专利名称:制备螺环-连结的吡咯烷-2，5-二酮衍生物的方法本发明涉及制备具有对醛糖还原酶的有效抑制活力和能用来减轻和预防慢性糖尿病并发症的螺环-连接的吡咯烷-2，5-二酮类的新方法。说得详细一些，本发明涉及制备由分子式为 (Ⅰ)所代表的螺环-连接的吡咯烷-2，5-二酮类的方法，其中，X1和X2各自独立地代表一个氢原子、一个卤原子、一个低级烷基或一个低级烷氧基，Y是一个亚甲基、一个氧原子或一个硫原子，R1、R2、R3和R4每个独立地代表一个氢原子、一个低级烷基或与跟它们相邻的碳原子组成一个苯环。更确切地说，分子式(Ⅰ)的化合物中，用于X1、X2、R1、R2、R3和R4中的术语“低级烷基”指有1到3个碳原子的直链或带支链的烷基，如一个甲基、乙基、正丙基或异丙基。用于X1和X2中的术语“低级烷氧基”指有1至3个碳原子的烷氧基，如一个甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。用于X1和X2中的术语“卤原子”指一个氟、氯、溴或碘原子。Y指一个亚甲基、氧原子或硫原子。当R1、R2、R3和R4与跟它们邻近的碳原子组成一个环时，该环指一个苯环。我们已经发现，分子式(Ⅰ)的螺环-连接的吡咯烷-2，5-二酮类具有有效的对醛糖还原酶的抑制活力，并能用来减轻和预防慢性糖尿病并发症，(日本专利，公开公报JP61-142984;美国专利4，593，092)。下式引述了日本专利公开公报JP61-142984中描述的制备分子式(Ⅰ)的化合物的方法(以后称为以前的方法); 这样，通过把无机氰化物与分子式(Ⅱa)的化合物，(其中X1、X2、Y、R1、R2、R3和R4的定义如前)加成，然后在氯化氢存在下分子内环化后于酸性介质中、加热条件下脱羧来制备分子式(Ⅰ)的化合物。对于分子式(Ⅰ)的化合物的大批生产来说，以前的这个方法的缺点是由于须处理大量的无机氰化物而带有危险的操作。此外，为防止因处理大量含氰化物的废料所引起的污染需要高昂的管理费。此外，在下一步用氯化氢处理下的环化步骤中，从残留的无机氰化物生成了气态氰化氢，因此难以保证操作者的安全。如果这样的问题不解决，就不能实现分子式(Ⅰ)化合物的大量生产。为了克服以前的方法的缺点，经我们进行了持久而积极的研究，我们现在已完成了本发明，可不用无机氰化物来制备分子式(Ⅰ)的螺环-连接的吡啶烷-2，5-二酮类的新方法。
本发明涉及制备螺环-连接的吡咯烷-2，5-二酮类的方法，本发明在下面所述的方面不同于以前的方法。这些不同点是分子式(Ⅰ)的化合物是在乙酸-硫酸中通过分子式(Ⅳ)的化合物的分子内环化缩合制备的，分子式(Ⅳ)的化合物可通过使2-甲基-2-羟基丙腈(acetonecyanohydrin)与分子式(Ⅱ)的化合物加成或通过分子式(Ⅲ)的化合物脱水得到，分子式(Ⅲ)的化合物则由把硝基甲烷加入分子式(Ⅱ)的化合物来制备。对本发明的详细描述在下面给出。制备分子式(Ⅰ)的化合物的方法显示于下面的反应历程中，这里Ra是一个低级烷基，X1、X2、Y、R1、R2、R3和R4同上所述。
把2-甲基-2-羟基丙腈和碱水溶液加入分子式(Ⅱ)的化合物的四氢呋喃-甲醇溶液。把混合物在回流下加热。当该溶液的颜色从暗红转变成浅红色时该反应基本完成。当2甲基-2-羟基丙腈加入量稍稍超过理论量时，反应时间可短一些，而且杂质的量会下降。也就是说，该反应一般要求回流3小时，而在用过量2-甲基-2-羟基丙腈时只需约回流一小时左右。碳酸钠和碳酸钾作为碱用较好，而且不需要用等当量的量。用于该反应的溶剂不限于四氢呋喃-甲醇。
另外，在叔胺(如三乙基胺和吡啶)存在下，把硝基甲烷加入到分子式(Ⅱ)的化合物在烷醇(如甲醇、乙醇和异丙醇)的悬浮液中来制备分子式(Ⅲ)的化合物。所用的硝基甲烷和叔胺的量稍稍超过理论量，而且反应可在0至100℃温度范围内进行，在室温下进行较好。最佳的反应时间约需3小时。以后把分子式(Ⅲ)的化合物溶于叔胺类，如吡啶中，并用亚硫酰氯或三氯化亚磷进行脱水得到分子式(Ⅳ)的化合物。一般用过量的脱水剂，而且反应在室温下进行较优越，且反应时间要求1～5小时。接着，用分子式(Ⅳ)的化合物在链烷酸(如乙酸)中，在硫酸或聚磷酸存在下经回流下加热，得到分子式(Ⅰ)的化合物。在含2～20%，最好是5%的浓硫酸的乙酸中，可很快地以高的得率和好的质量得到分式(Ⅰ)的化合物。
