专利名称：使用活性氧代谢物产生或释放的抑制剂局部治疗损伤组织的方法和组合物的制作方法本文公开的本发明涉及治疗与各种皮肤或粘膜病症有关的活性氧物质引起的细胞损伤的组合物和方法。更具体地说，本文公开的本发明涉及通过局部给予抑制活性氧代谢物产生或释放的化合物治疗皮肤和粘膜病症。活性氧代谢物通常产生于氧的不完全还原。将一分子O2完全还原为水是一个四电子反应。氧化代谢持续产生部分还原类型的氧，它们的活性远高于氧，并因此比O2本身的毒性更强。O2接受一个电子产生超氧离子(O2-)，再接受一个电子产生过氧化氢(H2O2)，接受第三个电子产生羟自由基(OH·)(hydroxyl radicals)和氢氧根离子(hydroxideion)。一氧化氮(NO)是另一个令人感兴趣的通过替代途径产生的活性氧代谢物。尤其是羟自由基，活性极高，是电离辐射产生的最活跃的诱变剂。如果生物体要存活，产生的所有这些物质必须转变为活性较低的物质。免疫系统的特定细胞已经利用ROM的毒性作用作为效应物的机制。消化性吞噬细胞、多形核白细胞(嗜中性白细胞，PMN)、单核细胞、巨噬细胞和嗜酸性粒细胞的作用是通过搜寻并破坏侵入的微生物保护它们所属的宿主避免感染。这些吞噬细胞具有膜结合酶系统，该系统可以被各种各样的刺激物激活，产生毒性氧自由基。已经报道了“呼吸增强的吞噬作用”(呼吸爆发)，并认为其是增加提供吞噬过程额外能量的线粒体活动的结果。后来证实，非线粒体酶系统产生高水平的氧代谢物，因为呼吸爆发甚至在存在线粒体抑制剂(诸如氰化物和抗霉素A)的情况下也能持续。1968年，Paul和Sbarra明确证实，受刺激的吞噬细胞产生过氧化氢，而1973年，Babior和其同事们确定超氧化物是氧化酶的主要产物。(Paul和Sbarra，BiochimBiophys Acta 156(1)168-178(1968)；Babior等，J Clin Invest 52(3)741-4(1973)。现在人们普遍认为，所述酶是膜结合的，对NADPH(Km＝45μM)的选择性优于NADH(Km＝450μM)，并将氧转变为其接受一个电子的产物-超氧化物。所述超氧化物随后歧化，产生过氧化氢。在静息(未刺激的)吞噬细胞中几乎检测不到所述酶活性，但在受刺激时急剧增加。在患有罕见遗传疾病慢性肉芽肿病(CGD)的患者中，存在着严重的诱发慢性复发感染的因素。这些患者的嗜中性白细胞通常有吞噬作用，但不存在呼吸爆发，并且检测不到NADPH氧化酶活性(和自由基产生)，表明所述氧化酶及其产物活性氧代谢物具有重要的杀菌作用。嗜中性白细胞和巨噬细胞产生氧化剂，以突破保护被吞噬的细菌的保护外壳或其它因子。大量的超氧化物、过氧化氢和羟离子(hydroxlion)对大部分细菌都是致命的，甚至在非常少量时也如此。尽管这些氧代谢物具有有益的作用，但是显然不合适产生的氧代谢物可以导致严重的有害作用。许多这样的有害作用表现在宿主的上皮细胞。对氧代谢物的损伤特别敏感的是宿主的皮肤组织和粘膜。例如，有害浓度的活性氧代谢物可以加剧各种皮肤病，包括单纯疱疹病毒感染、细菌感染、真菌感染，以及化学物质和热引发的皮肤病。在患各种完全不同疾病的患者中有效降低ROM产生和释放并使其最小化的组合物和方法应对医学具有极大益处，并将用于减少和消除大量的患病者。局部给予油膏、香膏和其它这样的药物是本领域众所周知的。应用泥浆或植物提取物如库拉索芦荟就是这类药物的两个实例。关于库拉索芦荟的论述，参阅美国专利第4,857,328号。先前也已经论述了两种不同的组胺衍生物作为局部用于皮肤的药物的用途。第一种组胺衍生物可见于一系列Jack等的美国专利，这些专利公开了使用一种水、水溶性乙烯基聚合物凝胶、乙醇胺分散剂和1H-咪唑-4-磷酸乙胺的药用组合物治疗某些皮肤病。参阅美国专利第5,294,440；5,679,337和5,716,610号。第二种组胺衍生物可见于美国专利第5,792,784号，该专利公开了通过将组胺或甲基取代的组胺和氨基酸偶联获得假二肽产物。
发明概述本文公开的本发明涉及通过局部施用ROM产生和释放抑制性组合物降低酶性产生的ROM介导的患者皮肤或粘膜损伤的方法和组合物。本文公开的本发明的一个实施方案是一种抑制和降低酶性产生的ROM介导的对患者皮肤或粘膜的氧化性损伤的方法，它包括以下步骤将有效剂量的在药学可接受载体中的ROM产生和释放抑制性化合物，局部给予患者受ROM介导的氧化性损伤的皮肤或粘膜。
在此实施方案的一个方面，对所述患者的皮肤或粘膜的ROM介导的氧化性损伤是一种病毒性疾病，选自唇疱疹、生殖器疱疹、带状疱疹和水痘带状疱疹。另一个方面，对所述患者的皮肤或粘膜的ROM介导的氧化性损伤起因于选自以下的一种损害细菌感染、真菌感染、化疗、放疗、骨髓移植、光照性皮炎、热灼伤、裂伤和美容手术。
在本文公开的本发明的另一个实施方案中，所述ROM产生和释放抑制性化合物选自组胺、二盐酸组胺、二磷酸组胺、其它组胺盐、组胺酯、组胺前体药物、组胺受体激动剂、血清素和5HT激动剂。在另一个实施方案中，所述ROM产生和释放抑制性化合物是一种促进储藏的内源性组胺释放的化合物。在此实施方案的一个方面，促进储藏的内源性组胺释放的化合物选自IL-3、视黄酸、9-顺式-视黄酸、全-反式-视黄酸和变应原。
本文公开的本发明的另一个实施方案设想了一种在适于局部给药的药学可接受载体中的组合物，该组合物包含有效剂量的、抑制酶性产生的ROM产生或释放的化合物。在此实施方案的一个方面，所述化合物选自组胺、二盐酸组胺、二磷酸组胺、其它组胺盐、组胺酯、组胺前体药物、组胺受体激动剂、血清素和5HT激动剂。另一个方面，所述化合物是一种促进储藏的内源性组胺释放的化合物。再一个方面，所述促进储藏的内源性组胺释放的化合物选自IL-3、视黄酸、9-顺式-视黄酸、全-反式-视黄酸和变应原。在此实施方案的再一个方面，所述药学可接受载体一种美容品，诸如防晒剂、牙膏、肥皂、伤口敷料、喷雾剂、锭剂、漱口液或经皮贴剂。
在本文公开的本发明的再一个实施方案中，制备用于局部给予组胺的组合物的方法包括在本文公开的本发明中。所述方法包括以下步骤提供一种药学可接受载体和其浓度可有效治疗ROM介导的皮肤或粘膜损伤的组胺，并组成一种包含所述药学上可接受载体和一种抑制酶性产生的ROM产生和释放的化合物的组合物，所述ROM介导的皮肤或粘膜损伤由选自以下的皮肤或粘膜病引起唇疱疹、生殖器疱疹、带状疱疹、水痘带状疱疹、细菌感染、真菌感染、化疗引起的皮肤损伤、放疗引起的皮肤损伤、骨髓移植导致的皮肤损伤、光照性皮炎、热灼伤、美容手术和牙周病。
在本文公开的本发明的另一个实施方案中，所述组合物的制备包括从以下物质中选择所述化合物组胺、二盐酸组胺、二磷酸组胺、其它组胺盐、组胺酯、组胺前体药物、组胺受体激动剂、血清素和5HT激动剂。在另一个实施方案中，本文公开的本发明要求保护的方法在ROM产生和释放抑制性化合物的范围内，所述ROM产生和释放抑制性化合物是一种促进储藏的内源性组胺释放的化合物。
