专利名称：脂肪酸－抗癌缀合物及其应用的制作方法图1演示了试剂盒11，包括包装15，本发明的第一试剂17(如含有TAXOPREXIN?CONCENTRATE[“浓缩”]的包装物)，本发明的第二试剂19(如含有TAXOPREXIN?CONCENTRATE稀释物[“稀释”]的包装物)，在治疗应用中使用这种试剂的指示21。本发明的详细描述顺式-二十二碳六烯酸(DHA)是自然产生的脂肪酸。它是含有六个双键的无支链脂肪酸，全部是顺式。它的结构如下 DHA可从鱼油中分离，或可以化学合成。然而，这些方法会产生反式异构体，分离异构体很困难并昂贵，并且在人类可能存在安全问题。较好的制备方法是生物合成所有顺式异构体。DHA较好的来源是马里兰州的哥仑比亚Martek生物科学公司。Martek拥有一项使用微藻类制备DHS的专利系统，其仅合成DHA单一的异构体，全部是顺式异构体。Martek的专利包括美国专利No.5,374,657，5,492,938，5,407,957和5,397,591。DHA也存在于分泌乳汁的妇女的乳汁中，Martek已在欧洲获得将DHA作为婴儿配方的营养补充物的许可。已知道，DHA在有氧存在的情况下不稳定。为了稳定DHA和其缀合物，在其合成后在物料中加入抗氧化剂是很重要的。一种稳定方法是在下列溶液中配制新型合成物料100克醇DHA-paclitaxel加100克载体(100毫升丙二醇，70毫克α-生育酚，5毫克二月桂基硫代二丙酸，50毫克抗坏血酸)制备并保存在琥珀色瓶氩气中，密封小瓶并保存在4℃。下列抗氧化剂可以使用抗坏血酸，抗坏血酸棕榈酸酯，二月桂基抗坏血酸酯，对苯二酚，叔丁基对羟基茴香醚，偏重亚硫酸钠，t-B胡萝卜素和α-生育酚。重金属螯合剂如乙二胺四-乙酸(EDTA)也可使用。Paclitaxel首先是从红豆杉(Taxus brevifolia)的树皮中分离的(Wani等人，美国化学科学期刊，93，2325，1971)。它的分离和合成已在文献中有广泛地报道。本申请者是从商业源获得的paclitaxel，如从Colorado州Boulder的Hauser实验室。本发明较好的化合物“TaxoprexinTM”是DHA和paclitaxel的一种共价缀合物。它的化学结构，合成，提纯和试管内作用在美国专利5,795,909中作了描述，其全部公开内容都通过在此引述而合并于本篇。其结构在那个专利的实施例1中演示为“缀合物1”。任何治疗化合物的最大耐受剂量(MTD)确定为化合物的部分临床评估。如，I期测试可包括确定测试化合物的最大耐受剂量，剂量最大允许毒性(DLT)和药物代谢动力学。“最大耐受剂量”，如本文所使用的，是指为治疗具体疾病或病况成年患者能安全服用的药物试剂的最大剂量。因此，根据获得的公开记录，任何食品和药品管理委员会(FDA)批准的治疗化合物的MTD对此领域中的普通技术人员是众所周知的。任何具体治疗化合物的MTD可根据其配方(如可注射配方，可植入的生物蚀解聚合物配方，口服配方)，用药途径(如，静脉途径，口服，肿瘤内途径)，给药方式(如注入，丸剂注射)，剂量方案(小时，天，周)等等的变化而变化。MTD常常确定为50％的服用药物的受试体显示出剂量最大允许毒性的最大剂量。在医师桌面参考(PDR)中确定的抗肿瘤药物试剂的剂量可确定为这些试剂的MTD。MTD还确定仅包括用作为单一试剂的药物的剂量(包括抗肿瘤试剂)，不包括加入改变MTD的其他细胞，基因，药物或其他试剂。其他临床相关和普遍接受的限定对此领域中的普通技术人员是众所周知的。对最大耐受剂量的测量可表示为药物重量/受试体重量，药物重量/体表面积等等。抗癌化合物的MTD常常表示为重量/平方米体表面积(毫克/平方米)。如注入人体的paclitaxel的MTD是225毫克/平方米。最常使用的临床耐受剂量为175毫克/平方米。MTD还可表示为与时间成分有关的剂量，如药物重量/体表面积/天。
对于还没有进行人类临床试验的治疗试剂，或还没有在人体进行任何MTD确定的治疗试剂(如试验性或高毒性化合物)，本领域中的技术人员能通过使用动物模式估计MTD。计算动物中的MTD可依据一组生理学参数，如死亡，特别毒性，药物诱导体重下降。使用死亡作为终点，MTD可以是给测试动物服用其中测试组中每只都存活的剂量。使用毒性作为终点，MTD可以是观察到适度的但不是严重的毒性的剂量。使用体重下降作为终点，MTD可以是超过诱导体重一定百分比变化的剂量。使用动物模式和不同终点的确定MTD的其他方法对此领域中的普通技术人员是已知的。治疗化合物的人类MTD和动物MTD的相关性在药学领域中是已接受的实施。
如，已确定DHA和paclitaxel的缀合物(TaxoprexinTM)在动物(鼠，田鼠和狗)中的最大耐受剂量，其比单独的paclitaxel大约4-5倍(重量比)，或比单独的paclitaxel大约3-4倍(摩尔浓度比)。
本发明的另一个方面提供了给受试体服用分组合物和配方，较好地是人类受试体，含有脂肪酸-抗癌化合物组合物的量超过了未缀合抗癌化合物最大耐受剂量。脂肪酸-抗癌化合物缀合物较好地在给受试体服用用的包装物中。较好地，包装物是静脉用药的包装物，如IV袋。
在包装物中脂肪酸-抗癌化合物的量比未缀合的化合物的MTD大至少约l0％。较好地，在包装物中脂肪酸-抗癌化合物的量比未缀合的至少一种抗癌化合物大至少约20％，30％，40％，50％，75％，100％，200％，300％，或400％。抗癌化合物较好地是红豆杉烷，具体是paclitaxel或docetaxel。
还提供了给患有异常哺乳动物细胞增殖病变的受试体服用这些组合物的方法。
还提供了包括一定量的脂肪酸-抗癌化合物的试剂盒。试剂盒包括一个或多个有缀合物抗癌化合物和混合，稀释和/或服用指示的包装物，抗癌化合物的量大于未缀合抗癌化合物的MTD。试剂盒还可包括其他有一种或多种溶剂，表面活性剂，防腐剂和/或稀释剂(如常用盐水(0.9％氯化钠)或5％葡萄糖(D5W))的包装物，以及混合，稀释，和/或给需要这种治疗的受试体服用缀合物的包装物。本发明的试剂盒具体特性，通常指定为数字11，在图1中演示。试剂盒11包括下列主要元件包装15，本发明的第一试剂17(如含有TAXOPREXINCONCENTRATE[“浓缩物”]的包装物)，本发明的第二试剂19(如含有TAXOPREXIN CONCENTRATE稀释物[“稀释物”]的包装物)，在治疗应用中使用这种试剂的指示21。此领域中的技术人员可方便地修饰包装15以适应具体需要。
