作为神经氨酸酶抑制剂的2，3-氟化糖苷及其作为抗病毒药物的用途制作方法

安德鲁·格雷厄姆·沃茨, 斯蒂芬·威瑟斯, 汤姆·温尼克斯, 金珍孝

2012年5月23日

2010年7月15日

2009年7月15日

不列颠哥伦比亚大学

A61P31/16GK102471361SQ201080031428

氨酸 抑制剂 神经 作为

1.通式I的化合物2.通式I的化合物3.如权利要求1所述的化合物，其中T为COOH或C00R1，其中R1为C1,直链、支链或环状的饱和或不饱和的任选取代的烃基， 其中所述任选的取代基选自氧基、0H、F、Cl、Br、I,NH2, CN、SH、SO3H和NO2中的一种或多种4.如权利要求1或3所述的化合物，其中T为C(0)0CH3、C(O)OCH2CH3^C(O) OCH2CH2CH3^ C(O) OCH2CH2CH2CH3^ C (0) 0CH2CH2CH2CH2CH3、C (0) OCH2CH2CH2CH2CH2CH3、C(O) OCH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3、C (0) OCH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3 或 COOH5.如权利要求1、3至4中任一权利要求所述的化合物，其中A选自F、Cl、Br、0H、CN和NO26.如权利要求1、3至5中任一权利要求所述的化合物，其中A选自F、Cl和0R3， 其中R3为C1,直链、支链或环状的饱和或不饱和的任选取代的烃基，其中所述任选的取代基选自氧基、0H、F、Cl、Br、I,NH2, CN、SH、SO3H和NO2中的一种或多种7.如权利要求1、3至6中任一权利要求所述的化合物，其中A为F或Cl8.如权利要求1至7中任一权利要求所述的化合物，其中A为F9.如权利要求1、3至8中任一权利要求所述的化合物，其中D选自H、F、Cl、Br、OH、CN 和NO2,条件是A和D不都是H10.如权利要求1、3至9中任一权利要求所述的化合物，其中D选自H、F和Cl，条件是 A和D不都是H11.如权利要求1、3至10中任一权利要求所述的化合物，其中D为F或Cl12.如权利要求1、3至11中任一权利要求所述的化合物，其中D为H，条件是A和D不都是H13.如权利要求1、3至12中任一权利要求所述的化合物，其中X选自NH2、NHR5、NHCH3、 NHCH2CH3>NHC (NH) NH2、NHC (NH) NHR5、NHC (NR6) NR5 和 NR5R6,其中 R5 和 R6 独立地为 C6H5、CH2C6H5 或Cp8烃基14.如权利要求1、3至13中任一权利要求所述的化合物，其中X选自NH2、NHCH3、 NHCH2CH3 和 NHC(NH)NH2O15.如权利要求1、3至14中任一权利要求所述的化合物，其中X为NH2或NHC(NH) NH216.如权利要求1、3至15中任一权利要求所述的化合物，其中E选自NH2、NHC(0)CH3、 OR7、NHR7，其中R7独立地为C1,直链、支链或环状的饱和或不饱和的任选取代的烃基， 其中所述任选的取代基选自氧基、0H、F、Cl、Br、I,NH2, CN、SH、SO3H和NO2中的一种或多种，以及其中所述任选取代的烃基的零至十个骨架碳任选且独立地被0、N或S取代17.如权利要求1、3至16中任一权利要求所述的化合物，其中E为NH2或NHC(0)CH318.如权利要求1、3至17中任一权利要求所述的化合物，其中E为NHC(0)CH319.如权利要求1、3至18中任一权利要求所述的化合物，其中Q选自CH2R9、CH(R9) (RIQ)、C (R9) (RIQ) (Rn),20.如权利要求1、3至19中任一权利要求所述的化合物，其中Q选自 M21.如权利要求1、3至20中任一权利要求所述的化合物，其中Q选自22.如权利要求1、3至21中任一权利要求所述的化合物，其中Q为23.如权利要求1、3至22中任一权利要求所述的化合物，其中Q为24.一种或多种权利要求1-23中任一权利要求所述的化合物在用于调节病毒神经氨酸酶活性的用途25.如权利要求M所述的用途，其中所述病毒神经氨酸酶为GH34神经氨酸酶26.如权利要求M或25所述的用途，其中所述调节病毒神经氨酸酶活性为用于治疗人个体中的流感27.用于调节病毒神经氨酸酶活性的一种或多种权利要求1-23中任一权利要求所述化合物28.如权利要求27所述的化合物，其中所述病毒神经氨酸酶为GH34神经氨酸酶29.如权利要求27或观所述的化合物，其中所述调节病毒神经氨酸酶活性为用于治疗人个体中的流感30.包含权利要求1-23中任一权利要求所述的化合物和药物可接受的赋形剂的药物组合物31.用于调节病毒神经氨酸酶活性的权利要求30所述的药物组合物32.如权利要求31所述的药物组合物，其中所述病毒神经氨酸酶为GH34神经氨酸酶33.如权利要求31或32所述的药物组合物，其中所述调节病毒神经氨酸酶活性为用于治疗人个体中的流感34.使用一种或多种权利要求1-23中任一权利要求所述的化合物或其药物可接受的盐调节病毒神经氨酸酶活性的方法35.如权利要求34所述的方法，其中所述病毒神经氨酸酶为GH34神经氨酸酶36.如权利要求34或35所述的方法，其中所述调节病毒神经氨酸酶活性为用于治疗动物中的流感37.如权利要求36所述的方法，其中所述动物为人38.包含一种或多种权利要求1-23中任一权利要求所述的化合物或其药物可接受的盐的商业包装39.制备化合物2的方法40.如权利要求39所述的方法，其还包括 将化合物2与NaOMe和MeOH混合； 然后与Pd/C、H2和MeOH混合；然后与LiOH、H2O和MeOH混合以形成化合物4 41.制备化合物12的方法42.化合物，其选自下列中的一种或多种