本文公开的本发明的组合物可以为各种各样的迷惑性美容产品。例如，所述组合物可以是唇膏、香波、载体、漱口水、锭剂或经皮贴剂。
在本文公开的本发明的再一实施方案中，设想了治疗皮肤或粘膜病的方法。所述治疗皮肤或粘膜病的方法包括局部给予一种药学可接受形式的化合物，所述化合物选自组胺、二盐酸组胺、二磷酸组胺、其它组胺盐、组胺酯、组胺前体药物、组胺受体激动剂、血清素、5HT激动剂和释放内源性组胺的化合物。同样，本文公开的本发明的一个实施方案包括抑制或预防发生皮肤或粘膜病的方法，它包括局部给予在药学可接受载体中的有效剂量的化合物的步骤，其中所述化合物选自组胺、二盐酸组胺、二磷酸组胺、其它组胺盐、组胺酯、组胺前体药物、组胺受体激动剂、血清素、5HT激动剂和释放内源性组胺的化合物。
在本文公开的本发明的又一实施方案中，设想了一种治疗由癌症治疗引起的皮肤或粘膜病的方法，它包括确定接受癌症治疗的患者，并给予该患者一种有效剂量的选自以下的化合物组胺、二盐酸组胺、二磷酸组胺、其它组胺盐、组胺酯、组胺前体药物、组胺受体激动剂、血清素、5HT激动剂和释放内源性组胺的化合物。可以引起皮肤或粘膜病的癌症治疗包括化疗、放疗和骨髓移植。
在本文公开的本发明的一个实施方案中，加速伤口愈合的方法包括局部给予一种在药学可接受载体中的有效剂量的选自以下的化合物组胺、二盐酸组胺、二磷酸组胺、其它组胺盐、组胺酯、组胺前体药物、组胺受体激动剂、血清素、5HT激动剂和释放内源性组胺的化合物。
附图简述

图1图示说明实施例21中使用的动物组获得的平均组粘膜炎评分。平均组粘膜炎评分得自实施例21中的全部8个动物组。误差条线代表均数标准误差(SEM)。图1A显示第-1天至第30天和第14天至第30天接受治疗的载体对照组(安慰剂局部组)的对比。图1B显示第-1天至第30天接受治疗的各组的比较。图1C显示第14天至第30天接受治疗的各组的比较。
图2图示说明实施例21中使用的动物组获得的体重变化百分率。每天对动物称重，并计算每天的组平均值和均数的标准误差(SEM)。附图和图注对应于示于图1的各组。图2A比较了第-1天至第30天和第14天至第30天接受局部载体的各组的体重增加趋势。图2B显示了第-1天至第30天接受治疗的各组的对比。图2C显示了第14天至第30天接受治疗的各组的对比。
图3显示在实施例21中体重变化的平均AUC分析。根据研究中每个动物的体重变化百分率计算曲线下面积(AUC)。使用梯形规则转换进行此计算。计算组平均值，并用代表每组SEM的误差条线显示。进行非配对的t-检验比较各组。
图4显示实施例21中使用的动物组的3或更高的粘膜炎评分。为了确定临床显著的粘膜炎程度(用出现开放性溃疡(3或更高评分)来定义)，将高评分动物的总天数相加，并表示为总天数的百分比。使用卡-方分析计算所观察到的差异的统计学显著性。星号表示各个治疗组动物和安慰剂组动物之间的显著性差异。
发明详述本文公开的本发明涉及在活性氧代谢物引起或加剧的皮肤或粘膜病治疗中，降低活性氧代谢物介导的损伤的组合物和方法。本文公开的本发明的组合物和方法用于例如治疗由各种病因和其他情况(如放疗、化疗、骨髓移植和热灼伤)起的某些皮肤和粘膜病。
当发生皮肤损害时，无论是由细菌、真菌、病毒、外伤、化学物质、热、辐射引起，还是由任何其它情况引起，都释放出在组织中引起显著的继发性改变的多种物质。这些继发性改变叫做炎症。继发性改变或炎症可以由各种皮肤损害引起，包括但不限于涉及皮肤的病毒性疾病，包括疱疹病毒感染，诸如唇疱疹、生殖器疱疹、带状疱疹、水痘；口疮性口炎、细菌感染、真菌感染、口粘膜炎；以及诸如光照性皮炎(晒伤，尤其是二度晒伤)、热灼伤、放疗产生的粘膜炎或化疗产生的粘膜炎和褥疮性溃疡(褥疮)的皮肤病或皮肤损害。炎症的特征为局部血管的舒张，导致局部血流过多，毛细血管的通透性增加，使得大量液体渗漏入间隙空间，以及其它表现。炎症发生后不久，嗜中性白细胞、巨噬细胞和其它细胞侵入发炎部位。这些细胞开始使组织摆脱感染或毒性介质。这些细胞用来保护机体免受有害外源物质损害的一个方法包括产生和释放活性氧代谢物。
各种活性氧代谢物在氧还原的一价途径中产生。这些ROM由诸如单核细胞和多形核白细胞(PMN)的吞噬细胞酶促产生，并经常在呼吸爆发中释放。过氧化氢和其它ROM在宿主免疫防御中起重要作用。尽管如此，过量或在不合适的时间或位置产生的ROM对宿主的细胞和组织产生损伤，并因此有害于宿主。
ROM产生的作用是多方面的。已知ROM引起NK细胞凋亡。还已知ROM引起T细胞无反应性和凋亡。ROM产生这些作用的机制尚未完全了解。尽管如此，还是有一些研究者认为，ROM通过破坏细胞膜和改变对细胞存活关键的细胞途径的pH，引起细胞死亡。
另外，经受呼吸爆发并产生和释放大量ROM的吞噬细胞还产生和释放次级细胞因子，如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白介素-1(IL-1)。次级细胞因子介导的细胞损伤的一个实例见于Shwartzman反应，其中嗜中性白细胞介导的细胞损伤被认为是由TNF和IL-1激活。Imamura S等，“局部Shwartzman反应引起的急性肺损伤涉及肿瘤坏死因子-α、IL-1β、IL-8和IL-1受体拮抗剂”Pathol Int.47(1)16-24(1997)。这种ROM和细胞因子的释放增加了由各种起源造成的细胞损伤，因为这些有效力的化学化合物弥散于整个机体中。尽管免疫系统细胞作为防御性措施释放ROM，但ROM引起ROM介导的细胞损伤，并且所述次级细胞因子引起患者迅速恶化，经常导致死亡。
本文公开的本发明的令人惊奇的发现之一是，降低或抑制受试者各种来源产生或释放的ROM和次级细胞因子量的化合物可以促进患各种皮肤和粘膜病症的个体的治疗和恢复。本文公开的本发明认为可治疗的一些疾病由许许多多各不相同的病因引起。尽管如此，它们还是具有一个共同的特征，即其病理状况或者因为酶促产生的ROM介导的氧化性损伤引起或加重、不合适和有害的ROM浓度引起。因此，单独或与其它有益化合物一起给予抑制ROM产生或释放或清除ROM的化合物，提供了对各种皮肤和粘膜病症的有效治疗。
因此，本文公开的本发明设想用于治疗疱疹病毒感染，包括单独或与其它治疗化合物一起治疗唇疱疹和生殖器疱疹、使用美容品治疗唇疱疹、治疗咽扁桃体炎、治疗角膜结膜炎、治疗水痘-带状疱疹病毒(水痘)感染，以及治疗带状疱疹损害。同样，本文公开的本发明可用于治疗任何其它引起(illicit)ROM介导的氧化性损伤的病毒感染。例如，本文公开的本发明可用于与人类免疫缺陷病毒(HIV)感染相关的ROM介导的氧化性损伤。本文公开的本发明的组合物和方法还设想用于治疗皮肤病，诸如牛皮癣、湿疹、皮炎、痤疮、口溃疡、疣，以及其它皮肤和粘膜病症，包括细菌感染、真菌感染、化疗、放疗和骨髓移植引起的皮肤和粘膜病。
