专利名称：具有磷酸二酯酶iv抑制活性的嘌呤衍生物的制作方法发明的背景哮喘是一种复杂的疾病，涉及多种炎性和免疫细胞、致痉原、炎性介体、细胞因子和生长因子的共同作用。目前主要使用4类化合物治疗哮喘，即支气管扩张药(如β-肾上腺素受体激动剂)、消炎剂(如皮质甾类)、预防性抗变应剂(如色甘酸钠)和同时具有支气管扩张和消炎活性的黄嘌呤类(如茶碱)。茶碱是较好的治疗哮喘首选药物。尽管由于其直接的支气管扩张作用而受到关注，但是目前相信茶碱的治疗价值还在于其消炎活性。其治疗机理目前还不清楚。但是，相信其多种细胞活性对其抗哮喘活性(包括抑制环核苷酸磷酸二酯酶、腺苷受体拮抗作用、释放儿茶酚胺的刺激作用和增加抑制性T-淋巴细胞的数量和活性的性能)是重要的。尽管所有这些均有助于其活性，可是仅抑制PDE能说明其消炎和支气管扩张作用。但是，已知茶碱具有窄的治疗指数和许多不良副作用，这是很大的问题。在上述活性中，茶碱的抑制环核苷酸磷酸二酯酶活性近来受到极大的关注。作为抗哮喘剂的分子靶标，环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)受到了极大的关注。已知环3’，5’-腺苷单磷酸(cAMP)和环3’，5’-鸟苷单磷酸(cGMP)是调节细胞对多种激素、神经传递介质和内分泌物功能效应的第二信使。抑制磷酸二酯酶，以及随后升高哮喘病理生理学的关键细胞的细胞内3’，5’-腺苷单磷酸(cAMP)或3’，5’-鸟苷单磷酸(cGMP)，至少可获得两种重要的治疗效果。它们是平滑肌松弛(导致支气管扩张)和消炎活性。已知存在多种不同的PDE同工酶，它们具有不同的细胞分布。已经合成了许多对一种或另一种同工酶具有显著选择性的抑制剂。同工酶选择性抑制剂的结构活性关系(SAR)详细描述在Theodore J.Torphy等发表在Drug News & Prospectives，6(4)May 1993，p203-214中题为“用于治疗哮喘的新的磷酸二酯酶抑制剂”的文章中。根据其对cAMP或cGMP的水解特异性、其对钙，钙调蛋白或cGMP调节的敏感性及其被各种化合物选择性抑制的特性，可将PDE酶分成5族。PDE I受Ca2+/钙调蛋白刺激。PDE II受cGMP刺激，并发现其存在于心脏和肾上腺中。PDE III受cGMP抑制，这种酶的抑制作用产生增强收缩力的活性。PDE IV对cAMP具特异性，其抑制作用导致气道松弛、消炎和抗抑郁活性。PDE V在调节血管平滑肌中cGMP的含量方面是重要的，因此PDEV抑制剂可能具有心血管活性。尽管许多从结构活性关系研究得到的化合物具有PDE III抑制作用，但是PDE IV抑制剂结构类型的数目相对有限。业已研究了咯利普兰(rolipram)类似物，它具有下列结构式(A) 以及RO-20-1724的类似物，它具有下列结构式(B) 美国专利4,308,278公开了式(C)化合物 其中，R1是C3-C6环烷基或苄基；R2和R3各自是氢或C1-C4烷基；R4是R2或烷氧基羰基；R5是氢或烷氧基羰基。化合物(D)公开在美国专利3,636,039中。这些化合物是用于治疗高血压的苄基咪唑烷酮。 式D中取代基R1-R4代表各种基团，包括氢和低级烷基。PCT WO87/06576公开了式E的抗抑郁剂 其中R1是具有7-11个碳原子的多环烷基；R2是甲基或乙基；X是O或NH；Y是可以带有取代基的单环或双环杂环基团。咯利普兰最初由于其抗抑郁活性而得到研究，它对PDE IV酶具有选择性抑制活性，因此这个化合物就成为分类PDE酶亚型的一种标准药物。PDE IV抑制剂具有巨大的治疗潜力。早期的工作集中在作为CNS治疗目标的抑郁症上以及集中在炎症上，随后扩大至相关疾病(例如痴呆)以及哮喘。在玻璃试管内，咯利普兰、RO20-1724和其它PDE IV抑制剂显示出能抑制(1)在肥大细胞、嗜碱细胞、单核细胞和嗜曙红细胞中介体的合成/释放，(2)在嗜中性白细胞和嗜曙红细胞中的呼吸爆发、化学趋化性和脱颗粒，和(3)淋巴细胞的致分裂原依赖性的生长和分化(参见The PDE IV Family of Calcium-Phosphodiesterases Enzymes，John A.Lowe，III，et al.，Drugs of the Future 1992，17(9)799-807)。PDE IV存在于哮喘的所有主要炎症细胞中，包括嗜曙红细胞、嗜中性白细胞、T-淋巴细胞、巨噬细胞和内皮细胞。对它的抑制作用能下调炎症细胞的激活，并松弛气管和支气管中的平滑肌细胞。另一方面，抑制存在于心肌中的PDE III可同时提高心肌收缩力和速率。这些是消炎剂不合需求的副作用。茶碱是一种非选择性PDE抑制剂，它同时抑制PDE III和PDE IV，同时产生抗哮喘作用和不合需求的心血管刺激作用。利用PDE同工酶之间已知的区别，获得同时具有消炎和支气管扩张的作用而没有茶碱治疗所产生的副作用的机会是很显然的。许多西方国家在最近十年哮喘的发病率和死亡率在上升，这些国家已经将临床重点集中在这种疾病的炎症性质和吸入类固醇的益处。因此最好开发一种药物，它同时具有支气管扩张性能和消炎性能。