试剂盒中的抗癌化合物可以液体溶液，或以干燥的粉末提供。抗提供的化合物是干燥粉末时，粉末可加入适当的溶剂重新配制，其也可以提供。液体形式的缀合物可以是浓缩的(在服用前稀释)或是制成给受试体服用的。溶剂取决于药物和服用方式。对于熟知的药物，适当的溶剂是众所周知的，并在文献中刊出。
如上所述，治疗指数是半数中毒量与半数有效量的比率。与未缀合的抗癌化合物相比，脂肪酸与抗癌化合物缀合形成脂肪酸-抗癌化合物缀合物降低了抗癌化合物的毒性，并增加了有效性。因此，本发明还提供了在受试体中增加抗癌化合物治疗指数的方法。方法包括将脂肪酸与抗癌化合物缀合形成脂肪酸-抗癌化合物缀合物，给受试体服用脂肪酸-抗癌缀合物。相对于未缀合的抗癌化合物配方，抗癌化合物缀合物的治疗指数提高了。较好地，抗癌化合物是红豆杉烷，具体是paxlitaxel或docetaxel。
尽管缀合物可以囊包在脂质体中，但较好地，缀合物不被脂质体包裹。这种方法较好的受试体是人类。
本文所描述的缀合抗癌化合物比相应的未缀合抗癌化合物毒性小并更有效。因此，脂肪酸-抗癌化合物缀合物能以与相应未缀合的抗癌化合物相同的毒性但更有效的量服用，或以相同有效性但毒性较小的剂量服用。一般，相对于未缀合的抗癌化合物，脂肪酸与抗癌化合物的缀合作用使最大耐受剂量增加。
本发明提供了至少一种脂肪酸-红豆杉烷缀合物组合物的可注射制备品。可注射制备品制备用来给需要用红豆杉烷治疗的受试体服用，如患有癌症的受试体。可注射制备品含有比以前想到的可能的浓度要高的红豆杉烷衍生物浓度。如，paclitaxel现在的注入配方含有0.3毫克/毫升-1.2毫克/毫升浓度，稀释在水溶溶液中。已令人惊异地发现，如本文所公开的，含有缀合脂肪酸的红豆杉烷衍生物，可以非常高的浓度给受试体服用，并且没有在其他红豆杉烷配方中观察到的剂量最大允许毒性。可注射制备品含有大于约6毫克/毫升的本文所描述的脂肪酸-红豆杉烷缀合物。较好地，制备品含有大于约6毫克/毫升，大于约7毫克/毫升，大于约8毫克/毫升，大于约9毫克/毫升，大于约10毫克/毫升，大于约12毫克/毫升等的本文所描述的脂肪酸-红豆杉烷缀合物。
此外，也提供了含有比目前临床使用的配方中的红豆杉烷量要低的低剂量红豆杉烷可注射制备品。相对于未缀合的红豆杉烷，脂肪酸-红豆杉烷缀合物的令人惊异的活性增长使得在获得相同抗癌活性同时可服用较少剂量。因此，提供了含量少于0.3毫克/毫升的可注射制备品，当给患有癌症的受试体服用时其配方具有抗癌活性。较好地，低剂量可注射制备品含量少于约0.25毫克/毫升，少于0.2约毫克/毫升，少于约0.15毫克/毫升，少于0.1约毫克/毫升，等等。
还提供了含有大量脂肪酸-红豆杉烷缀合物的其他组合物。在一些实施方案中，组合物含有大于约6毫克/毫升至少一种脂肪酸-红豆杉烷缀合物和表面活性剂。较好地，组合物含量大于约7毫克/毫升，大于约8毫克/毫升，大于约9毫克/毫升，大于约10毫克/毫升，大于约12毫克/毫升，等等。在另一些实施方案中，组合物包括至少约37毫克/毫升的至少一种脂肪酸-红豆杉烷缀合物。较好地，这种组合物含有至少约40毫克/毫升，至少约50毫克/毫升，至少约60毫克/毫升，至少约80毫克/毫升，至少约100毫克/毫升的至少一种脂肪酸-红豆杉烷缀合物。
依据制备脂质体的标准方法，前述制备品，配方和组合物可囊包在脂质体中，但较好的是不包在其中。
含有红豆杉烷或其他抗癌化合物的本文所有的组合物也可任意地含有其他抗癌化合物。组合物也可含有配制给人类服用的抗癌化合物中应用的其他组成，包括表面活性剂，溶剂，防腐剂，稀释剂等，所有这些在药学领域是标准的。
可用在本发明的适当的表面活性剂包括非离子试剂，如长链脂肪酸和它们的不溶解于水的衍生物。这些包括脂肪醇，如月桂基鲸蜡基和硬酯酰基醇，甘油基酯如自然产生的单，双和三甘油酯，和脂肪醇的脂肪酸酯，如丙二醇，聚乙二醇，山梨糖醇酐，蔗糖，胆固醇。还可使用的是含有通过醚键与醇基团加在一起的聚氧乙烯基团的那些化合物。在本发明特别有用的化合物包括聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯和聚氧乙烯甘油和甾族酯。特别推荐的表面活性剂是Cremophor?EL和Cremophor?EL-P，其是聚氧乙烯化蓖麻油表面活性剂。
其他表面活性剂也考虑可用来溶解本文所描述的组合物。如，考虑聚山梨醇酯80，聚山梨醇酯20，月桂酸钠，油酸钠，和山梨糖醇酐单油酸酯也可使用在本发明的上下文中。阴离子表面活性剂也可用来实施本发明。这些包括，但不限于，胆酸钠，硫酸月桂酯钠，脱氧胆酸钠，月桂酸钠，油酸钠和月桂酸钾。
在某些实施方案中，脱水乙醇可用作本文所描述的组合物的溶剂。在其他实施方案中，乙二醇如丙二醇或聚乙二醇也在本发明的范围内。简单的复合多羟基化合物也可作为适当的溶剂。并且，使用未脱水的醇也适用在本发明的范围内。可以认识到，为了完全溶解脂肪酸-抗癌组合物确定溶剂和其适当的浓度在技术人员的技术范围内，并且不需要不适当的试验。
如，DHA和paclitaxel的缀合物(TaxoprexinTM)可在EtOH中以100毫克/毫升提供。浓缩的缀合物可用4∶1的CremophorEL∶EtOH表面活性剂/溶剂化合物稀释到2∶3，产生Cremophor/EtOH载体的40毫克/毫升的DHA-paclitaxel中间溶液。这种中间溶液可以1∶5稀释到注射载体中，如常用盐水5％葡萄糖，获得Cremophor/EtOH的8毫克/毫升的DHA-paclitaxel终组合物。
DHA和其他自然产生的，无支链的脂肪酸可与基本上任何抗癌化合物缀合物，并依据本发明的方法使用。本领域中的普通技术人员也会认出列在目录中并依据本发明是有用的许多其他化合物。