本文公开的本发明的化合物和方法还设想用于治疗和减轻光照性皮炎(二度晒伤)、化学烧伤和治疗热灼伤损害。本文公开的本发明还可普遍用于切口愈合，以及促进各种美容手术疗法的愈合过程，诸如化学去皮、激光治疗擦皮和其它技术，如面部拉皮、眼睑手术等。另外，本文公开的本发明可用于促进伤口愈合。本文公开的本发明的化合物和方法还可用于治疗牙周病和在牙周手术后使用以促进愈合。本文公开的本发明进一步设想用于治疗由化疗、放疗或骨髓移植(BMT)引起的口腔粘膜炎。本文公开的本发明的制剂设想通过局部给药途径给予本文公开的本发明的抑制ROM产生或释放的化合物或清除ROM的化合物。为便于此给药途径，考虑了各种各样的用于局部应用本文公开的本发明的化合物的制剂。本文公开的本发明的制剂便于局部给予抑制ROM产生或释放的化合物或(一旦释放)清除这些ROM的化合物。本文设想的局部制剂包含一种适于给予有效量的抑制和/或清除ROM的本文公开的本发明的化合物的局部载体。
本文公开的本发明设想使用各种组胺或组胺相关化合物，以达到有益降低产生和释放的酶性产生的ROM浓度。本文使用的术语“组胺”包括各种组胺和组胺相关化合物。例如包括组胺、组胺的二盐酸盐形式(二盐酸组胺)、二磷酸组胺、其它组胺盐、组胺酯或前体药物，以及组胺受体激动剂。另外，H1受体激动剂、H2受体激动剂和H3受体激动剂也包括在术语“组胺”中。局部给予诱导患者自身组织储藏的内源性组胺释放的化合物也属于本文公开的本发明的范畴。这样的化合物包括IL-3、视黄酸、诸如9-顺式-视黄酸和全-反式-视黄酸的其它类维生素A，以及变应原。其它抑制ROM产生和释放的化合物，诸如NADPH氧化酶抑制剂如二亚苯基碘鎓也属于本文公开的本发明的范围。在本文公开的本发明中还考虑了局部给予血清素和5HT激动剂。
所述局部制剂包含本文公开的本发明的抑制或清除ROM的化合物，其浓度可有效预防或减轻ROM介导的损伤。当所述局部制剂包含一种ROM抑制性化合物时，它含有的该组分的总浓度优选为制剂重量的约0.0001％至约2.0％，更优选为制剂重量的约0.01％至约1.0％，而最优选为制剂重量的约0.2％至约0.5％。具体地说，在本发明中，0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9和2.0的浓度全部都可以考虑使用。
本文公开的本发明的组合物和方法还设想与上述抑制ROM产生和释放的化合物一起局部给予各种ROM清除剂。已知的ROM清除剂包括过氧化氢酶、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶和抗坏血酸过氧化物酶。另外，已知维生素A、E和C也具有清除剂活性。诸如硒和锰的无机物也可以有效对抗ROM介导的损伤。本文公开的本发明意欲包括局部给予所列出的化合物和具有相似的ROM抑制剂活性的化合物。
可以以制剂重量的约0.0001％至约0.5％的总浓度给予清除ROM的化合物，更优选以制剂重量的约0.001％至约0.01％的总浓度给予，最优选以制剂重量的约0.002％至0.05％的总浓度给予。包含ROM清除剂的制剂每天局部施用1-10次。在每种情况下，施用的剂量和次数取决于所给予化合物的活性。前述剂量对于上文列出的化合物是适合的。根据本领域一般技术人员熟知的经验技术可以容易地确定任何特定宿主的合适剂量。
可以以本领域一般技术人员凭经验确定的量局部给予非酶性ROM清除剂。例如，可以以每剂约1-5000IU的剂量局部给予维生素A和E。可以以每剂约1μg-10gm的剂量局部给予维生素C。诸如硒和锰的无机物可以以每剂约1pg-1mg的量局部给予。还可以局部给予这些化合物，作为对ROM介导的病症的保护性或预防性治疗。
上述优选浓度范围通常有效抑制已经存在于患者受治疗部位的ROM的产生或清除ROM。也可以成功地使用较高浓度。而且，可以使用常规临床评价优化本文公开的本发明的化合物的浓度。例如，可以根据需要治疗的总面积调节组胺浓度，以和皮肤损害相适应。也可以根据用作所述制剂的载体改变浓度。设计用来掺入皮肤而不留下可见痕迹的洗剂，当与配制成干涸在受治疗患者皮肤上的乳膏相比时，可含有较低浓度的组胺。
本文公开的本发明的抑制或清除ROM的化合物的浓度可根据用于局部制剂的其它成分而改变。例如，当包含有减轻皮肤刺激的化合物时，组胺浓度可以降低，所述化合物诸如锶、库拉索芦荟、白花母菊、没药醇(abisabolol)、可乐nitida提取物、绿茶提取物、茶树油、甘草浸膏、尿囊素、尿素、咖啡因或其它黄嘌呤，以及甘草酸及其衍生物。这些化合物还可以和以上论述的抑制或清除ROM的化合物一起用于本文公开的本发明的制剂。这些化合物可以单独地或互相组合地加入到所述组合物中。锶作为皮肤抗刺激剂的作用参见美国专利第5,804,203号。
另外，设想在本文公开的本发明的局部组合物中包括各种抗病毒剂。这些抗病毒剂的实例包括9-(2-羟乙氧基甲基)鸟嘌呤、ZOVIRAX(GlaxoWellcome)、碘苷、三氟胸腺嘧啶核苷、溴乙烯脱氧尿苷、病毒唑、金刚胺、甲金胺、萘韦拉平(NVP)、叠氮胸苷(ZDV)、3′-叠氮-3′脱氧胸苷(AZT)、2′，3′-双脱氧肌苷(ddI)、2′，3′-双脱氧胞苷(ddC)、2′，3′-双脱氢-2′，3′-双脱氧胸腺嘧啶核苷(d4T)和(-)-β-L-2′，3′-双脱氢-3′-硫代胞苷(3TC)等。
同样，设想在本文公开的本发明的局部组合物中包括各种抗菌素。可以和本发明一同使用的抗菌素包括丁胺卡那霉素、硫酸丁胺卡那霉素、杆菌肽、杆菌肽锌、盐酸金霉素、硫酸双氢链霉素、结晶性硫酸双氢链霉素、盐酸双氢链霉素、硫酸庆大霉素、硫酸卡那霉素、硫酸新霉素、硫酸奈替米星、土霉素、硫酸巴龙霉素、多粘菌素B、硫酸多粘菌素B、硫酸西梭米星、硫酸链霉素、盐酸四环素、妥布霉素和硫酸妥布霉素。可以加入到本发明制剂中的其它抗真菌剂包括但不限于两性霉素B、咪康唑、酮康唑、制霉菌素、甲硝唑、克霉唑、氟康唑、特比萘芬、纳呋替芬、益康唑或灰黄霉素。
以上抗菌素仅用于说明，并不代表列出了全部可以使用的抗生素或抗真菌剂。本领域的技术人员应知道可以使用的其它抗菌制剂和应用于本文公开的本发明的局部用量。
而且，设想在本文公开的本发明的局部组合物中包含诸如镇痛剂的物质。此外，设想在本文公开的本发明的局部组合物中包含对宿主的免疫系统产生刺激作用的化合物，诸如细胞因子(例如IL-1、IL-2、IL-12、IL-15、IFN-α、IFN-β、IFN-γ等)。
所述抗病毒化合物、镇痛剂、抗菌素和免疫刺激性组合物可以单独或互相组合加入到本文公开的本发明的组合物中。
用于本文公开的本发明制剂的合适局部载体和组分是本领域众所周知的。这样的载体包括水、有机溶剂如醇类(诸如乙醇)；二元醇(诸如丙二醇)；脂族醇(诸如羊毛脂)；水和有机溶剂的混合物以及诸如醇类的有机溶剂和甘油的混合物；脂基物质如脂肪酸、酰基甘油(包括油，诸如矿物油，以及天然或合成来源的脂肪)、磷酸甘油酯、鞘脂和蜡；蛋白基物质如胶原蛋白和明胶；硅氧烷基物质(非挥发性和挥发性)；烃基物质如微孔海绵(microsponge)和聚合物基质；稳定剂和悬浮剂；乳化剂；和其它适于给予皮肤的载体组分，以及这些组分和本领域已知的其它组分的混合物。所述载体可进一步包括适于改善所应用制剂的稳定性和有效性的组分，诸如防腐剂、抗氧化剂、皮肤增渗剂和缓释物质。这类组分的实例描述于以下文献Martindale-The ExtraPharmacopoeia(Pharmaceutical Press，London 1993)和Martin(编辑)，Remington′s Pharmaceutical Sciences。