显然选择性PDE IV抑制剂比茶碱更具效果并具有更少的副作用。临床研究证明了这一点。另外，要求提供的PDE IV抑制剂比咯利普兰更强和更有选择性，从而具有更低的IC50，能减少为达到PDE IV抑制所需的药物量。
近年来，已提出数种不同的化合物作为可能的治疗组合物，它们具有所需的PDE IV抑制作用但无上述副作用。但是，这些工作主要涉及开发具体化合物类型的非特异性衍生物，即咯利普兰类似物、苯并噁唑类、腺嘌呤类、硫代黄嘌呤类等。并且这些工作导致无数具有宽PDE IV IC50范围的化合物。所公开的通式通常包括数种PDE IV抑制水平差和/或缺乏足够的特异性的化合物。结果，这些工作通常不能确保通式中的各种具体衍生物兼有所需的高PDE IV抑制活性和选择性。
发明的目的和概述因此，本发明的目的是提供新的化合物，与现有的化合物相比它们是更有效的选择性PDE IV抑制剂。
本发明另一个目的是提供新的化合物，作为有效的PDE IV抑制剂它们具有较低的PDE III抑制性能。
本发明另一个目的是提供对需要PDE IV抑制的病人进行治疗的方法。
本发明另一个目的是提供新的化合物，用于治疗与异常高生理水平的炎症细胞因子(包括肿瘤坏死因子)有关的疾病。
本发明另一个目的是提供一种本发明新化合物的合成方法。
本发明再一个目的是提供一种治疗疾病(例如哮喘，变态反应，炎症，抑郁症，痴呆，包括血管性痴呆、多梗塞性痴呆和Alzheimer氏病，由人类免疫缺陷病毒引起的疾病和与异常高生理水平的炎症细胞因子有关的疾病)的方法。
由下面的详细描写可理解本发明的其它目的和优点。考虑上述和其它目的，本发明包括具有下列通式I的化合物及其药学上可接受的盐 其中R3选自氢；C1-10直链或支链并任选地被1-3个取代基取代的烷基，所述取代基选自OH、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、卤素、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H、＝O或者苄氧基，该苄氧基任选地被1-3个选自卤素、C1-10烷基、C3-12环烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基的取代基所取代；C2-10直链或支链并任选地被1-3个取代基取代的烯基，所述取代基选自OH、C3-12环烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、卤素、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O；C3-10任选地被1-3个取代基取代的环烷基，所述取代基选自OH、C1-10烷基、C3-12环烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、卤素、C1-10卤代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O；C3-10任选地被1-3个取代基取代的环烯基，所述取代基选自OH、C1-10烷基、C3-12环烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、卤素、C1-10卤代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O；C3-12环烷基C1-10烷基，其中环烷基部分任选地被1-3个取代基所取代，所述取代基选自OH、C1-10烷基、C3-12环烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、卤素、C1-10卤代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O；任选地被1-3个取代基取代的芳基，所述取代基选自C1-10烷基、C3-12环烷基、OH、卤素、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、NH2、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、氨基甲酰基、酰胺基、C1-10烷基酰胺基、C1-10二烷基酰胺基、C1-10酰基氨基、C1-