给予治疗有效量的沙克列汀或其药用盐、水合物或盐的水合物与格列本脲或其药用盐的组合及任选的至少一种药用载体。沙克列汀用于与格列本脲组合的治疗有效量为约0. 5mg/天至约400mg/天。沙克列汀用于与格列本脲组合的优选剂量为2. 5mg/天、5mg/天和IOmg/天。格列本脲的优选给药范围为约0. 5mg/天至约 15mg/ 天。在另一个方面，本发明提供在哺乳动物特别是人类中延长第二次心血管事件后的存活时间的方法，所述方法包括对需要所述治疗的哺乳动物或人类给予治疗有效量的沙克列汀或其药用盐、水合物或盐的水合物与格列本脲或其药用盐的组合及任选的至少一种药用载体。在另一个方面，本发明提供在已在第二次心血管事件中存活下来的哺乳动物特别是人类中增加第二次心血管事件和第三次心血管事件之间的时间间隔的方法，所述方法包括对需要所述治疗的哺乳动物或人类给予治疗有效量的沙克列汀或其药用盐、水合物或盐的水合物与格列本脲或其药用盐的组合及任选的至少一种药用载体。沙克列汀用于与格列本脲组合的治疗有效量为约0. 5mg/天至约400mg/天。沙克列汀用于与格列本脲组合的优选剂量为2. 5mg/天、5mg/天和IOmg/天。格列本脲的优选给药范围为约0. 5mg/天至约15mg/ 天。在另一个方面，本发明涉及在哺乳动物特别是人类中预防所有原因的死亡或降低所述死亡风险的方法，所述方法包括对需要所述治疗的哺乳动物或人类给予治疗有效量的沙克列汀或其药用盐、水合物或盐的水合物与双胍类物质的组合及任选的至少一种药用载体。沙克列汀用于与双胍类物质组合的治疗有效量为约0. 5mg/天至约400mg/天。沙克列汀用于与双胍类物质组合的优选剂量为2. 5mg/天、5mg/天和IOmg/天。治疗有效量的沙克列汀与双胍类物质的组合在T2DM患者中预防所有原因的死亡或降低所述死亡的风险。在另一个方面，本发明涉及在具有CV疾病史、高血压史、高胆固醇血症史和/或吸烟史(目前/先前)的哺乳动物特别是人类中预防所有原因的死亡或降低所述死亡风险的方法，所述方法包括对需要所述治疗的哺乳动物或人类给予治疗有效量的沙克列汀或其药用盐、水合物或盐的水合物与双胍类物质的组合及任选的至少一种药用载体。沙克列汀用于与双胍类物质组合的治疗有效量为约0. 5mg/天至约400mg/天。沙克列汀用于与双胍类物质组合的优选剂量为2. 5mg/天、5mg/天和IOmg/天。治疗有效量的沙克列汀与双胍类物质的组合在具有CV疾病史、高血压史、高胆固醇血症史和/或吸烟史(目前/先前)的 T2DM患者中预防所有原因的死亡或降低所述死亡的风险。在另一个方面，本发明涉及在哺乳动物特别是人类中预防由于心血管事件而引起的死亡或降低所述死亡风险的方法，所述方法包括对需要所述治疗的哺乳动物或人类给予治疗有效量的沙克列汀或其药用盐、水合物或盐的水合物与双胍类物质的组合及任选的至少一种药用载体。沙克列汀用于与双胍类物质组合的治疗有效量为约0.5mg/天至约 400mg/天。沙克列汀用于与双胍类物质组合的优选剂量为2. 5mg/天、5mg/天和IOmg/天。 治疗有效量的沙克列汀与双胍类物质的组合在T2DM患者中预防由于CV事件而引起的死亡或降低所述死亡的风险。在另一个方面，本发明涉及在具有CV疾病史、高血压史、高胆固醇血症史和/或吸烟史(目前/先前)的哺乳动物特别是人类中预防由于心血管事件而引起的死亡或降低所述死亡风险的方法，所述方法包括对需要所述治疗的哺乳动物或人类给予治疗有效量的沙克列汀或其药用盐、水合物或盐的水合物与双胍类物质的组合及任选的至少一种药用载体。