本申请涉及用于治疗或预防病毒性感染的治疗学、它们的用途以及方法特别地， 本发明涉及用于治疗诸如流感的病毒性感染的化合物、组合物、治疗以及方法背景流感病毒的感染和侵袭需要宿主细胞表面上中介性的唾液酸残留物可交换使用唾液酸和神经氨酸类似地，可交换使用唾液酸酶和神经氨酸酶通过病毒与这些唾液酸 (带电荷，9-碳糖类)经由病毒的血凝素蛋白的结合而发生病毒与宿主细胞的初始连接一旦在细胞内部，病毒就通过利用宿主细胞机制而复制然而，为了保持最佳的感染性，病毒演化为从宿主细胞表面切断唾液酸的神经氨酸酶以帮助病毒逃脱宿主细胞从而感染其它细胞不能从宿主细胞表面切断唾液酸导致病毒通过与宿主细胞连接而保留神经氨酸酶的GH33族包括除了病毒酶(GH34族)之外的所有唾液酸酶GH33族和GH34族在结构和序列上不同(对于族分类的背景，参见Cantarel BL.等人Q009)；以及Henrissat B和Davies GJ(1997))先前的工作表明2，3_ 二氟唾液酸为GH33神经氨酸酶的有效抑制剂并且GH33神经氨酸酶通过共价中间体而继续(参见例如，Watts, Α.等人(2003) ；Amaya, Μ. F.等人(2004) ；Watts, A. G.和 Withers，S. G. (2004) ；Watts, A. G.等人(2006) ；Newstead, S.等人 Q008) ；Damager，I.等人 Q008)；以及 Buchini，S.等人(2008))ο文献中报道的GH34唾液酸酶(即病毒性唾液酸酶)的最可能的机制是涉及离子对中间体的机制(von Itzstein Μ. (2007)) 已知许多化合物抑制神经氨酸酶一些公知的神经氨酸酶抑制剂为包含唾液酸类似物的烯烃(例如那尼纳米韦CAS编号203120-17-6;奥司他韦(特敏福)CAS编号 204255-11-8 ；以及扎那米韦(瑞乐沙)CAS编号139110-80-8 ；还参见US5，360，817 ；以及 Ikeda 等人 Bioorganic & Medicinal Chemistry (生物有机化学和药物化学 M2006) 14 7893-7897)已经证明具有(反应性)氟化物离去基团的氟化的糖衍生物是一系列“保留” 糖苷酶的抑制剂并且通过形成特别稳定的糖基酶中间体而发挥作用(例如，Hagiwara等人 (1994)；以及Buchini等人Q008))这些试剂对它们的靶标酶是非常特异性的，并已经证明是高度生物有效的并且甚至能够穿过血脑屏障这类抑制剂在它们的作用方面是机制性的(mechanism-based)，使病毒耐药性的发展变得困难，由此降低抑制作用的病毒酶中的任何突变必然降低所述酶对天然底物，即唾液酸的功效，由此不太可能是耐药性的概述本发明部分基于具有调节神经氨酸酶的本文描述的共价中间体的化合物的偶然发现具体地，本文识别的化合物表现出抑制神经氨酸酶，这可用于治疗或预防病毒性感染特别地，治疗或预防流感本文描述的化合物可用于体内或体外研究用途(即非临床)以研究神经氨酸酶抑制的机制此外，可单独地或以体内或体外研究用试剂盒的一部分的形式使用这些化合物以研究使用重组蛋白、病毒菌株、培养基中保持的细胞和/或动物模型的神经氨酸酶抑制 或者，可将本文描述的化合物与商业包装和/或使用说明结合本发明还部分基于本文描述的化合物还可用于为研究和治疗用途而体内或体外调节神经氨酸酶活性的发现可以有效量来使用化合物从而可调节神经氨酸酶活性神经氨酸酶可为病毒性的神经氨酸酶可为流感神经氨酸酶特别地，化合物可用于抑制神经氨酸酶活性可在用于病毒性感染研究的体内或体外模型中使用化合物调节活性例如， 流感感染此外，化合物调节活性可用于治疗或预防病毒性感染所述病毒性感染可为流感此外，本发明部分基于3-氟-唾液酸化合物可为GH34唾液酸酶抑制剂的理解，条件是除了本文描述的合适的立体化学之外，化合物在碳2位置(通式I中的Z位置)具有充分的离去基团本文识别的化合物表现出神经氨酸酶的抑制，这可用于治疗或预防病毒性感染特别地，治疗或预防流感根据一个实施方案，提供了具有通式I结构的化合物