专利名称：包括电力驱动渗透增强作用的透粘膜药物输送装置和方法透粘膜药物输送(transmucosal drug delivery)是一个令人感兴趣的领域，因为可能通过避免首过代谢作用(first-pass metabolism effect)而以高相对生物利用度输送全身作用药物，可能向所关心的部位局部输送治疗剂，以及给药途径方便。透粘膜药物输送的一些可能部位包括口腔、鼻、阴道和直肠给药途径。存在许多与透粘膜药物输送有关的挑战，特别是透粘膜输送包括某些氨基酸序列 的大分子。存在于由粘膜组织分泌的流体中的酶分解某些氨基酸。由粘膜组织呈现的酶的类型根据粘膜组织的位置而变化。存在于阴道流体中的酶包括核酸酶(nuclease)、溶菌酶(Iysozyme)、酯酶(esterase)、愈创木酌·过氧化物酶(guaiacol peroxidase)、醒缩酶(aldolase)和 β-葡糖苷酸酶(β-glucuronidase)。另外，氨肽酶(aminopeptidase)、β -葡糖苷酸酶、磷酸酯酶(phosphatase)、乳酸脱氢酶、酯酶和5型磷酸二酯酶与沿阴道粘膜表面的顶端细胞层结合。这些酶，特别是氨肽酶的存在是降低阴道施用蛋白和肽药物的生物利用度的一个因素。其它粘膜组织呈现可以分解某些药物的其它酶。例如，胃肠道呈现混合功能氧化酶系统、醇脱氢酶、单胺氧化酶、还原酶、/7-硝基茴香醚脱甲基酶、乙氧基香豆素-O-脱乙基酶(ethoxycournarin-o-deethylase)、环氧化物水解酶、UDP-葡糖醒酸基转移酶、硫激酶、谷胱甘肽-S-转移酶、甘氨酸转移酶、乙酰基转移酶和calechol-0-甲基转移酶。这些酶降低施用于此类粘膜组织的蛋白和肽药物的生物利用度。此外，大多数粘膜组织不断分泌粘稠的水基液体。这种粘稠的液体对透粘膜药物输送提出另外的挑战。首先，粘稠的液体拦截和减慢外来物的侵入，由此允许其内在的酶促及其它防卫机理有时间来分解和/或杀灭外来物。其次，随着其从组织排出，粘稠的液态流体不断清洁和洗涤粘膜组织表面。因此，使用常规施用技术可能浪费大量的药物。在阴道药物输送的情况下，可以将阴道粘膜的膜看作两个连续的阻挡层，水性阻挡层和粘膜膜阻挡层。粘膜内层为糖原生成(glycogenated)和未角化(nonkeratinized)的复层鳞状上皮。人类阴道上皮由大约25个细胞层组成，取决于成熟度和位置。与大多数其它复层上皮类似，人类阴道上皮含有紧密结合(tight junction) (TJ)系统，其位于最上面的细胞层。这些TJ将顶端细胞表面域与基底细胞表面域分离，并且为水溶性物质的透粘膜输送提供首要的阻挡层。正是这些存在于身体的所有粘膜中而不仅仅是阴道中的上皮和TJ阻碍了药物的局部给药。因此，需要的是提供改善透粘膜药物输送效率的装置和方法
提供用于透粘膜药物输送的腔内装置。该装置可以包括配置用于腔内置入人类或动物受试者的外壳；容纳至少一种药物的药物-分配部分；和可电力驱动部分，其配置为当腔内置入人类或动物受试者时，在选定时间破坏邻近于外壳的粘膜阻挡层的至少一个区域。可操作该装置将药物从外壳分配至被可电力驱动部分破坏的粘膜阻挡层区域。在一个实施方案中，提供用于透粘膜药物输送的阴道内装置，其中该装置可以包括配置用于阴道内置入的外壳。 图I为剖面图，图示说明透粘膜药物输送装置在组织内腔中的放置。图2为端视图，图示说明图I的透粘膜药物输送装置。图3为剖面图，图示说明用图I的装置的主动破坏元件主动破坏粘膜组织。图4为剖面图，图示说明主动破坏粘膜组织之后，药物从图I的装置输送进入粘膜组织中。图5为剖面图，图示说明透粘膜药物输送装置在组织内腔中的放置。图6为剖面图，图示说明用图5的装置的真空或喷气式主动破坏元件主动破坏粘膜组织。图7为剖面图，图示说明主动破坏粘膜组织之后，药物从图5的装置输送进入粘膜组织中。图8为剖面图，图示说明具有用于将药物从装置分配的机械位移机构的药物输送>J-U ρ α装直。图9为剖面图，图示说明具有用于将药物从装置分配的气体-体积位移机构的药物输送装置。图10为剖面图，图示说明具有用于将药物从装置分配的部件扩张机构的药物输送装置。