沙克列汀用于与双胍类物质组合的治疗有效量为约0. 5mg/天至约400mg/天。沙克列汀用于与双胍类物质组合的优选剂量为2. 5mg/天、5mg/天和IOmg/天。治疗有效量的沙克列汀与双胍类物质的组合在具有CV疾病史、高血压史、高胆固醇血症史和/或吸烟史(目前/先前)的T2DM患者中预防由于CV事件而引起的死亡或降低所述死亡的风险。在另一个方面，本发明涉及在哺乳动物特别是人类中预防非致命性心肌梗塞和/ 或非致命性中风或降低非致命性心肌梗塞和/或非致命性中风风险的方法，所述方法包括对需要所述治疗的哺乳动物或人类给予治疗有效量的沙克列汀或其药用盐、水合物或盐的水合物与双胍类物质的组合及任选的至少一种药用载体。沙克列汀用于与双胍类物质组合的治疗有效量为约0. 5mg/天至约400mg/天。沙克列汀用于与双胍类物质组合的优选剂量为2. 5mg/天、5mg/天和IOmg/天。治疗有效量的沙克列汀与双胍类物质的组合在T2DM患者中预防非致命性心肌梗塞和/或非致命性中风或降低非致命性心肌梗塞和/或非致命性中风的风险。在另一个方面，本发明涉及在具有CV疾病史、高血压史、高胆固醇血症史和/或吸烟史(目前/先前)的哺乳动物特别是人类中预防非致命性心肌梗塞和/或非致命性中风或降低非致命性心肌梗塞和/或非致命性中风风险的方法，所述方法包括对需要所述治疗的哺乳动物或人类给予治疗有效量的沙克列汀或其药用盐、水合物或盐的水合物与双胍类物质的组合及任选的至少一种药用载体。沙克列汀用于与双胍类物质组合的治疗有效量为约0. 5mg/天至约400mg/天。沙克列汀用于与双胍类物质组合的优选剂量为2. 5mg/天、 5mg/天和IOmg/天。治疗有效量的沙克列汀与双胍类物质的组合在具有CV疾病史、高血压史、高胆固醇血症史和/或吸烟史(目前/先前)的T2DM患者中预防非致命性心肌梗塞和 /或非致命性中风或降低非致命性心肌梗塞和/或非致命性中风的风险。在另一个方面，本发明涉及在已在第一次心血管事件中存活下来的哺乳动物特别是人类中预防由于第二次心血管事件而引起的死亡或降低所述死亡风险的方法，所述方法包括对需要所述治疗的哺乳动物或人类给予治疗有效量的沙克列汀或其药用盐、水合物或盐的水合物与双胍类物质的组合及任选的至少一种药用载体。沙克列汀用于与双胍类物质组合以预防由于第二次CV事件而引起的死亡或降低所述死亡风险的治疗有效量为约 0. 5mg/天至约400mg/天。沙克列汀用于与双胍类物质组合的优选剂量为2. 5mg/天、5mg/ 天和IOmg/天。治疗有效量的沙克列汀与双胍类物质的组合在已在第一次CV事件中存活下来的T2DM患者中预防由于第二次CV事件而引起的死亡或降低所述死亡的风险。在另一个方面，本发明涉及在已在两次心血管事件中存活下来的哺乳动物特别是人类中预防由于第三次心血管事件而引起的死亡或降低所述死亡风险的方法，所述方法包括对需要所述治疗的哺乳动物或人类给予治疗有效量的沙克列汀或其药用盐、水合物或盐的水合物与双胍类物质的组合及任选的至少一种药用载体。沙克列汀用于与双胍类物质组合以预防由于第三次CV事件而引起的死亡或降低所述死亡风险的治疗有效量为约0. 5mg/ 天至约400mg/天。沙克列汀用于与双胍类物质组合的优选剂量为2. 5mg/天、5mg/天和 IOmg/天。