选择合适的载体取决于具体物理形式和所述制剂有效给予方式。合适形式的实例包括液体(例如滴眼液、含漱剂和漱口水)；固体和半固体，如凝胶、泡沫剂、锭剂和糊剂(诸如局部施用的糊剂以及牙膏组合物)、乳膏、软膏、“棒(stick)”剂(诸如口红或掖下除臭棒)，粉剂等；包含例如分别通过凝聚技术或界面聚合制备的微囊的制剂，例如羟甲基纤维素或明胶微囊，或在胶质药物传递系统中的制剂，例如脂质体、白蛋白微球、微乳剂、纳米颗粒和纳米囊，或在巨乳剂中的制剂；直肠或阴道栓剂、乳膏、泡沫剂、凝胶或其它软膏；以及其它形式。牙膏实例可见于美国专利第4,307,076号，该专利论述了牙膏组合物。
本文公开的本发明的局部制剂可制备成各种物理形式。例如固体、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶和水性溶液全部在本文公开的本发明的考虑范围内。这些形式之间的差异在于它们的物理外观和粘度，这些性质可以由所述制剂中存在的乳化剂和粘度调节剂的存在和量控制。具体的局部制剂常常可以制备成各种这样的形式。固体一般坚固且不可浇注，通常被配制成条或棒或微粒形式；固体可以是不透明的或半透明的，并任选地可含有溶剂、乳化剂、补湿剂(moisturizer)、润肤剂、香味剂、干燥剂/着色剂、防腐剂和其它增加或增强最终制品效力的活性成分。乳膏和洗剂彼此之间经常很相似，主要的差异在于它们的粘度；洗剂和软膏可以为不透明、半透明或澄清的，并经常含有乳化剂、溶剂和粘度调节剂，以及补湿剂、润肤剂、香味剂、干燥剂/着色剂、防腐剂和其它增加或增强最终制品效力的活性成分。凝胶可以制备成一系列的粘度，从稠或高粘度到稀或低粘度。这些制剂如洗剂和乳膏还可以含有溶剂、乳化剂、补湿剂、润肤剂、香味剂、干燥剂/着色剂、防腐剂和其它增加或增强最终制品效力的活性成分。液体比乳膏、洗剂或凝胶更稀薄，通常不含有乳化剂。液体局部产品经常含有溶剂、乳化剂、补湿剂、润肤剂、香味剂、干燥剂/着色剂、防腐剂和其它增加或增强最终制品效力的活性成分。
适用于本文公开的本发明制剂的乳化剂包括但不限于离子乳化剂；behentirmoniummethosulfate、cetearyl醇；非离子乳化剂如聚氧乙烯油酰醚，硬脂酸PEG-40、ceteareth-12、ceteareth-20、ceteareth-30、ceteareth醇、硬脂酸PEG-100、硬脂酸甘油，或其组合物或混合物。
适用于本文公开的本发明制剂的粘度调节剂包括但不限于保护性胶质或非离子树胶，如羟乙基纤维素、黄原胶、硅酸镁铝、二氧化硅、微晶蜡、蜂蜡、石蜡和鲸蜡醇十六酸酯，或其组合物或混合物。
适用于本文公开的本发明制剂的溶剂包括但不限于水、乙醇、丁二醇、丙二醇、异丙醇、异戊二烯醇和甘油。另外，这些溶剂的组合物或混合物也可以用于本文公开的本发明制剂。
适用于本文公开的本发明制剂的表面活性剂包括但不限于非离子、两性、离子和阴离子表面活性剂。例如，设想将二甲基硅油共聚多羟基化合物、吐温20、吐温40、吐温60、吐温80、月桂酰胺DEA、cocamide DEA和cocamide MEA、油酰甜菜碱、cocamidopropyl磷脂酰PG-二氯化铵(dimonium chloride)和硫酸laureth铵用于本文公开的本发明制剂。另外，这些表面活性剂的组合物或混合物也可以用于本文公开的本发明制剂。
适用于本文公开的本发明制剂的防腐剂包括但不限于抗微生物防腐剂，诸如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸、苯甲酸和甲醛，以及物理稳定剂和抗氧化剂，诸如维生素E、抗坏血酸钠/抗坏血酸和棓酸丙酯。另外，这些防腐剂的组合物或混合物也可以用于本文公开的本发明制剂。
适用于本文公开的本发明制剂的补湿剂包括但不限于乳酸和其它的羟基酸及其盐、甘油、丙二醇和丁二醇。合适的润肤剂包括羊毛脂醇、羊毛脂、羊毛脂衍生物、胆固醇、矿脂、异硬脂酰新戊酸酯和矿物油。另外，这些补湿剂和润肤剂的组合物或混合物也可以用于本文公开的本发明制剂。
除了ROM产生和释放抑制化合物之外，适用于本文公开的本发明制剂的活性成分包括但不限于α-羟基酸、防晒剂、抗痤疮药物、维生素和无机物，以及各种处方药和非处方药。防晒剂的实例可见于美国专利第5,160,731号。本文公开的本发明还设想包含多种另外的活性成分，诸如以上列出的成分。
适用于本文公开的本发明制剂的香味剂和着色剂包括但不限于FD&C Red第40号和FD&C Yellow第5号。适用于局部制剂的其它香味剂和着色剂的实例是本领域已知的。
可以包括在本文公开的本发明制剂中的其它合适的附加组分包括但不限于研磨剂、吸收剂、抗结块剂、消泡剂、抗静电剂、收敛剂(例如金缕梅、醇提取物和草本提取物如春黄菊提取物)、结合剂/赋形剂、缓冲剂、螯合剂、成膜剂、调节剂、遮光剂、pH调节剂和防护剂。在局部产品制剂中的每种这些组分的实例可见于The Cosmetic，Toiletry，and Fragrance Association(CTFA)的出版物。参阅例如CTFA化妆用成分手册，第二版，John A编辑，Wenninger和G.N.McEwen，Jr.(CTFA，1992)。
此外，可以用上述各种形式(即固体、乳膏、洗剂、凝胶和液体)配制成各种产品类型(特别包括美容品)。例如，可以用上述任一种产品形式(固体、乳膏、洗剂、凝胶和液体)配制成清洁剂(例如肥皂)，香波/护发剂、化妆品和其它面部、手部和身体部位的护肤品。常见的固体产品包括美容品如唇膏、胭脂(blush)、其它化妆品、锭剂和栓剂。常见的乳膏和洗剂产品包括补湿产品、防晒剂、香波/护发剂和其它毛发护理产品，以及其它化妆品如粉底霜。常见的凝胶产品包括抗痤疮溶液和皮肤护理剂。常见的液体形式产品包括抗痤疮溶液、香水/古龙水、须后水、含漱剂/漱口水，以及调色剂/背带(bracer)/皮革护理剂。
制备各种形式制剂的其它方法和材料还描述于Anthony L.L.Hunting(编辑)，“美容品制备汇编(第二卷)-乳膏、洗剂和乳剂”，Micelle Press(England，N.J.，1993)。参阅例如第7章第5-14页(油和凝胶)；第8章第15-98页(基质和乳化剂)；第9章第101-120页(“通用产品”)；第11章第185-208页(粉底霜、雪花膏和日霜)；第12章第209-254页(润肤剂)；第13章第297-324页(面部护理产品)；第14章第325-380页(手部产品)；第15章第381-460页(身体和皮肤乳膏和洗剂)；以及第16章第461-484页(婴儿用品)。