10烷基磺酰氨基、C＝NOH、C＝NOCONH2、苯基或苄基；芳基C1-4烷基，其中芳基部分任选地被1-3个取代基所取代，所述取代基选自羧基、C1-10烷基羧基、卤素、羟基、羟基C1-10烷氧基、硝基、三卤甲基、苄氧基、杂环基、C1-10环烷基C3-12烷氧基、芳基C1-10烷氧基、芳氧基、氨基C1-10烷氧基、C1-10烷基氨基C1-10烷氧基、杂芳氧基、杂芳基C1-10烷氧基、杂环基氧基、C1-10烷基、C3-12环烷基、C1-10烷氧基或C3-12环烷氧基，所述烷氧基和环烷氧基的烷基部分的一个位置任选地被羟基所取代，并且所述杂环基任选地被C1-10烷基所取代；并且其中所述芳基C1-4烷基的烷基部分任选地被OH、卤素、C1-10烷氧基和C3-12环烷氧基(所述烷氧基和环烷氧基的烷基部分的一个位置任选地被羟基所取代)所取代；杂环基，其环上的碳或氮可任选地被1-3个选自C1-10烷基、OH、卤素、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、NH2、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、氨基甲酰基、酰胺基、C1-10烷基酰胺基、C1-10二烷基酰胺基、C1-10酰基氨基、C1-10烷基磺酰氨基、C＝NOH、C＝NOCONH2、苯基或苄基的取代基所取代；杂环基C1-4烷基，其中所述杂环基部分环上的碳或氮可任选地被1-3个选自C1-10烷基、C3-12环烷基、OH、卤素、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、NH2、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、氨基甲酰基、酰胺基、C1-10烷基酰胺基、C1-10二烷基酰胺基、C1-10酰基氨基、C1-10烷基磺酰氨基、C＝NOH、C＝NOCONH2、苯基或苄基的取代基所取代，其中所述烷基部分任选地被OH、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、C3-12环烷基、卤素或C1-10卤代烷基所取代；杂芳基，它可任选地被1-3个选自C1-10烷基、C3-12环烷基、卤素、硝基、CF3、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基或氧基的取代基所取代；和杂芳基C1-4烷基，其中的杂芳基部分任选地被1-3个选自C1-10烷基、C3-12环烷基、卤素、硝基、三卤甲基、C1-10烷氧基或C3-12环烷氧基的取代基所取代；R8选自氢；C1-10直链或支链并任选地被1-3个取代基取代的烷基，所述取代基选自OH、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、卤素、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H、＝O或者苄氧基，该苄氧基任选地被1-3个选自卤素、C1-10烷基、C3-12环烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基的取代基所取代；C2-10直链或支链并任选地被1-3个取代基取代的烯基，所述取代基选自OH、C3-12环烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、卤素、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O；C3-10任选地被1-3个取代基取代的环烷基，所述取代基选自OH、C1-10烷基、C3-12环烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、卤素、C1-10卤代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O；C3-10任选地被1-3个取代基取代的环烯基，所述取代基选自OH、C1-10烷基、C3-12环烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、卤素、C1-10卤代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O；