抗癌化合物包括，但不限于下列化合物和化合物种类抗肿瘤试剂如Acivicin；阿克拉霉素A(Aclarubicin)Acodazole Hydrochloride；山油柑碱(Acronine)Adozelesin；亚德里亚霉素(Adriamycin)；Aldesleukin；Altretamine；偶氮霉素C(Ambomycin)；Ametantrone Acetate；氨基导眠能(Aminoglutethimide)；Amsacrine；nastrozole；氨茴霉素(Anthramycin)；冬酰胺酶(Asparaginase)Asperlin；AzacitidineAzetepa；含氮霉素(Azotomycin)；BatimastatBenzodepaBicalutamideBisantrene Hydrochloride；Bisnafide Dimesylate；Bizelesin；硫酸博来霉素(Bleomycin Sulfate)；Brequinar Sodium；Bropirimine；白消安(Busulfan)；Cactinomycin；二甲睾酮(Calusterone)；Caracemide；Carbetimer；Carboplatin；卡氮芥(Carmustine)；Carubicin Hydrochloride；Carzelesin；Cedefingol；苯丁酸氮芥(Chlorambucil)；四罗里霉素(Cirolemycin)；Cisplatin；Cladribine；Crisnatol Mesylate；环磷酰胺(Cyclophosphamide)；阿拉伯胞嘧啶糖苷(Cytarabine)；氮烯咪胺(Dacarbazine)；DACA(N-[2-(二甲基-氨基)乙基氮蒽-4-羧酸胺)；更生霉素(Dactinomycin)；道诺霉素氢氯化物(DaunorubicinHydrochloride)；导诺霉素(Daunomycin)；Decitabine；Dexormaplatin；Dezaguanine；Dezaguanine Mesylate；二氮化合物(Diaziquone)；Docetaxel；亚德亚里霉素(Doxorubicin)；亚德亚里霉素氢氯化物(Doxorubicin Hydrochloride)；Droloxifene；Droloxifene Citrate；甲雄烷醇酮丙酸酯(DromostanolonePropionate)；重氮霉素(Duazomycin)；Edatrexate；EflornithineHydrochloride；Elsamitrucin；Enloplatin；Enpromate；Epipropidine；Epirubicin Hydrochloride；Erbulozole；Esorubicin Hydrochloride；Estramustine；Estramustine Phosphate Sodium；Etanidazole；Ethiodized Oil I 131；Etoposide；Etoposide Phosphate；Etoprine；Fadrozole Hydrochloride；Fazarabine；Fenretinide；5-氟脲嘧啶脱氧核苷(Floxuridine)；Fludarabine Phosphate；氟脲嘧啶(Fluorouracil)；5-FdUMP；Flurocitabine；Fosquidone；FostriecinSodium；Gemcitabine；Gemcitabine Hydrochloride；Gold Au 198；羟基脲(Hydroxyurea)；黄胆素氢氯化物(IdarubicinHydrochloride)；异环磷酰胺(Ifosfamide)；Ilmofosine；干扰素Alfa-2a；干扰素Alfa-2b；干扰素Alfa-nl；干扰素Alfan3；干扰素Beta-I a；干扰素 Gamma-I b；Iproplatin；药薯氢氯化物(Irinotecan Hydrochloride)；Lanreotide Acetate；Letrozole；Leuprolide Acetate；Liarozole Hydrochloride；Lometrexol Sodium；环己亚硝脲(Lomustine)；Losoxantrone Hydrochloride；Masoprocol；美登生碱(Maytansine)；二氯甲基二乙胺氢氯化物(Mechlorethamine Hydrochloride)；醋酸甲地孕酮(MegestrolAcetate)；十六次甲基甲地孕酮(Melengestrol Acetate)；左旋苯丙氨酸氮芥(Melphalan)；Menogaril；巯基嘌呤(Mercaptopurine)；甲氨叶酸(Methotrexate)；甲氨叶酸钠(Methotrexate Sodium)；Metoprine；双二甲磷酰胺乙酯(Meturedepa)；Mitindomide；Mitocarcin；丝裂红体(Mitocromin)；丝裂吉霉素(Mitogillin)；丝裂马霉素(Mitomalcin)；丝裂霉素(Mitomycin)；Mitosper；邻氨苯对氨苯二氯乙烷(Mitotane)；Mitoxantrone Hydrochloride；霉酚酸(Mycophenolic Acid)；非恒沸液(Nocodazole)；诺加霉素(Nogalamycin)；Ormaplatin；Oxisuran；Paclitaxel；Pegaspargase；佩里霉素(Peliomycin)；Pentamustine；戊糖苷硫酸盐〔PeplomycinSulfate〕；Perfosfamide；双溴丙基哌嗪(Pipobroman)；哌酰硫烷(Piposulfan)；Piroxantrone Hydrochloride；Plicamycin；Plomestane；Porfimer Sodium；甲基丝裂霉素(Porfiromycin)；Prednimustine；甲基苄肼氢氯化物(Procarbazine Hydrochloride)；嘌呤霉素(Puromycin)；嘌呤霉素氢氯化物(PuromycinHydrochloride)；吡啶呋喃菌素(Pyrazofurin)；Riboprine；Rogletimide；Safingol；Safingol