本文公开的本发明的组合物和制剂还可以合并到其它用途商品中。例如，本发明的组合物可以加入到绷带中，以加快伤口愈合和减轻患者的不适。将ROM产生和释放抑制性化合物加入到伤口敷料中的方法对本领域的一般技术人员而言是显而易见的。关于将活性物质加入到伤口敷料中的论述见于美国专利第5,116,620号。局部化合物的给予本文公开的本发明的化合物通常是通过局部施用来给予。局部给予方式包括使用手指施用、使用物理涂抹器施用，如布、棉纸、药签、棒或刷；喷涂(包括薄雾、气溶胶或泡沫喷雾)；滴用；喷洒；浸湿；和漱涤或清洗。其它的施用方法包括将本文公开的本发明的化合物和组合物应用在绷带或伤口敷料上，以保持所述化合物和伤口部位接触。
控释载体也可用于给予本文公开的本发明的化合物。该领域的技术和产物可在不同情况下称为控释、缓释、长效、贮存、储存、延迟作用、延迟释放和定时释放；本文使用的表述“控释”拟将前述的每一种技术合为一体。
已知许多控释载体，包括生物可降解或生物可腐蚀聚合物，诸如聚乳酸、聚乙醇酸和再生胶原蛋白。已知的控释药物输送装置包括乳膏、洗剂、片剂、胶囊、凝胶、微球和脂质体。可由其缓慢释放活性成分的经皮制剂也是众所周知的，并可以用于本文公开的本发明。
可以通过使用复合或吸收组胺的聚合物获得控释制剂。可以通过选择合适的大分子，如聚酯、聚氨基酸、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯乙酸乙烯酯、甲基纤维素、羧甲基纤维素和硫酸鱼精蛋白，进行控制传递，为了控释活性化合物，选择这些大分子的浓度和掺合方法。
可以通过共聚亲水性单烯类单体如乙二醇甲基丙烯酸酯，制备水凝胶，其中所述组胺化合物溶解在水性组分中，以随时间渐渐释放。可以使用基质装置，其中所述组胺分散在载体物质基质中。所述载体可以是有孔的、无孔的、固体、半固体、可渗透的或不可渗透的。或者，可以使用包含一个由速率控制膜围绕的组胺中央存储池的装置控制组胺释放。速率控制膜包括乙烯乙酸乙烯酯共聚物或丁烯对苯二酸酯/聚四亚甲基醚对苯二酸酯。还设想了使用硅橡胶储存。
控释口服制剂也是众所周知的。活性化合物加入到可溶解或可腐蚀的基质中。通常使用亲水性树胶，如羟甲基纤维素。可以使用润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或硬脂酸钙，以促进压片过程。
在一个优选的实施方案中，也可以使用经皮贴片、夹在不可回透面和膜面之间的稳态存储层和经皮制剂输送组胺和组胺激动剂。经皮给予系统是本领域众所周知的。用于给予活性药物至皮肤或粘膜的经皮闭合贴片描述于美国专利第4,573,996号、第4,597,961号和第4,839,174号。一种类型的经皮贴片是一种聚合物基质，其中所述活性药物溶解在聚合物基质中，并通过其扩散至皮肤。这样的经皮贴片公开于美国专利第4,839,174号、第4,908,213号和第4,943,435号。
设计所述经皮贴片系统，以在较长时间段(长达数天和数周)中传递较小剂量药物，而本文公开的本发明将在约1-60分钟内特异性地输送有效剂量的组胺，根据所述剂量，优选的剂量输送时间约为5分钟。这些贴片可快速控释传递组胺。这些贴片的大小适于直接放置于疣、患处、疱疹性伤口等。可以使用速率控制微孔外膜或分散在整个聚硅氧烷基质上的组胺微囊控制释放速率。这样的速率控制方法描述于美国专利第5,676,969号。在另一个优选实施方案中，所述组胺在约30分钟或更少时间内由所述贴片释放至患者的皮肤。在一个优选实施方案中，所述组胺以约0.025mg/分钟-0.3mg/分钟的速率、约0.2mg/贴片-3mg/贴片的剂量由所述贴片释放。
这些经皮贴片和制剂可以和增渗剂一起使用或不一起使用，所述增渗剂诸如二甲基亚砜(DMSO)、蔗糖脂肪酸酯和亚砜或氧化磷的组合物或丁子香酚。使用电解经皮贴片也属于本文公开的本发明的范围。电解经皮贴片描述于美国专利第5,474,527号、第5,336,168号和第5,328,454号。
在另一个实施方案中，可以使用设计用来放置于伤口、患处或疣上的经皮贴剂给予本文公开的本发明的活性成分。这种贴剂的实例描述于美国专利第5,122,127号。所述贴剂包含一种能够封装一定量治疗药物的外壳，其中所述外壳能够附着于粘膜组织，例如口腔粘膜组织。所述装置存在用于接触宿主粘膜组织的药物表面。所述装置用来与所述药物/粘膜接触面的大小成比例地传递所述药物。因此，可以通过改变接触面的大小调节药物输送率。
所述外壳最好由无毒、化学稳定并与本文公开的本发明化合物不反应的物质构成。合适的构成物质包括聚乙烯、聚烯烃、聚酰胺、聚碳酸酯、乙烯基聚合物和其它本领域已知的相似物质。所述外壳可以包含用于保持所述外壳位于所述粘膜反面的物质。所述外壳可以包含稳态存储层，与粘膜组织保持液性接触。
用于本文公开的本发明化合物的稳态存储层将在预定时间内输送合适剂量的所述化合物。在美国专利第5,288,497号中描述了能够通过所述粘膜组织吸收的组合物及其生产方法。本领域的技术人员能够容易地知道如何将本文公开的本发明化合物包含在这些组合物和相关组合物中。
用于本文公开的本发明的稳态存储层由本领域已知的化合物组成，以控制药物释放速率。在一个实施方案中，所述经粘膜贴剂在约2-60分钟的时间内输送一定剂量的组胺。包含在所述外壳中的所述稳态存储层可具有多个剂量的组胺和每贴剂约0.2-5mg剂量的其它抑制ROM产生和释放的化合物。还设想了可以耐用几天并在这段时间内释放本文公开的本发明化合物的经皮贴剂。所述存储层还可以含有如上所述的增渗剂，以提高本文公开的本发明所述活性成分穿过所述粘膜组织的渗透能力。
另一个控制组胺释放的方法是将组胺加入到聚合物颗粒中，所述聚合物例如聚酯、聚氨基酸、水凝胶、聚乳酸或乙烯乙酸乙烯酯共聚物。
或者不将组胺加入到这些聚合物颗粒中，而是将组胺捕获在例如分别通过凝聚技术或界面聚合作用制备的微胶囊中，例如羟甲基纤维素或明胶微胶囊，或者捕获在胶体药物输送系统中，例如脂质体、白蛋白微球、微乳剂、纳米颗粒和纳米囊剂，或者捕获在巨乳剂中。这样的技术是药物科学领域普通技术人员熟知的。
在另一个实施方案中，可以给予总浓度为制剂重量的约0.0001％至约0.5％的组胺，更优选为制剂重量的约0.001％至约0.03％，而最优选为制剂重量的约0.002％至约0.03％。还可以和上述抑制ROM产生和释放的化合物一起给予ROM清除化合物。
可以每天一次至最高每天约二十次给予各剂组胺，优选每天五次。另外，本文公开的本发明的化合物、组合物和制剂可以足量给予，或以减轻患者疼痛或不适所需的剂量给予。还考虑了每小时给予一次，但每天不应超过20次。