治疗有效量的沙克列汀与双胍类物质的组合在已在两次CV事件中存活下来的 T2DM患者中预防由于第三次CV事件而引起的死亡或降低所述死亡的风险。在另一个方面，本发明提供在哺乳动物特别是人类中延长第一次心血管事件后的存活时间的方法，所述方法包括对需要所述治疗的哺乳动物或人类给予治疗有效量的沙克列汀或其药用盐、水合物或盐的水合物与双胍类物质的组合及任选的至少一种药用载体。 在另一个方面，本发明提供在已在第一次心血管事件中存活下来的哺乳动物特别是人类中增加第一次心血管事件和第二次心血管事件之间的时间间隔的方法，所述方法包括对需要所述治疗的哺乳动物或人类给予治疗有效量的沙克列汀或其药用盐、水合物或盐的水合物与双胍类物质的组合及任选的至少一种药用载体。沙克列汀用于与双胍类物质组合以延长第一次心血管事件后的存活时间或增加第一次心血管事件和第二次心血管事件之间的时间间隔的治疗有效量为约0. 5mg/天至约400mg/天。沙克列汀用于与双胍类物质组合的优选剂量为2. 5mg/天、5mg/天和IOmg/天。在另一个方面，本发明提供在哺乳动物特别是人类中延长第二次心血管事件后的存活时间的方法，所述方法包括对需要所述治疗的哺乳动物或人类给予治疗有效量的沙克列汀或其药用盐、水合物或盐的水合物与双胍类物质的组合及任选的至少一种药用载体。 在另一个方面，本发明提供在已在第二次心血管事件中存活下来的哺乳动物特别是人类中增加第二次心血管事件和第三次心血管事件之间的时间间隔的方法，所述方法包括对需要所述治疗的哺乳动物或人类给予治疗有效量的沙克列汀或其药用盐、水合物或盐的水合物与双胍类物质的组合及任选的至少一种药用载体。沙克列汀用于与双胍类物质组合以延长第二次心血管事件后的存活时间或增加第二次心血管事件和第三次心血管事件之间的时间间隔的治疗有效量为约0. 5mg/天至约400mg/天。沙克列汀用于与双胍类物质组合的优选剂量为2. 5mg/天、5mg/天和IOmg/天。在另一个方面，本发明涉及在哺乳动物特别是人类中预防所有原因的死亡或降低所述死亡风险的方法，所述方法包括对需要所述治疗的哺乳动物或人类给予治疗有效量的沙克列汀或其药用盐、水合物或盐的水合物与二甲双胍或其药用盐的组合及任选的至少一种药用载体。沙克列汀用于与二甲双胍组合的治疗有效量为约0. 5mg/天至约400mg/天。 沙克列汀用于与二甲双胍组合的优选剂量为2. 5mg/天、5mg/天和IOmg/天。二甲双胍的优选给药范围为约IOOmg/天至约2500mg/天。二甲双胍的优选药用盐为盐酸盐。治疗有效量的沙克列汀与二甲双胍的组合在T2DM患者中预防所有原因的死亡或降低所述死亡的风险。在另一个方面，本发明涉及在具有CV疾病史、高血压史、高胆固醇血症史和/或吸烟史(目前/先前)的哺乳动物特别是人类中预防所有原因的死亡或降低所述死亡风险的方法，所述方法包括对需要所述治疗的哺乳动物或人类给予治疗有效量的沙克列汀或其药用盐、水合物或盐的水合物与二甲双胍或其药用盐的组合及任选的至少一种药用载体。沙克列汀用于与二甲双胍组合的治疗有效量为约0. 5mg/天至约400mg/天。沙克列汀用于与二甲双胍组合的优选剂量为2. 5mg/天、5mg/天和IOmg/天。二甲双胍的优选给药范围为约IOOmg/天至约2500mg/天。二甲双胍的优选药用盐为盐酸盐。治疗有效量的沙克列汀与二甲双胍的组合在具有CV疾病史、高血压史、高胆固醇血症史和/或吸烟史(目前/先前)的T2DM患者中预防所有原因的死亡或降低所述死亡的风险。