Hydrochloride；甲基环己亚硝脲(Semustine)；二甲二苯四氮烯(Simtrazene)；Sparfosate Sodium；稀硫霉素(Sparsomycin)；Spirogermanium Hydrochloride；Spiromustine；Spiroplatin；链黑霉素(Streptonigrin)；链脲霉素(Streptozocin)；氯化锶(Strontium Chloride Sr 89)；Sulofenur；Talisomycin；红豆杉烷(Taxane)；Taxoid；Tecogalan Sodium；皮炎菌(Tegafur)；Teloxantrone Hydrochloride；Temoporfin；Teniposide；Teroxirone；睾丸内脂(Testolactone)；Thiamiprine；硫鸟嘌呤(Thioguanine)三胺硫磷(Thiotepa)；Thymitaq；Tiazofurin Tirapazamine；Tomudex；TOP-53；TopotecanHydrochlorideToremifene Citrate；Trestolone Acetate；TriciribinePhosphate；Trimetrexate；Trimetrexate Glucuronate；Triptorelin；Tubulozole Hydrochloride脲嘧啶芥子气(Uracil Mustard)；尿烷亚胺(Uredepa)；Vapreotide；Verteporfin；长春碱(Vinblastine)；硫酸长春碱(Vinblastine Sulfate)；长春新碱(Vincristine)；硫酸长春新碱(Vincristine Sulfate)；去乙酰长春酰胺(Vindesine)；硫酸去乙酰长春酰胺(Vindesine Sulfate)；Vinepidine Sulfate；Vinglycinate Sulfate；硫酸环氧长春碱(Vinleurosine Sulfate)；Vinorelbine Tartrate；硫酸异长春碱(Vinrosidine Sulfate)；Vinzolidine Sulfate；Vorozole；Zeniplatin；Zinostatin；ZorubicinHydrochloride；2-氯脱氧腺苷(2-Chlorodeoxy adenosine)；2’-脱氧间型霉素(2′-Deoxyformycin)；9-氨基喜树碱(9-aminocamptothecin)；raltitrexed；N-propargyl-5，8-dideazafolic acid；2-氯-2′-arabino-氟-2′-脱氧腺苷；2-氯-2′-脱氧腺苷；茴香霉素(anisomycin)；trichostatin A；hPRL-G129R；CEP751；linomide；硫芥子气(sulfur mustard)；氮芥子气(nitrogen mustard)(mechlor乙胺)；环磷酰胺(cyclophosphamide)；左旋苯丙氨酸氮芥(melphalan)；苯丁酸氮芥(chlorambucil)；异环磷酰胺(ifosfamide)；白消安(busulfan)；N-甲基-N-亚硝基脲(MNU)；N，N′-双(2氯乙基)-N-亚硝基脲(BCNU)；N-(2-氯乙基)-N′-环己基-N-亚硝基脲(CCNU)；N-(2-氯乙基)-N′-(trans-4-甲基环己基-N-亚硝基脲(MeCCNU)；N-(2-氯乙基)-N′(二乙基)磷酸乙酯-N-亚硝基脲(fotemustine)；链脲霉素(streptozotocin)；diacarbazine(DTIC)；mitozolomide；temozolomide；三胺硫磷(thiotepa)；丝裂霉素(mitomycin C) ；AZQ；adozelesin；顺氯氨铂(Cisplatin)；Carboplatin；Ormaplatin；Oxaliplatin；C1-973；DWA 2114R；JM216；JM335；双(铂)；tomudex；azacitidine；阿拉伯胞嘧啶糖苷(cytarabine)；gemcitabine；6-巯基嘌呤(6-Mercaptopurine)；6-硫鸟嘌呤(6-Thioguanine)；次黄嘌呤(Hypoxanthine)；teniposide 9-氨基喜树碱；Topotecan；CPT-11；亚德里亚霉素(Doxorubicin)；道诺霉素(Daunomycin)；Epirubicin；darubicin；mitoxantrone；losoxantrone；更生霉素(Dactinomycin)(放射霉素D)；amsacrine；pyrazoloacridine；全反式视黄醇；14-羟基-向后-视黄醇；全反式视黄酸；N-(4-羟苯基)视黄酰胺；13-顺式视黄酸；3-甲基TTNEB；9-顺式视黄酸；fludarabine(2-F-ara-AMP)；2氯脱氧腺苷(2-Cda)。
其他抗肿瘤化合物包括20-pi-1，25二羟基维生素D3；5-ethynyluracil；abiraterone；阿拉克霉素(aclarubicin)；acylfulvene；adecypenol；adozelesin；aldesleukin；ALL-TK拮抗剂；altretamine；ambamustine；amidox；amifostine；氨基乙酰丙酸(aminolevulinicacid)；amrubicin；amsacrine；anagrelide；anastrozole；穿心连内脂(andrographolide)；血管生成抑制剂(angiogenesis inhibitors)；拮抗剂D；拮抗剂G；antarelix；抗-dorsalizing形态生成蛋白质-1；抗雄性激素物质(antiandrogen)，前列腺磷癌(prostaticcarcinoma)；抗雌性激素(antiestrogen)；抗恶性肿瘤物质(antineoplaston)；反意寡聚核苷酸(antisense