本文公开的本发明的化合物可以单独给予，或者可以和有效治疗本文公开的本发明考虑的各种病症的其它化合物一起给予。例如，组胺可以和其它化合物如库拉索芦荟和或减轻患者不适的利多卡因一起用于治疗遭受晒伤的患者。例如，SOOTH-A-CAINE(SunPharmaceuticals，Del Ray，FL 33447)就是这样一种库拉索芦荟基产品。至于另外的实例参阅题为“用于治疗晒伤的水基制剂”的美国专利第5,558,914号。而且，本文公开的本发明的化合物可以和本领域技术人员已知并使用的各种抗病毒化合物、抗细菌化合物或抗真菌化合物一起使用。此外，本文公开的本发明的化合物如组胺，可以和各种增加患者治疗期间舒适感的镇痛剂、麻醉剂或抗焦虑药一起给予。
可以每天一次至最高每天约十次给予各剂诱导组胺释放的化合物，优选每天五次。或者可以每当患者需要减轻伤口或皮肤患处不适时给予。设想局部给予，并可以加入到以上公开类型的控释装置中。可以使用任何能够给予治疗有效量的诱导储存的内源性组胺释放的化合物的控释载体。
还设想了和局部给予这些化合物一起，注射给予ROM产生和释放抑制性化合物。在共同未决的题为“治疗和预防活性氧代谢物介导的细胞损伤”申请中论述了这些化合物的给予。
以下实施例讲述本文公开的本发明的方法和所公开的抑制ROM产生和释放的化合物的应用。这些实施例仅是说明性的，并不限制本发明的范围。可以使用本领域一般技术人员熟知的经验技术对以下所述治疗方法进行优化。而且，普通技术人员应当能够使用以下实施例描述的内容实施整个范围的本文公开的本发明。
实施例疱疹感染疱疹病毒科(herpsviridae)家族包含一些最重要的已知人类病原体。单纯疱疹病毒和水痘-带状疱疹病毒是其中两个引起皮肤和粘膜损害的病原体。单纯疱疹病毒损害口腔和或咽喉、眼睛的组织，并可以感染任何受损的皮肤或粘膜组织。例如，疱疹性瘭疽是一种由单纯疱疹病毒感染引起手指或手感染的病症。所述感染通常是由于所述病毒经过破损的皮肤直接接种而发生。
疱疹感染可复发并非常痛。不舒服的程度可能归因于以下事实单纯疱疹病毒在患者的三叉神经节处于休眠状态，然后在发病期间通过神经到达皮肤表面。感觉过敏的短暂前驱期通常预示在唇疱疹中出现一簇水疱，一般围绕在唇的粘膜与皮肤接合处。
实施例1唇疱疹按照本领域众所周知的方法，将本文公开的本发明的化合物制备成局部施用的乳膏。将浓度为制剂重量0.2％的ROM产生或释放抑制性化合物二盐酸组胺加入到所述乳膏中。选择两组十名活动性疱疹性病变患者。用包含二盐酸组胺的所述乳膏治疗所述第一组的10名疱疹性病变患者(实验组)。用由实验乳膏的相同组分和化合物组成的对照乳膏(但它不含二盐酸组胺)治疗所述第二组(对照组)。
所述患者的治疗包括在损伤部位一天局部施用所述药物4-5次。当治疗的疱疹性水疱还没有破裂时，要小心保持覆盖整个水疱的膜。当治疗的疱疹性水疱破裂时，要小心不要病毒颗粒污染新部位。
实验组的患者与对照组的患者相比，康复时间缩短。
实施例2与其它单纯疱疹治疗性化合物联合治疗唇疱疹以下研究了本文公开的本发明化合物促进使用标准组合物治疗单纯疱疹发病的能力。在每组10名受试者的两个组中评价本文公开的本发明的ROM产生和释放抑制性化合物增加9-(2-羟乙氧基甲基)鸟嘌呤、ZOVIRAX，(GlaxoWellcome)效力的能力。在所述研究的初期没有受试者存在活性病变。组1的受试者按照生产商给定的剂量接受ZOVIRAX。组II的受试者接受相同剂量的ZOVIRAX，并将乳膏制剂重量0.8％的ROM产生和释放抑制性化合物二盐酸组胺用于当出现前驱症状时认为可能形成疱疹性水疱的一般区域。在水疱形成期间持续施用所述乳膏，直至所述水疱完全治愈。指示两个组的受试者一天在病变部位局部施用所述产品5次。
指示参与所述研究的受试者在疱疹发作期间监测病灶的大小和持续时间。接受ZOVIRAX和ROM抑制性乳膏的受试者与仅应用ZOVIRAX的对照组相比，发病期间形成的疱疹病灶的大小减小。
实施例3使用泡沫剂和乳膏治疗生殖器疱疹用浓度为制剂(泡沫剂和乳膏形式)重量0.7％的ROM抑制性化合物二磷酸组胺治疗罹患生殖器疱疹的女性患者。使用涂抹器，将所述泡沫剂注射入阴道腔中，以治疗其中的疱疹病灶。将所述乳膏局部应用到外部病灶。在五天治疗期中每天使用所述乳膏和泡沫剂三次。没有副作用，并且所述治疗减少了破裂疱疹水疱的治愈时间。
实施例4使用美容品治疗唇疱疹用浓度为制剂(唇膏形式)重量0.6％的ROM抑制性化合物二磷酸组胺治疗罹患唇疱疹的患者。所述治疗包括在五天治疗期中每天局部施用三次。没有副作用，并且所述治疗减少了破裂疱疹水疱的治愈时间。
实施例5治疗咽扁桃体炎用一种漱口液治疗患咽扁桃体炎(一种咽部的疱疹感染)的患者，所述漱口液包含浓度为制剂重量0.5％的ROM抑制性化合物NADPH氧化酶抑制剂二亚苯基碘鎓。所述治疗包括在七天的时间内每天服用5次漱口液。给予二亚苯基碘鎓有效治疗所述患者的咽扁桃体炎。
实施例6治疗角膜结膜炎使用为制剂重量0.9％的二盐酸组胺的滴眼液，用本文公开的本发明的组合物治疗患角膜结膜炎或角膜疱疹感染的患者。可市售获得的滴眼液是本领域众所周知的。另外，所述滴眼液包含有效浓度的ZOVIRAX。每3小时给眼睛施用所述溶液一次。每小时给予一次仅包含所述ROM产生和释放抑制性化合物的溶液，以减轻所述患者的不适。施用所述溶液缩短了病毒活动时间、减轻了病毒引起的损伤，并减轻了患者的不适。
水痘-带状疱疹病毒水痘由水痘-带状疱疹病毒(VZV)引起。和其它疱疹病毒一样，水痘-带状疱疹病毒也是高度感染性的。通过直接接触或空气在人群之间传播。
在没有疫苗的情况下，几乎每个人在其一生的某个时间都会患水痘。据估计，在二十世纪九十年代初期，美国有四百万水痘病例。估计每年住院治疗的水痘及其并发症患者有5,000-9,000例，在最近几年，每年由水痘引起的死亡已经有100例。
水痘的特征为丘疹性水疱皮疹，在5-6天的时间内变为非感染性的、干燥的外壳。丘疹性水疱是指既出现丘疹(粉刺样丘疹)，又出现水疱(水泡样疹)。患水痘的人在皮疹出现前的1-2天具有感染性，直至所有的皮疹都结疤。该病在小孩中通常较轻。有时在皮疹前几天出现发热或其它症状。该病在成年人中比在小孩中更严重，更可能入院治疗。在免疫系统受损的人、新生儿和成年人中更可能发生水痘并发症。水痘感染可以导致继发性细菌感染。因此，特别重要的是在出疹过程中护理结痂。感染后，所述病毒在人神经组织中保持潜伏状态，并可能复发产生带状疱疹。
实施例7治疗水痘-带状疱疹病毒(水痘)感染用本文公开的本发明的化合物治疗出现水痘症状的小孩。在此实施例中，使用两种制品治疗所述患者。第一种制品是一种含有为制剂重量0.2％的二盐酸组胺的糊剂，它施用于患者皮肤上形成水痘的部位。所述糊剂每天施用5次，直至所述水痘完全治愈。另外，在洗浴过程中还使用包含为制剂重量0.1％的二盐酸组胺的肥皂，以洗净患水痘的皮肤部位。应用所述乳膏并定期用本文公开的本发明的肥皂洗净所述水痘，使得所述水痘迅速痊愈，并减轻了所述患者的不适。
实施例8治疗带状疱疹病变用软膏形式的本文公开的本发明化合物治疗出现带状疱疹损伤的患者。所述软膏包含有效浓度的9-顺式-视黄酸，其量约为制剂重量的0.3％。一天给带状疱疹病灶局部给予所述软膏4次，直至所述病灶完全痊愈。