此外，分子式(Ⅲ)和(Ⅳ)的化合物都是新的。
如上所述，分子式(Ⅰ)的化合物能在硫酸-乙酸中通过分子式(Ⅳ)的化合物的分子内环化缩合得到，分子式(Ⅳ)的化合物是通过把2-甲基-2-羟基丙腈加入分子式(Ⅱ)的化合物或通过分子式(Ⅲ)的化合物经脱水制得，分子式(Ⅲ)的化合物通过把硝基甲烷加入分子式(Ⅱ)的化合物制备。用这个被发明的方法，用于治疗糖尿病并发症的分子式(Ⅰ)的螺环-连接的吡咯烷-2，5-二酮类有利于用于工业生产制备。
在下面的非限制性实施例中将说明本发明。化合物的结构用各个的核磁共振、红外和质谱谱图数据支持。
实施例1
2-(8-氯-6-氰基-2，3-二氢-5-氧基-吡咯并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪-6-基)-2-氰基乙酸乙酯向2克8-氯-α-氰基-2，3-二氢-5-氧基-△6，2-吡咯并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪乙酸乙酯在四氢呋喃(25毫升)和甲醇(5毫升)的溶液中加入2-甲基-2-羟基丙腈(0.8克)和10%碳酸钠溶液，并把混合物在回流下加热。经减压下浓缩后，把水加入至残留物中然后用二氯甲烷萃取。蒸发溶剂后得到定量的带暗红色的油(2.2克)。
实施例22-(8-氯-2，3-二氢-6-硝基甲基-5-氧代吡咯并[1，2，3-de]-1，4-苯并恶嗪-6-基)-2-氰基乙酸乙酯向9.5克8-氯-2-氰基-2，3-二氢-5-氧基-△6，2-吡咯并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪乙酸乙酯在乙醇(100毫升)的悬浮液中加入硝基甲烷(2.2克)和三乙胺(3.6克)，然后把该混合物在室温下搅拌3小时。滤出反应混合物。把滤液在减压下浓缩，精制后得到紫红色油状的标题化合物(8.3克，72.8%)。
实施例32-(8-氯-6-氰基-2，3-二氢-5-氧代吡咯并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪-6-基)-2-氰基乙酸乙酯在一个冰浴上向3克2-[8-氯-2，3-二氢-6-硝基甲基-5-氧代吡咯[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪-6-基)-2-氰基乙酸乙酯在吡啶(30毫升)的溶液中加入三氯亚磷(1.6克)并在室温下搅拌4.5小时。把反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。把溶剂移去后，精制后得到带暗红色的油状标题化合物(0.9克，33%)。
实施例48′-氯-2′，3′-二氢螺[吡啶-3，6′(5′H)-吡咯并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪]-2，5，5′-三酮把1克2-(8-氯-6-氰基-2，3-二氢-5-氧代吡咯并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪-6-基)-2-氰基乙酸乙酯在硫酸(0.5毫升)-乙酸(10毫升)的溶液中在回流下加热2小时。把反应混合物倒入冰水，经过滤收集产生的沉淀。从乙酸中重结晶得无色晶体(0.48克，57%)，熔点为271℃。
对C13H9ClN2O2分析(%)，计算值(实测值);C，53.34(53.22);H，3.09(3.12);N，9.57(9.52)。
用这个方法得到的这个化合物与用以前的方法制备得的化合物各方面都相同。


本发明涉及制备分子式为