oligonucleotides)；aphidicolin glycinate；细胞程序死亡基因调节因子(apoptosis genemodulators)；细胞程序死亡调节子(apoptosis regulators)；无嘌呤核酸(apurinic acid)；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱氨基酶(arginine deaminase)；asulacrine；atamestane；atrimustine；axinastatin 1；axinastatin 2；axinastatin 3；azasetron；azatoxin；azatyrosine；baccatin III derivatives；balanol；batimastat；BCR/ABL拮抗剂；benzochlorins；benzoylstaurosporine；beta内酰胺衍生物；beta-alethine；betaclamycin B；betulinic acid；bFGF抑制剂；bicalutamide；bisantrene；bisaziridinylspermine；bisnafide；bistratene A；bizelesin；breflate博来霉素(bleomycin 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bisacetamide)；高三尖杉酯碱(homoharringtonine)(HHT)；金丝桃素(hypericin)；ibandronicacid；黄胆素(idarubicin)；idoxifene；idramantone；ilmofosine；ilomastat；imidazoacridones；imiquimod；免疫刺激剂肽(immunostimulant peptides)；类胰岛素生长因子-1-受体抑制剂(insulin-like growth factor-1 receptor inhibitor)；干扰素激动剂(interferon agonists)；干扰素(interferons)；白细胞间介素(interleukins)；iobenguane；iododoxorubicin；药薯(ipomeanol)，4-；药薯(irinotecan)；iroplact；irsogladine；isobengazole；isohomohalicondrin B；itasetron；jasplakinolide；kahalalide F；lamellarin-N triacetate；lanreotide；leinamycin；lenograstim；硫酸香菇糖(lentinan sulfate)；leptolstatin；letrozole；白血病抑制因子(leukemia inhibiting factor)；白细胞干扰素(leukocyte alphamterferon)；leuprolide+雌性激素(estrogen)+黄体酮(progesterone)；leuprorelin；左旋四咪唑(levamisole)；liarozole；线性聚胺类似物(linear polyamine analogue)；亲脂性二糖缩氨酸(lipophilic disaccharide peptide)；亲脂性铂化合物(lipophilicplatmum compounds)；lissoclinamide 7；lobaplatin；胍乙基磷酸丝氨酸(lombricine)；lometrexol；lonidamine；losoxantrone；lovastatin；loxoribine；lurtotecan；lutetium texaphyrin；lysofylline；细胞溶解酶肽(lytic peptides)；maitansine；mannostatin A；marimastat；masoprocol；maspin；matrilysin抑制剂；基质金属蛋白酶抑制(matrix metalloproteinase inhibitors)；menogaril；merbarone；meterelin；methioninase；胃复安(metoclopramide)；MIF抑制剂；mifepristone；miltefosine；mirimostim；误配双链RNA(mismatched double stranded RNA)；光辉霉素(mithracin)；丙咪腙(mitoguazone)；mitolactol；丝裂霉素类似物(mitomycinanalogues)；mitonafide；丝毒素成纤维细胞生长因子-皂角苷(mitotoxin fibroblast growth factor-saporin)；mitoxantrone；mofarotene；molgramostim；单克隆抗体(monoclonal antibody).人类考里奥果宁(human chorionic gonadotrophin)；单磷酰基脂质+真菌细胞壁SK(monophosphoryllipid A+mycobacterium cellwall sk)；mopidamol；多种药物抗性基因抑制剂(multiple drugresistance gene inhibitor)；多种肿瘤抑制剂1-基治疗(multipletumor suppressor 1-based therapy)；芥子气抗癌试剂(mustardanticancer agent)；mycaperoxide B；真菌细胞壁提取物(mycobacterial cell wall extract)；myriaporone；N-acetyldinaline；N-取代苯酰胺类(N-substituted benzamides)；nafarelin；nagrestip；烯丙羟吗啡酮+戊唑辛(naloxone+pentazocine)；napavin；naphterpin；nartograstim；nedaplatin；nemorubicin；neridronic acid；中性肽链内切酶(neutral