实施例9治疗带状疱疹病变用喷雾剂形式的本文公开的本发明化合物治疗出现带状疱疹损伤的患者。所述喷雾剂包含有效浓度的二盐酸组胺，其量约为制剂重量的0.5％。一天给带状疱疹病灶局部给予所述喷雾剂4次，直至所述病灶完全痊愈。
实施例10治疗带状疱疹病变用软膏形式的本文公开的本发明化合物治疗出现带状疱疹损伤的患者。所述软膏包含有效浓度的二盐酸组胺，其量约为制剂重量的0.4％。一天向带状疱疹病灶局部给予所述软膏4次，直至所述病灶完全痊愈。还对所述患者皮下注射给予10μg/kg组胺。所述注射给药每周进行一次。给予这些化合物缩短了治愈所述疱疹病灶需要的时间。
治疗皮肤病和损伤皮肤考虑使用本文公开的本发明组合物和方法治疗各种皮肤病，包括牛皮癣、湿疹、晒伤、热灼伤、化学灼伤以及裂伤和各种美容外科技术引起的损伤。
牛皮癣牛皮癣是一种特征为皮肤上出现红色斑点、上面具有大量银色的脱皮皮屑的皮肤病。通常受感染的机体部位是膝盖、肘、头皮、手和脚。一般来说，有5％或更少的总机体面积受到该病感染。患该病的患者由于受感染皮肤的发痒、炎症和破裂状态而时常不适。而且，心理作用通常使得所述患者对其外表感到窘迫，并害怕该病会恶化。
目前，对该病的治疗集中于症状的暂时缓解。局部治疗方案试图保持皮肤的柔韧性，并减轻炎症和脱皮。必须定期施用乳膏、软膏和药用香波。常见的是用人造紫外光B型(UVB)或A型(UVA)的光线疗法和补骨脂素药物联合治疗。尽管用此疗法可获得90％的成功率，但可能需要最多30次治疗，以达到根治。某些患者还需要持续治疗或间断治疗。
实施例11治疗牛皮癣用包含约0.8％(重量)二盐酸组胺的香波治疗一个患头皮牛皮癣的患者。按照本领域一般技术人员熟知的方法对该患者进行UVB治疗。另外，该患者用含有ROM产生和释放抑制性化合物组胺的香波每天清洗一次头发。所述香波及活性成分通过降低受损组织的ROM浓度，减轻了受损部位的疼痛。与只接受UVB治疗的患者相比，所述患者的症状消失得更迅速。
湿疹湿疹是一种常见的皮肤病。该病也称为特应性皮炎，与哮喘和过敏性鼻炎(枯草热)具有几个共同的特征。它们都被认为是过敏性疾病。湿疹可以发生在幼年期至青壮年期的任何时间。
皮肤表面的几乎任何部位都可以累及。当该病发生于幼年期时，皮疹通常位于面部和头皮。在年龄较大的个体中，皮肤病灶通常发生在胸部、四肢的大褶皱、肘部褶痕和膝盖后。尽管这些部位是最常见的部位，但其它部位也可累及。
湿疹的主要问题是皮肤脱水并干燥，引起剧烈的痒感。如果不进行处理，皮肤可能几乎没有变化或没有变化(湿疹的常用描述是“皮疹发痒”)。抓挠在夜晚最严重，皮肤变得粗糙，并可能开始渗出分泌物。ROM产生以及TNF-α和IL-1加剧了组织损伤。湿疹循环出现，并当所述患者症状消失时，皮肤变厚呈皮革样。
实施例12治疗湿疹用包含ROM产生和释放抑制性化合物二盐酸组胺的洗剂和肥皂治疗湿疹患者。所述肥皂含有的组胺浓度约为0.1％(重量)，而所述洗剂含有的组胺浓度约为0.0055％(重量)。该患者每天用所述肥皂洗浴一次。受累部位用所述肥皂充分涂抹起泡，清洗，并重复此过程。在洗浴后，在一天内向感染部位施用所述洗剂5次。所述治疗导致症状减轻，受累部位的皮肤的一般状态好转。
实施例13治疗光照性皮炎(二度晒伤)使用凝胶形式的ROM产生和释放抑制性化合物血清素治疗光照性皮炎(二度晒伤)并起水泡的患者。该患者起泡，以及背部表皮变成深红色。用诸如SOOTH-A-CAINE(Sun Pharmaceuticals，Del Ray，FL33447)的凝胶敷贴剂治疗该患者，SOOTH-A-CAINE是一种库拉索芦荟基产品，还含有有效剂量的、浓度为制剂重量0.06％的组胺。给予该物质的作用是减轻了患者的不适，以及减少起泡和由于照射而蜕下的皮肤数量。
实施例14减轻光照性皮炎症状按照本领域众所周知的方法配制的防晒剂含有作为本文公开的本发明的ROM产生和释放抑制性化合物的组胺。所述防晒剂中存在的组胺浓度为所述制剂重量的0.4％。
实施例15治疗热灼伤将本文公开的本发明组合物局部用于遭受热灼伤的患者。给予所述患者的热灼损害部位含为所述制剂重量0.7％的血清素的水基凝胶制剂。所述治疗包括在第一个小时内每10分钟对灼伤部位局部施用所述凝胶剂，接着在以下的3小时内每30分钟施用一次。此后根据所述患者的疼痛反应需要，进行局部施用。施用所述凝胶剂减轻了所述患者的不适，并促进了灼伤部位的愈合。
实施例16治疗化学灼伤将本文公开的本发明的组合物局部给予遭受化学灼伤的患者。给予所述患者的灼伤部位含为所述制剂重量0.007％的二盐酸组胺的水基凝胶制剂。所述治疗包括在第一个小时内每10分钟对灼伤部位局部施用所述凝胶剂，接着在以下的3小时内每30分钟施用一次。此后根据所述患者的疼痛反应需要，进行局部施用。施用所述凝胶剂减轻了所述患者的不适，并促进了灼伤部位的愈合。
实施例17促进切口愈合将本文公开的本发明的组合物局部给予皮肤有切口的患者。在适当清洁伤口后，对伤口施用一种含二盐酸组胺(浓度为所述制剂重量的0.45％)、维生素A(2000IU)、维生素E(5000IU)和局部抗生素的制剂。随后一天给予两次所述制剂，每次都更换伤口敷料。施用所述制剂促进了切口的愈合，并减轻了疤痕形成。
美容手术化学去皮使用化学去皮技术，通过去除面部受损的外层，使面部皮肤的肌理光滑。该技术使用化学溶液，例如苯酚、三氯乙酸(TCA)和α-羟酸(AHA)。AHA产生轻度去皮，较少使用，TCA用于中深度去皮，而苯酚用于深度去皮。化学去皮可以帮助有细小至粗糙皱纹、面部瑕疵、晒伤皮肤部位、癌症前期的皮肤生长、粉刺和不均匀的皮肤色素沉着的个体。化学去皮可以单独应用，或者可以和面部美容或前额美容一起应用。
当由有资格且有经验的整形外科医生进行化学去皮时，化学去皮通常是一个安全的过程。然而，该过程对组织有某种程度的损伤。ROM释放到该受损的组织，引起患者的不适以及延长了治愈所需的时间。
实施例18促进化学去皮伤口的愈合用含0.8％(重量)二盐酸组胺的溶液治疗进行了化学去皮过程的患者，以减轻由该过程引起的组织损伤，并促进受治疗皮肤的愈合。通过浸湿向受治疗部位施用所述溶液，每天治疗五次。用所述溶液治疗的部位的恢复速率加快。
美容手术激光治疗重修皮肤表面的一种方法是对皮肤使用激光能。例如，该治疗可以除去细小的面部皱纹、大的笑纹和额头皱纹、水痘疤痕、粉刺疤痕、不整齐的外科手术疤痕或外伤伤疤和表面的着色病变。在治疗期间，通常使用CO2激光，光能用于蒸发皮肤表层或表皮。
去除该组织引起乳头状真皮或第二层皮肤的收缩。在外科手术后前48-72小时，面部亮红色、疼痛、渗出分泌物和发痒。某些人比其他人反应少一些。所述皮肤在约一周后长回到以前的状态。在两周时，肿胀大部分消退，通常可以用美容品缓和发红。发红完全消失可能需要6周至半年的时间。尤其重要的是在该过程后任意使用防晒剂。
联合作用使皮肤表面更光滑，更紧。该治疗还导致释放ROM和次级细胞因子，它们可能不必要地加重受治疗部位组织损伤的程度以及延长治愈时间。