在另一个方面，本发明涉及在哺乳动物特别是人类中预防由于心血管事件而引起的死亡或降低所述死亡风险的方法，所述方法包括对需要所述治疗的哺乳动物或人类给予治疗有效量的沙克列汀或其药用盐、水合物或盐的水合物与二甲双胍或其药用盐的组合及任选的至少一种药用载体。沙克列汀用于与二甲双胍组合的治疗有效量为约0. 5mg/天至约400mg/天。沙克列汀用于与二甲双胍组合的优选剂量为2. 5mg/天、5mg/天和IOmg/天。 二甲双胍的优选给药范围为约IOOmg/天至约2500mg/天。二甲双胍的优选药用盐为盐酸盐。治疗有效量的沙克列汀与二甲双胍的组合在T2DM患者中预防由于CV事件而引起的死亡或降低所述死亡的风险。在另一个方面，本发明涉及在具有CV疾病史、高血压史、高胆固醇血症史和/或吸烟史(目前/先前)的哺乳动物特别是人类中预防由于心血管事件而引起的死亡或降低所述死亡风险的方法，所述方法包括对需要所述治疗的哺乳动物或人类给予治疗有效量的沙克列汀或其药用盐、水合物或盐的水合物与二甲双胍或其药用盐的组合及任选的至少一种药用载体。沙克列汀用于与二甲双胍组合的治疗有效量为约0.5mg/天至约400mg/天。沙克列汀用于与二甲双胍组合的优选剂量为2. 5mg/天、5mg/天和IOmg/天。二甲双胍的优选给药范围为约IOOmg/天至约2500mg/天。二甲双胍的优选药用盐为盐酸盐。治疗有效量的沙克列汀与二甲双胍的组合在具有CV疾病史、高血压史、高胆固醇血症史和/或吸烟史 (目前/先前)的T2DM患者中预防由于CV事件而引起的死亡或降低所述死亡的风险。
在另一个方面，本发明涉及在哺乳动物特别是人类中预防非致命性心肌梗塞和/ 或非致命性中风或降低非致命性心肌梗塞和/或非致命性中风风险的方法，所述方法包括对需要所述治疗的哺乳动物或人类给予治疗有效量的沙克列汀或其药用盐、水合物或盐的水合物与二甲双胍或其药用盐的组合及任选的至少一种药用载体。沙克列汀用于与二甲双胍组合的治疗有效量为约0. 5mg/天至约400mg/天。沙克列汀用于与二甲双胍组合的优选剂量为2. 5mg/天、5mg/天和IOmg/天。二甲双胍的优选给药范围为约IOOmg/天至约 2500mg/天。二甲双胍的优选药用盐为盐酸盐。治疗有效量的沙克列汀与二甲双胍的组合在T2DM患者中预防非致命性心肌梗塞和/或非致命性中风或降低非致命性心肌梗塞和/ 或非致命性中风的风险。在另一个方面，本发明涉及在具有CV疾病史、高血压史、高胆固醇血症史和/或吸烟史(目前/先前)的哺乳动物特别是人类中预防非致命性心肌梗塞和/或非致命性中风或降低非致命性心肌梗塞和/或非致命性中风风险的方法，所述方法包括对需要所述治疗的哺乳动物或人类给予治疗有效量的沙克列汀或其药用盐、水合物或盐的水合物与二甲双胍或其药用盐的组合及任选的至少一种药用载体。沙克列汀用于与二甲双胍组合的治疗有效量为约0. 5mg/天至约400mg/天。沙克列汀用于与二甲双胍组合的优选剂量为2. 5mg/ 天、5mg/天和IOmg/天。二甲双胍的优选给药范围为约IOOmg/天至约2500mg/天。二甲双胍的优选药用盐为盐酸盐。治疗有效量的沙克列汀与二甲双胍的组合在具有CV疾病史、高血压史、高胆固醇血症史和/或吸烟史(目前/先前)的T2DM患者中预防非致命性心肌梗塞和/或非致命性中风或降低非致命性心肌梗塞和/或非致命性中风的风险。