26。也可以在外壳12外部上提供多个分配喷嘴28。药物分配器可以包括活塞25和致动器(actuator) 27,以允许通过积极位移法(positive displacement process)分配药物忙藏室30中的药物。外壳12也可以包括控制模块18和连接器24，用于在主动破坏元件26和控制模块18之间提供电连接。控制模块18也可以与致动器27电连接，以控制药物从药物贮藏室30的释放。控制模块18包括电源20，例如电池，以及控制器22。控制器22可以配置为控制主动破坏元件26的活动，并且其可以通过驱动致动器27来控制从药物贮藏室30输送一种或多种药物的时机和顺序。如在下文中描述的，可以使用各种机构经由积极位移法或以其它方式将药物从外壳中分配。如图3中图示的，例如通过在包围装置的粘膜14区域中施加热或电能，主动破坏元件26通过控制模块18的驱动可以引起主动破坏元件26破坏粘膜。如图4中图示的，一旦主动破坏元件26已经破坏粘膜14，通过控制致动器27推进活塞25穿过药物贮藏室30，控制模块18可以驱动药物从药物贮藏室30释放，或者可以允许药物通过分配喷嘴28从装置10扩散进入粘膜14。在一些实施方案中，可以在外壳中或外壳上提供与可电力驱动流体-传动部件流体连通的孔口或喷嘴。喷嘴或孔口可以用作主动破坏元件，用于通过驱动流体-传动部件在选定时间破坏粘膜。例如，如图5中图示的，可以提供具有外壳的药物输送装置31，该外壳包含药物贮藏室46、多个与外壳33连接或集成的孔口或喷嘴34，和与孔口或喷嘴34流体连通的歧管49。外壳33也可以包含流体-传动部件47，用于向歧管49施加负压或正压(例如输送加压流体或抽吸)。外壳33也可以包含活塞36，用于移动该活塞的致动器38，和用于控制致动器38和/或流体传动部件47的控制模块40。与图I的实施方案相似，图5的实施方案的控制模块40包括电源44，例如电池，以及控制器42。在图5的实施方案中，控制器42可以配置为通过控制致动器38来控制输送药物的时机，并且其可以控制驱动流体传动部件47的时机。如在下文中描述的，可以使用各种其它机构经由积极位移法或以其它方式将药物从外壳中分配。如图6中图示的，一旦将装置置入内腔中，控制模块40可以驱动流体传动部件47，使流体穿过歧管49和真空或喷射喷嘴34。流体可以为气体或液体。在一些实施方案中，流体传动部件47可以从内腔16内部或从粘膜14牵引液体经过真空喷嘴34和经过歧管49以及流体传动部件47。在其它实施方案中，流体传动部件47可以迫使流体经过歧管49，离开喷射喷嘴34进入或逆着粘膜14。如图7中图示的，一旦粘膜阻挡层已被真空或喷射破坏，控制模块40可以驱动致动器38，推进活塞36穿过药物贮藏室46，将药物经由分配喷嘴32从药物贮藏室46分配到粘膜14上。可以通过扩散或通过主动方法，例如积极位移法，从装置输送一种或多种药物。提供用于分配一种或多种药物的各种积极位移装置和方法。在一些实施方案中，药物可以通过机械位移法从贮藏室46中分配。例如，如图8中图示的，致动器53，例如线性致动器，可以扩张推进活塞51穿过药物贮藏室46。控制模块40可以向致动器53提供电能或机械能， 以控制其移动。