endopeptidase)；nilutamide；nisamycin；氧化氮调节剂(nitric oxide modulators)；硝基氧抗氧化剂(nitroxide antioxidant)；nitrullyn；06-benzylguanine；octreotide；okicenone；寡聚核苷酸(oligonucleotides)；onapristone；ondansetron；ondansetron；oracin；口服细胞因子诱导剂(oralcytokine inducer)；ormaplatin；osaterone；oxaliplatin；oxaunomycin；paclitaxel类似物；paclitaxel衍生物；palauamine；palmitoylrhizoxin；pamidronic acid；panaxytriol；panomifene；parabactin；pazelliptine；pegaspargase；peldesine；戊聚糖多硫酸钠(pentosan polysulfate sodium)；戊糖苷(pentostatin)；pentrozole；perflubron；perfosfamide；紫苏子醇(perillyl alcohol)；phenazinomycin；乙酸苯酯(phenylacetate)；磷酸酶抑制剂(phosphatase inhibitors)；醌(picibanil)；毛果芸香碱氢氯化物(pilocarpine hydrochloride)；pirarubicin；piritrexim；placetin A；placetin B；血纤维蛋白溶酶原刺激剂抑制剂(plasminogenactivator inhibitor)；platinu tetrachlorodecaoxide；tetrazomine；thalibiastine；thalidomide；thiocoraline；血栓形成素(thrombopoietin) ；血栓形成素类似物(thrombopoietinmimetic)；thymalfasin；胸腺生成素受体激动剂(thymopoietinreceptor agonist)；thymotrinan；甲状腺刺激荷尔蒙(thyroidstimulating hormone)；tin ethyl etiopurpurin；tirapazamine；titanocene dichloride；topotecan；topsentin；toremifene；全能干细胞因子(totipotent stem cell factor)；翻译抑制剂(translationinhibitors)；维甲酸(tretinoin)；triacetyluridine；triciribine；trimetrexate；triptorelin；tropisetron；turosteride；酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors)；tyrphostins；UBC抑制剂；ubenimex；泌尿生殖器窦衍生生长抑制性因子(urogenital sinus-derived growth inhibitory factor)；尿激酶受体拮抗剂(urokinasereceptor antagonists)；vapreotide；variolin B；载体系统(vectorsystem)，红血球基因治疗(erythrocyte gene therapy)；velaresol；veramine；verdins；verteporfin；vinorelbine；vinxaltine；vitaxin；vorozole；zanoterone；zeniplatin；zilascorb；zinostatinstimalamer。
抗增殖试剂Piritrexim Isothionate。
抗前列腺肥大Sitogluside。
良性前列腺增生治疗试剂枸子胶(TamsulosinHydrochloride)。
前列腺生长抑制剂Pentomone。
放射性试剂纤维蛋白原(Fibrinogen 1125)；FludeoxyglucoseF18；Fluorodopa F18；胰岛素(Insulin I125)；胰岛素(Insulin I131)；lobenguane I 123；胆影酸钠(Iodipamide Sodium I 131)；碘安替比林(Iodoantipyrine I 131)；碘胆甾醇(Iodocholesterol I131)；Iodohippurate Sodium I 123；Iodohippurate Sodium I 125；Iodohippurate Sodium I 131；碘吡啦啥(Iodopyracet I 125)；碘吡啦啥(Iodopyracet I 131)；lofetamine Hydrochloride I 123；Iomethin I 125；Iomethin I 131；脑影酸钠(Iothalamate Sodium I125)；脑影酸钠(Iothalamate Sodium I 131)；酪氨酸(tyrosine1 131)；Liothyronine I 125；Liothyronine I 131；羟异丙醇乙酸酯汞197(Merisoprol Acetate Hg 197)；羟异丙醇乙酸酯汞203(Merisoprol Acetate Hg 203)；羟异丙醇汞197(Merisoprol Hg197)；硒蛋氨酸硒75(Selenomethionine Se 75)；锝Tc 99m锑三硫化物胶体(Technetium Tc 99m Antimony Trisulfide Colloid)；锝Tc 99m Bicisate；锝Tc 99m Disofenin；锝Tc 99m Etidronate；锝Tc 99m Exametazime；锝Tc 99m Furifosmin；锝Tc 99mGluceptate；锝Tc 99m Lidofenin；锝Tc 99m Mebrofenin；锝Tc99m Medronate；锝Tc 99m Medronate Disodium；锝Tc 99mMertiatide；锝Tc 99m Oxidronate；锝Tc 99m Pentetate；锝Tc 99mPentetate钙三钠；锝Tc 99m Sestamibi；锝Tc 99m Siboroxime；锝Tc 99m Succimer；锝Tc 99m硫胶体；锝Tc 99m Teboroxime；锝Tc 99m Tetrofosmin；锝Tc 99m Tiatide；甲状腺素(Thyroxine 1125)；甲状腺素(Thyroxine 1 131)；碘下聚乙烯吡咯烷酮(Tolpovidone 1 131)；甘油三油酸酯(Triolein 1 125)；甘油三油酸酯(Triolein 1 131)。