实施例19促进激光皮肤重修伤口的愈合用含0.8％(重量)二盐酸组胺的无菌溶液处理的绷带治疗进行了激光面部重修手术的患者，以减轻由该手术引起的组织损伤，并促进受治疗皮肤的愈合。每天向受治疗部位施用五次含二盐酸组胺无菌溶液的绷带。在该患者暴露于日光之前，还施用含0.8％(重量)二盐酸组胺的防晒剂。持续所述治疗，直至受治疗部位的皮肤完全再生。用所述溶液治疗的部位的愈合速率加快。
牙周病牙周病是一种牙齿周围支持组织的感染。它是成年人牙损伤的一个主要原因。实际上，在35岁以后，某些形式的齿龈疾病影响约四分之三以上的成年人。
牙周病由牙斑引起，牙斑是一种不断在牙齿上形成的细菌粘膜。这些细菌产生可以损害牙龈的毒素。而且，这种慢性细菌感染导致产生ROM和次级细胞因子，它们无意中帮助所述细菌毒素损害牙龈组织。在称为牙龈炎的牙龈疾病早期阶段，牙龈变红、肿胀并容易出血。在此阶段，该病仍然是可逆的，通常可以通过每天刷牙和用牙线洁牙治愈。
然而，由于牙龈疾病通常不痛，所以通常未被察觉。在称为牙周炎的牙龈疾病更晚期阶段，支持牙齿的牙龈和骨可以被严重损伤。牙齿可以变得松动、脱落或不得不由牙医摘除。牙周病的症状包括刷牙时牙龈出血；牙龈发红、肿胀或触痛；牙龈和牙齿脱离；无法消除的口臭；牙齿和牙龈之间形成脓；牙齿松动；咀嚼时牙齿咬合方式改变；部分假牙的咬合改变。
实施例20治疗牙周病用每种含0.3％(重量)二盐酸组胺的漱口水和牙膏治疗牙周病患者。该患者每天用所述牙膏刷牙三次，每次10分钟。在此清洁之后，该患者用所述漱口水漱口，用水清洗，并重复一次。持续所述治疗，直至改善了牙周组织的健康状况。当用漱口水和牙膏组合治疗病变部位时，恢复速率加快。
治疗癌症疗法对皮肤或粘膜造成的损伤每年在美国诊断出的癌症病例的数目约为150万，在全世界超过500万。癌症患者可得到无数治疗选择，包括外科切除、化疗、放疗和骨髓移植(BMT)。尽管癌症疗法通常有效阻止瘤生长，但正常细胞经常被癌症疗法的众多副作用所损害。例如，癌症治疗可以直接或通过增加ROM的产生对正常表皮细胞产生明显损伤，以及TNF-α和IL-1加剧组织损伤。
化疗对正常表皮细胞产生直接和间接的损伤。化疗并发症可能产生自骨髓抑制、免疫抑制和对皮肤和粘膜组织的直接细胞毒性作用。与化疗有关的临床副作用包括但不限于皮炎、粘膜炎、红斑、病变形成、溃疡以及免疫系统抑制引起的局部和系统性细菌和真菌感染。
同样，已经报道放疗对健康皮肤和粘膜细胞具有不适当的作用。对头颈部癌症的总体放射和辐射对口腔和相关结构都具有直接和间接的影响。一个主要的副作用是在辐射束进入部位的皮肤被破坏。放疗引起的皮肤破坏通常见于乳腺癌、头颈部癌症、皮肤癌或其它形式的在患者皮肤附近的癌症。放疗对口腔粘膜损伤的口腔并发症包括口腔粘膜的粘膜炎、皮炎、溃疡以及细菌和真菌感染。
除了化疗和放疗之外，骨髓移植(BMT)已经有效用于治疗许多癌症，包括白血病、淋巴瘤和乳腺癌。同其它癌症疗法一样，BMT的并发症也有很多。骨髓移植的完成是通过给予患者高剂量的化疗和/或放疗，以消除体内的癌细胞。与此同时，所述治疗损伤或完全破坏了所述患者的免疫系统。经受BMT的无免疫应答患者的皮肤和粘膜可能变得对细菌和真菌的继发性感染高度敏感。另外，在很多经受BMT的患者中，可能发生作为急性或慢性移植物抗宿主疾病一部分的红斑、溃疡或角化过度形式的口腔粘膜病变。
本文公开的本发明的局部组合物提供了治疗所述皮肤病的有效药物。以下的实施例描述并例举了应用本发明的治疗性组合物的各种用途和治疗方案。
实施例21治疗仓鼠口腔粘膜炎口腔溃疡性粘膜炎是一种常见疼痛性病症，它可部分地限制可用于治疗癌症的化疗和放疗的剂量。该病的特征在于口腔粘膜破坏，形成溃疡性病变。在粒性白细胞减少症患者中，伴随粘膜炎的溃疡是口腔本身细菌的常见入口，常导致败血症或菌血症。在某种程度上，在接受抗瘤药物治疗的所有患者中有超过三分之一存在粘膜炎。发生频率和严重性明显高于用白血病诱导疗法或用许多骨髓移植调节方案治疗的患者。在这些个体中，超过四分之三的患者常见中等至严重(溃疡)的粘膜炎。中等至严重的粘膜炎实际上存在于所有接受头颈部肿瘤放疗的患者中，通常开始于15Gy的累积暴露，然后在总剂量为60Gy或更高时恶化。
临床上，粘膜炎发展经过四个阶段。起始阶段的特征在于诸如红斑和水肿的炎性变化。还可见角化过度症的局部小岛。此阶段症状温和，可以通过局部麻醉剂顺利减轻。
随后，粘膜破裂，变得有蚀痕和萎缩，同时炎性变化明显增加。此阶段疼痛增加，可能需要NSAID形式的系统止痛治疗或足够减痛的口服麻醉药。
粘膜炎的第三阶段症状最明显。整个粘膜厚度的溃疡引起严重的不适，迫使进行胃肠外麻醉治疗。另外，在骨髓抑制患者中，这些溃疡提供了一个口腔微生物区系的系统入口，常导致菌血症和败血症。需要抗微生物干涉。最后，在停止抗瘤治疗约2-3周后自然愈合。
对粘膜炎的标准治疗主要是缓解症状，包括施用诸如利多卡因的局部止痛剂和/或系统给予麻醉剂和抗生素。目前，没有获得批准的粘膜炎治疗方法。
目前仅评价了粘膜炎作为生物过程的复杂性。该病似乎表现为包括结缔组织、内皮、上皮和炎性细胞的口腔粘膜细胞和组织、促炎细胞因子和局部环境因子诸如细菌和唾液的连续交互作用。对上皮和结缔组织的损伤诱导炎性细胞因子释放，并可能诱导ROM释放，导致粘膜损伤。另外，对上皮细胞直接和间接的作用导致基底层或凋亡或坏死；停止分化为新的上皮细胞。上皮细胞更新的停滞导致萎缩后溃疡。
有确凿的证据表明，用诸如硫酸铝的药物覆盖溃疡病灶可能对症状有利。但是不清楚支持这类药物使用的数据。在一个模型中，在溃疡阶段覆盖粘膜炎病灶，尤其是利用替代假膜的药物和具有抗微生物特性的药物或可以中和细菌毒性产物的药物进行覆盖，应当可以缩短粘膜炎病程，使继发性感染的可能性最小，并可以降低细菌细胞壁产物诱导的促炎细胞因子和ROM的产生。
已经开发了化疗诱导的粘膜炎和放疗诱导的粘膜炎的仓鼠模型。在后一模型中，将明确剂量的剧烈辐射靶向指定的粘膜，同时用专用的铅盾保护其他部位。所述模型的重复性已经用辐射后15天至18天一致出现的溃疡性粘膜炎证实。使用该模型，已经测试了本文公开的本发明的一些局部药物在缓和辐射诱导的粘膜炎能力方面的功效。方法本实施例报导使用了64只仓鼠。使用的仓鼠为雄性Golden Syrian仓鼠(Charles River Laboratories或Harlan Sprague Dawley)，5-6周龄，实验开始时的体重约为90gm。使用耳穿孔机对每个仓鼠编号，并将它们设为每笼两只仓鼠组。在实验开始前使仓鼠适应至少一周。在此阶段，每天观察仓鼠，剔除任何状况不佳的仓鼠。用标准的HAMSTERCHOW(Purina)喂饲仓鼠，任意饮水。
所述仓鼠在第-2天被随机分为8个相同大小的组。每组指定为如下的不同处理
以下概述在此实施例中使用的方法。主要方案事项是1)每天研究(第-1天至第30天)，对每只仓鼠称重，并记录其存活/行为；2)在第0天所有的仓鼠都接受辐射；3)第-1天至第30天1-4组的仓鼠每天给药3次，第14天至第30天5-8组的仓鼠每天给药3次；4)第6天开始每个研究，接着此后每隔1天(第8、10