在一些实施方案中，可以在外壳内提供可膨胀部件，当可膨胀部件膨胀时，引起药物进行分配。例如，如图9中图示的，可以在泵储罐50中或相邻泵储罐50提供内部气体-体积位移泵，以经由积极位移法驱动分配药物贮藏室46中容纳的药物。在一个实施方案中，泵可以包括接触泵储罐50内的水或水溶液的阴极54和阳极56。可以在外壳中提供通道52，允许来自粘膜14的水性分泌物填充通道52并接触阴极54和阳极56。在其它实施方案中，可以省略与内腔16的内部空间流体连通的通道52，并且可以在装置上提供电解质。例如，泵储罐50可以包括例如硝酸钠的离子溶液。或者，泵储罐50可以容纳去离子水，并且可以提供固体电解质代替通道52，使得固体电解质接触朝向通道52的阴极54和阳极56的表面。控制器42可以配置为通过向阴极54和阳极56施加电势来控制输送药物的时机和顺序。在下文中更详细地描述使用阴极54和阳极56在泵储罐50内产生气体的机理。在其它实施方案中，可膨胀部件可以包括可溶胀材料或可膨胀储罐。例如，如图10中图示的，可以在外壳中提供可溶胀材料或可膨胀储罐60。可以驱动阀门64，以允许水经由端口 66进入外壳中。在某些实施方案中，膨胀部件可以为可溶胀基质或凝胶。在其它实施方案中，可膨胀储罐可以包含当向材料施加热量或电磁场时可以将物相从固体或液体改变为气体的可相变材料。控制器42可以配置为通过驱动热源或电磁场来控制输送药物的时机和顺序。如下所述，可以使用各种其它驱动机构经由积极位移法将药物从外壳中分配。外壳通常可以配置为促进药物输送装置在粘膜内腔内的置入。在一些实施方案中，装置可以通过经由外部身体孔口(exterior body orifice)插入内腔而放置在内腔中。因此，在一些实施方案中，外壳被成型和加工成一定尺寸，以允许经由外部身体孔口将装置插入和放入，即置入预定内腔中。具体地，外壳可以成型和加工成一定尺寸，用于阴道、宫颈、子宫或直肠插入和放置。配置装置外壳的构成材料、尺寸、形状和表面特征及其它特征，使得该装置可以置入粘膜内腔中，在装置工作期间安全地停留在内腔中，以及通常在装置工作之后或当另外需要移除时从内腔中回收。装置结构基于特定的腔内部位以及人类或动物解剖学因素，以对患者的最小不适置入。外壳可以容纳用于分配一种或多种药物的分配器和用于控制药物释放和输送的控制模块。分配器可以包括一个或多个设置在其中用于容纳一种或多种药物的贮藏室和一个或多个用于分配来自外壳的药物的喷嘴。分配器可以配置为以各种方向从外壳分配药物。例如，分配器可以分配径向来自装置侧壁、轴向来自装置末端或其组合的药物。外壳也可以包括一个或多个可电力驱动主动破坏元件和用于驱动主动破坏元件和药物分配器的控制I吴块。外壳可以由任何生物相容材料形成。外壳材料可以耐受内腔环境中的降解作用。合适的材料的实例包括不锈钢、钛和某些聚合物。形成外壳的材料可以包括涂层，以提高装置的生物相容性和/或操作。装置可以包括可电力驱动部分，所述可电力驱动部分包括一个或多个用于在已经将装置置入内腔中之后，在选定时间破坏粘膜的可电力驱动主动破坏元件。当使用时，术语“在选定时间”表示在已经将装置置入内腔中之后，驱动主动破坏元件的时间，意味着在将装置置入内腔中一段时间之后，多个主动破坏元件被电力驱动。该特征可以允许在驱动主动破坏元件之前，在内腔中以所需取向或位置设置所述装置。