在另一个方面，本发明涉及在已在第一次心血管事件中存活下来的哺乳动物特别是人类中预防由于第二次心血管事件而引起的死亡或降低所述死亡风险的方法，所述方法包括对需要所述治疗的哺乳动物或人类给予治疗有效量的沙克列汀或其药用盐、水合物或盐的水合物与二甲双胍或其药用盐的组合及任选的至少一种药用载体。沙克列汀用于与二甲双胍组合以预防由于第二次CV事件而引起的死亡或降低所述死亡风险的治疗有效量为约0. 5mg/天至约400mg/天。沙克列汀用于与二甲双胍组合的优选剂量为2. 5mg/天、5mg/ 天和IOmg/天。二甲双胍的优选给药范围为约IOOmg/天至约2500mg/天。二甲双胍的优选药用盐为盐酸盐。治疗有效量的沙克列汀与二甲双胍的组合在T2DM患者中预防由于第二次CV事件而引起的死亡或降低所述死亡的风险。在另一个方面，本发明涉及在已在两次心血管事件中存活下来的哺乳动物特别是人类中预防由于第三次心血管事件而引起的死亡或降低所述死亡风险的方法，所述方法包括对需要所述治疗的哺乳动物或人类给予治疗有效量的沙克列汀或其药用盐、水合物或盐的水合物与二甲双胍或其药用盐的组合及任选的至少一种药用载体。沙克列汀用于与二甲双胍组合以预防由于第三次CV事件而引起的死亡或降低所述死亡风险的治疗有效量为约 0. 5mg/天至约400mg/天。沙克列汀用于与二甲双胍组合的优选剂量为2. 5mg/天、5mg/天和IOmg/天。二甲双胍的优选给药范围为约IOOmg/天至约2500mg/天。二甲双胍的优选药用盐为盐酸盐。治疗有效量的沙克列汀与二甲双胍的组合在已在两次CV事件中存活下来的T2DM患者中预防由于第三次CV事件而引起的死亡或降低所述死亡的风险。在另一个方面，本发明提供在哺乳动物特别是人类中延长第一次心血管事件后的存活时间的方法，所述方法包括对需要所述治疗的哺乳动物或人类给予治疗有效量的沙克列汀或其药用盐、水合物或盐的水合物与二甲双胍或其药用盐的组合及任选的至少一种药用载体。在另一个方面，本发明提供在已在第一次心血管事件中存活下来的哺乳动物特别是人类中增加第一次心血管事件和第二次心血管事件之间的时间间隔的方法，所述方法包括对需要所述治疗的哺乳动物或人类给予治疗有效量的沙克列汀或其药用盐、水合物或盐的水合物与二甲双胍或其药用盐的组合及任选的至少一种药用载体。沙克列汀用于与二甲双胍组合的治疗有效量为约0. 5mg/天至约400mg/天。沙克列汀用于与二甲双胍组合的优选剂量为2. 5mg/天、5mg/天和IOmg/天。二甲双胍的优选给药范围为约IOOmg/天至约 2500mg/天。二甲双胍的优选药用盐为盐酸盐。在另一个方面，本发明提供在哺乳动物特别是人类中延长第二次心血管事件后的存活时间的方法，所述方法包括对需要所述治疗的哺乳动物或人类给予治疗有效量的沙克列汀或其药用盐、水合物或盐的水合物与二甲双胍或其药用盐的组合及任选的至少一种药用载体。在另一个方面，本发明提供在已在第二次心血管事件中存活下来的哺乳动物特别是人类中增加第二次心血管事件和第三次心血管事件之间的时间间隔的方法，所述方法包括对需要所述治疗的哺乳动物或人类给予治疗有效量的沙克列汀或其药用盐、水合物或盐的水合物与二甲双胍或其药用盐的组合及任选的至少一种药用载体。沙克列汀用于与二甲双胍组合的治疗有效量为约0. 5mg/天至约400mg/天。沙克列汀用于与二甲双胍组合的优选剂量为2. 5mg/天、5mg/天和IOmg/天。二甲双胍的优选给药范围为约IOOmg/天至约 2500mg/天。二甲双胍的优