抗癌辅助强化试剂三环抗-镇静药物(如丙咪嗪，去甲丙咪嗪，amitryptyline，clomipramine，三甲丙咪嗪，多虑平，去甲阿米替林，普罗替林，氯哌氧，麦普替林)；非三环抗镇静药物(如sertraline，trazodone和citalopram)；Ca拮抗剂(如戊脉安，硝苯吡啶，nitrendipine和caroverine)；调钙蛋白抑制剂(如双苯丙胺，三氟甲呱丙嗪和clomipramine)；两性霉素B；三苯乙醇类似物(如三苯氧胺)；抗心律失常药物(如奎纳定)；抗高血压药物(如利血平)；硫醇耗竭剂(如buthionine和磺基肟)和多药物抗性减缓试剂如Cremophor EL。本发明的化合物也可与细胞因子一起服用如粒性白细胞集落激磁因子。
较好的抗癌试剂(一些和它们的MTD显示在括号中)包括gemcitabine(1000毫克/平方米)；甲氨喋呤(15毫克/平方米i.v.+leuco＜500毫克/平方米i.v.w/o leuco)；5-FU(500毫克/平方米/天×5天)；FUDR(100毫克/公斤×5-鼠；0.6毫克/公斤/天-人类i.a.)；FdUMP；Hydroxyurca(35毫克/公斤/天，男人)；Docetaxel(60-100毫克/平方米)；discodermolide；epothilones；长春新碱(1.4毫克/平方米)；长春碱(逐渐升高3.3-11.1毫克/平方米，或接近18.5毫克/平方米)；vinorelbine(30毫克/平方米/星期)；间位-pac；药薯(50-150毫克/平方米，1×/星期取决于患者的反应)；SN-38(比药薯有效约100倍)；10-OH campto；topotecan(1.5毫克/平方米/天-人类，1×ivLDl0鼠＝75毫克/平方米)；etoposide(100毫克/平方米，男人)；阿霉素；flavopiridol；顺式-Pt(100毫克/平方米，男人)；carbo-Pt(360毫克/平方米，男人)；博来霉素(20毫克/平方米)；丝裂霉素C(20毫克/平方米)；光辉霉素(30ug/公斤)；capecitabine(2.5克/平方米，口服)；阿拉伯胞嘧啶糖苷(100毫克/平方米/天)；2-CL-2’脱氧腺苷；Fludarabine-PO4(25毫克/平方米/天，×5天)；mitoxantrone(12-14毫克/平方米)；mitozolomide(＞400毫克/平方米)；戊糖苷；Tomudex。
如本文所使用的，红豆杉烷是具有三环碳原子连通网的分子，其混合碳-碳多键，其通过包括碳原子-非碳原子键可包括取代基，官能团，和其他环。如本文所使用的，红豆杉烷的结构在美国专利5,795,909中显示。
Taxoid是结构上与红豆杉烷相关的分子，其中上面红豆杉烷碳原子连通网改变了，如通过一个或多个碳环的裂解，通过除去或添加碳取代基，通过连接彼此通常不键合的碳原子，通过断开通常彼此键合的碳原子，或通过对红豆杉烷碳原子连通网的一些其他重组或调整，但其中红豆杉烷碳原子连通网的一个或多个结构特点仍保留。
使用在本发明中的化合物可以以抗癌鸡尾酒形式给药。抗癌鸡尾酒是使用在本发明中的任何一种化合物与另一种抗癌试剂如抗癌药物，细胞因子，和/或辅助强化试剂的混合物。在治疗癌症中使用鸡尾酒是常见的。在这个实施方案中，常用的给药载体(如，丸剂，片剂，植入体，可注射溶液等)可包括使用在本发明中的缀合物和抗癌试剂和/或辅助强化试剂。
通常，除了癌症，本发明的抗癌缀合物还可用在治疗哺乳动物细胞增殖病变中，包括牛皮癣，光化角质症等。它们进一步可用来治疗糖尿病和糖尿病并发症，过量酸分泌，与胆固醇有关的心血管病况(如高血脂和高胆固醇症)，痢疾，卵巢疾病(如子宫内膜异位，卵巢囊肿)并作为避孕试剂。
在本发明的另一个方面提供了其他组合物物质。依据本发明的这个方面，组合物包括脂肪酸和药物的缀合物的基本上纯的晶体。在本发明这个方面中，脂肪酸是聚合不饱和脂肪酸。在一些实施方案中，脂肪酸较好地是C16-26自然产生的，无支链的脂肪酸。脂肪酸可从下列组中选取，包括C80(羊脂酸)，C100(羊蜡酸)，C120(月桂酸)，C140(肉豆蔻酸)，C160(棕榈酸)，C161(十六烯酸)，C162，C180(硬脂酸)，C181(油酸)，C181-7(花生油酸11)，Cl82-6(亚油酸)，C183-3(α-亚油酸)，C183-5(十八烯三酸)，C183-6(β-亚油酸)，C184-3，C201(二十碳11烯酸)，C202-6，C203-6(dihomo-y-亚油酸)，C204-3，C204-6(花生四烯酸)，C205-3(二十碳双烯酸)，C221(二十二烯酸)，C224-6(二十二碳四烯酸)，C225-6(二十二碳五烯酸)，C225-3(二十二碳五烯酸)，C226-3(二十二碳六烯酸)，和C241-9(神经酸)。特别推荐的是二十二碳六烯酸。在某些实施方案中，脂肪酸可以是亚油酸，棕榈酸，花生四烯酸，二十碳双烯酸，二十二碳六烯酸，2-辛酸盐，2-己酸盐，CH3-己酸盐，CH3-丁酸盐，或油酸。在特别推荐的实施方案中，脂肪酸是亚油酸，棕榈酸，花生四烯酸，二十碳双烯酸，或二十二碳六烯酸。