可电力驱动主动破坏元件可以配置为通过向粘膜施加动能来破坏粘膜阻挡层。在一些实施方案中，可电力驱动主动破坏元件配置为通过向粘膜施加热能来破坏粘膜阻挡层。在一些实施方案中，可电力驱动主动破坏元件配置为通过向粘膜施加电能来破坏粘膜阻挡层。也可以施加其它能量形式，以破坏邻近于所述装置的粘膜区域。破坏可以促进药物的透粘膜输送。可以使用各种类型的可电力驱动主动破坏元件，包括但不限于高速喷射、声波转换器、激光器、电极、加热元件、真空喷嘴或其组合。可电力驱动主动破坏元件可以配置为通过各种机理破坏粘膜阻挡层，所述机理包括但不限于电穿孔、电热烧蚀、电解、激光穿孔、激光烧蚀、喷射渗透、喷射清除、抽吸、声波破坏或其组合。如图I和3中图示的，可以在装置10的外壳12外部上提供多个主动破坏元件26。主动破坏元件26可以由控制模块18在选定时间电力驱动，所述控制模块18通过连接器24与主动破坏元件26电连通。连接器24可以为线束，电路板，例如印刷电路板，或适用于允许控制模块18来控制主动破坏元件26的其它部件。或者，控制器24可以无线控制破坏元件26。在一些实施方案中，每个主动破坏元件26可以包括加热元件，例如电阻，用于通过电热烧蚀破坏粘膜。例如，一个或多个加热元件可以向粘膜施加热能，以局部加热邻近于装置的粘膜区域。邻近细胞的局部加热可以导致其阻挡层结构显著变化，破坏细胞壁和将上皮组织中的细胞壁与相邻细胞的细胞壁连接的接合点。在一些实施方案中，邻近于装置的粘膜区域中的细胞可以被加热到约50°C至约60°C，或约55°C，以破坏该区域中的粘膜。可以使用各种类型的电阻加热元件，以将邻近的粘膜区域加热到所需温度。在一些实施方案中，每个主动破坏兀件26可以包括一个或多个电极，用于通过电穿孔或电解破坏阻挡层。例如，控制模块18可以配置为经由电极向粘膜细胞输送短暂的电压冲击或脉冲，以通过电穿孔破坏阻挡层。电渗透或破坏粘膜细胞膜所需的脉冲的特定参数，例如持续时间和电压可以根据电极的特定设计、电极周围内腔的环境以及所需破坏水平而变化。例如，电极可以将持续约I毫秒或更少的约10，000至约100，000 V/cm的脉冲输送进入粘膜细胞以破坏阻挡层。在一些实施方案中，电极和控制模块18可以配置为经由粘膜膜的电解或局部酶的降解来破坏阻挡层。在其它实施方案中，可以在内腔中施加约I. 3 V或更高的电压，导致内腔中的水电解，形成氢气和氧气。电解可以引起围绕粘膜的水的局部消耗，使该局部区域脱水。局部脱水可以导致酶活性局部降低和/或膜渗透性增加。在显著更高电压(例如，约10 V或更高)下，酶和/或膜本身可以参与电化学反应，导致局部直接物理破坏。在一些实施方案中，每个主动破坏元件26可以包括激光源，或用于将激光从激光源引导到粘膜上，通过激光穿孔或激光烧蚀破坏粘膜阻挡层的镜片。在实施方案中，当每个主动破坏元件26包括镜片时，可以引导一个或多个激光源穿过激光分光镜或其它光学器件，将激光以充足的强度引导到粘膜上，以烧蚀、穿孔或以其它方式破坏粘膜阻挡层。粘膜的光学破坏可以利用光子能量来降解组织内的分子。在一个实例中，可以通过蛋白质分子吸收能量实现降解，引起分子内的化学键解离。或者，能量可以被水分子吸收，引起水分子的振动。在前一种情况下，激光器可以配置为提供7. 5 eV来分解C=O键，提供3. 6 eV来分解C-O键，提供6. 4 eV来分解C=C键，提供3. 6 eV来分解C-C键，提供4. 8 eV来分解O-H键，提供3. 5 eV来分解S-H键，提供4. 3 eV来分解C-H键，提供3. O eV来分解C-N键，和 提供4. I eV来分解N-H键。由激光器发射的光子能量可以根据公式1，通过控制光源波长来控制


在此公开包括电力驱动渗透增强作用的透粘膜药物输送装置和方法。所述装置可以包括配置用于腔内置入人类或动物受试者的外壳；容纳至少一种药物的药物-分配部分；和可电力驱动部分，其配置为当腔内置入人类或动物受试者时，在选定时间破坏邻近于外壳的粘膜阻挡层的至少一个区域。可操作所述装置以将药物从外壳分配至被可电力驱动部分破坏的粘膜阻挡层区域。