依据本发明的这个方面，药物可以是能与脂肪酸形成缀合物的任何药物。较好地，药物含有与脂肪酸的游离酸反应的游离基团。更好地，药物含有游离的-OH或NH2基团。药物包括，但不限于，下列试剂肾上腺素试剂；肾上腺皮质类固醇；肾上腺皮质抑制剂；酒精清除剂；醛甾酮拮抗剂；氨基酸；氨麻醉剂；合成代谢试剂；强壮剂；止痛剂；雄性激素；anesthesia，附属；麻醉剂；厌食试剂；拮抗剂；前垂体抑制剂；驱虫剂；抗粉刺试剂，抗肾上腺素试剂；抗过敏试剂；抗阿米巴虫试剂；抗雄性激素试剂；抗贫血试剂；抗心绞痛试剂；抗焦虑试剂；抗关节炎试剂，抗哮喘试剂；抗动脉粥样硬化试剂；抗菌试剂；抗胆石试剂；抗胆石生成试剂；反副交感神经生理作用神经；抗凝血剂；anticoccidal；抗惊厥试剂；抗抑郁试剂；抗糖尿病试剂；止泄试剂；抗利尿剂；解毒试剂；抗催吐剂；抗癫痫试剂；抗雌性激素试剂；抗溶解血纤维蛋白试剂；抗真菌试剂；抗青光眼试剂；抗血友病试剂；抗出血试剂；抗组胺剂；抗高血脂试剂；antihyperlipoproteinemic；抗高血压试剂；抗低血压试剂；抗感染试剂，抗局部感染试剂；抗炎症试剂；抗角质化试剂；抗疟试剂；抗菌试剂；抗偏头痛试剂；抗有丝分裂试剂；抗真菌试剂，止恶心试剂；抗肿瘤试剂，antineutropenic，antiobessional agent；抗寄生物试剂；抗帕金森症试剂；抗蠕动试剂；antipneumocystic；抗增殖试剂；抗前列腺肥大试剂；抗原虫试剂；止痒试剂；安定试剂；防风湿病试剂；抗血吸虫试剂；抗皮脂溢试剂；抗分泌试剂；止痉挛试剂；抗血栓形成试剂；止咳试剂；抗溃疡试剂；抗尿石试剂；抗滤过性病原体试剂；食欲抑制剂；良性前列腺增生治疗试剂；血糖调节试剂；骨再吸收抑制剂；支气管扩张试剂；碳脱水酶抑制剂；心脏镇静剂；护心试剂；强心剂；辛血管试剂；促胆汁分泌试剂；类乙酰胆碱试剂；类乙酰胆碱激动剂；胆碱酯酶复活试减活化剂；球虫抑制剂；思维辅助试剂；思维增强剂；抑制剂；诊断辅剂；利尿剂；多巴胺能试剂；杀外寄生物试剂；催吐剂；酶抑制剂；雌性激素；溶解血纤维蛋白试剂；荧光试剂；氧自由基清除试剂；胃肠道运动增强剂；糖(肾上腺)皮质激素剂；性腺刺激原则；毛发生长刺激剂；止血剂；组织胺H2受体拮抗剂；荷尔蒙；降低血中胆固醇试剂；血糖过低试剂，降低血脂试剂；低血压试剂；成像试剂；免疫试剂；免疫调整试剂；免疫调节试剂；免疫刺激剂；免疫抑制剂；阳痿肿瘤辅助试剂；抑制剂；角质层分离试剂；LNRH激动剂；肝病变治疗试剂；黄体溶解素试剂；记忆辅助试剂；智力表现增强剂；情绪调节剂；粘液溶解试剂；粘液保护试剂；散孔试剂；鼻解充血试剂；神经肌肉阻抑试剂；神经保护试剂；NMDA拮抗剂；非荷尔蒙固醇衍生物；阵痛促进试剂；血纤维蛋白溶酶原活化剂；血小板治化因子拮抗剂；血小板集聚抑制剂；中风后和头后损伤治疗试剂；增强剂；黄体酮；前列腺素；前列腺生长抑制剂；prothyrotropin；作用于精神病试剂；肺部表面试剂；放射试剂；调节剂；迟缓试剂；重分配试剂；抗疥螨试剂；致硬化试剂；镇静剂；镇静催眠试剂；选择性腺苷A1拮抗剂；含于血液中的复合胺拮抗剂；含于血液中的复合胺抑制剂；含于血液中的复合胺受体拮抗剂；类固醇；刺激剂；抑制剂；症候多种硬化症试剂；配合剂；甲状腺激素；甲状腺抑制剂；甲状腺类似物；镇静剂；治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化试剂；治疗大脑局部缺血试剂；治疗Paget症试剂；治疗不稳定咽痛试剂；促尿酸尿试剂血管收缩试剂；血管扩张试剂；医治创伤试剂；治疗伤口试剂；黄嘌呤氧化酶抑制剂。
在这些目录中的每一个中的化合物清单可以在美国专利5,795,909中找到，其公开内容都通过在此引述而合并于本文。较好的药物组是抗癌试剂，抗感染试剂包括抗菌和抗病毒试剂，和神经学试剂包括安定药。抗癌试剂和较好的抗癌试剂如上面所述。
抗感染试剂包括Difloxacin氢氯化物；Lauryl IsoquinoliniumBromide；羟羧氧酰胺菌素二钠(Moxalactam Disodium)；Ornidazole；Pentisomicin；Sarafloxacin氢氯化物；HIV和其他逆转录病毒的蛋白酶抑制剂；HIV和其他逆转录病毒的整合酶抑制剂；氢氨下头孢菌素(Cefaclor)(Ceclor)；无化鸟苷(Acyclovir)(Zovirax)；氟哌酸(Norfloxacin)(Noroxin)；甲氨噻吩头孢菌素(Cefoxitin)(Mefoxin)；头孢氨呋肟(Cefuroxime)axetil(Ceftin)；卷须霉素(Ciprofloxacin)(Cipro)；氨基丫啶氢氯化物(Aminacrine Hydrochloride)；氯化下乙氨铵(BenzethoniumChloride)Bithionolate钠；溴氨苯恶唑酮(Bromchlorenone)；尿素过氧化物(Carbamide Peroxide)；Cetalkonium Chloride；Cetylpyridinium Chloride双氯苯双胍己烷氢氯化物(Chlorhexidine Hydrochloride)；Clioquinol；杜灭芬(DomiphenBromide)；硫双对氯酚(Fenticlor)；Fludazonium Chloride；品红(Fuchsin)，碱性(Basic)；呋喃唑酮(Furazolidone)；龙胆紫Gentian Violet；三合氯氨喹啉(Halquinols)；六氯酚(Hexachlorophene)过氧化氢(Hydrogen Peroxide)；鱼石脂(Ichthammol)；Imidecyl碘；碘；异丙醇；；醋酸甲磺灭脓(MafenideAcetate)；Meralein Sodium；Mercufenol Chloride；汞，与氨水化合的；氯化甲基苄甲乙氨胺(Methylbenzethonium Chloride)；呋喃西林(Nitrofurazone)；硝基汞煤酚(Nitromersol)；Octenidine氢氯化物；羟氯生(Oxychlorosene)；羟氯生钠(OxychloroseneSodium)；对氯酚(Parachlorophenol)，与樟脑化合的，高锰酸钾(Potassium Permanganate)；聚烯吡酮-碘(Povidone-Iodine)；Sepazonium Chlorid