C3-12环烷基C1-10烷基，其中环烷基部分任选地被1-3个取代基所取代，所述取代基选自OH、C1-10烷基、C3-12环烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、卤素、C1-10卤代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O；任选地被1-3个取代基取代的芳基，所述取代基选自C1-10烷基、C3-12环烷基、OH、卤素、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、NH2、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、氨基甲酰基、酰胺基、C1-10烷基酰胺基、C1-10二烷基酰胺基、C1-10酰基氨基、C1-10烷基磺酰氨基、C＝NOH、C＝NOCONH2、苯基或苄基；芳基C1-4烷基，其中芳基部分任选地被1-3个取代基所取代，所述取代基选自羧基、C1-10烷基羧基、卤素、羟基、羟基C1-10烷氧基、硝基、三卤甲基、苄氧基、杂环基、C1-10环烷基C3-12烷氧基、芳基C1-10烷氧基、芳氧基、氨基C1-10烷氧基、C1-10烷基氨基C1-10烷氧基、杂芳氧基、杂芳基C1-10烷氧基、杂环基氧基、C1-10烷基、C3-12环烷基、C1-10烷氧基或C3-12环烷氧基，所述烷氧基和环烷氧基的烷基部分的一个位置任选地被羟基所取代，并且所述杂环基任选地被C1-10烷基所取代；并且其中所述芳基C1-4烷基的烷基部分任选地被OH、卤素、C1-10烷氧基和C3-12环烷氧基(所述烷氧基和环烷氧基的烷基部分的一个位置任选地被羟基所取代)所取代；杂环基，其环上的碳或氮可任选地被1-3个选自C1-10烷基、OH、卤素、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、NH2、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、氨基甲酰基、酰胺基、C1-10烷基酰胺基、C1-10二烷基酰胺基、C1-10酰基氨基、C1-10烷基磺酰氨基、C＝NOH、C＝NOCONH2、苯基或苄基的取代基所取代；杂环基C1-4烷基，其中所述杂环基部分环上的碳或氮可任选地被1-3个选自C1-10烷基、C3-12环烷基、OH、卤素、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、NH2、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、氨基甲酰基、酰胺基、C1-10烷基酰胺基、C1-10二烷基酰胺基、C1-10酰基氨基、C1-10烷基磺酰氨基、C＝NOH、C＝NOCONH2、苯基或苄基的取代基所取代，其中所述烷基部分任选地被OH、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、C3-12环烷基、卤素或C1-10卤代烷基所取代；杂芳基，它可任选地被1-3个选自C1-10烷基、C3-12环烷基、卤素、硝基、CF3、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基或氧基的取代基所取代；和杂芳基C1-4烷基，其中的杂芳基部分任选地被1-3个选自C1-10烷基、C3-12环烷基、卤素、硝基、三卤甲基、C1-10烷氧基或C3-12环烷氧基的取代基所取代；R6a和R6b各自选自氢；C1-10直链或支链并任选地被1-3个取代基取代的烷基，所述取代基选自OH、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、卤素、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H、＝O或者苄氧基，该苄氧基任选地被1-3个选自卤素、C1-10烷基、C3-12环烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基的取代基所取代；C2-10直链或支链并任选地被1-3个取代基取代的烯基，所述取代基选自OH、C3-12环烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、卤素、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O；C3-10任选地被1-3个取代基取代的环烷基，所述取代基选自OH、C1-10烷基、C3-12环烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、卤素、C1-10卤代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O；C3-10任选地被1-3个取代基取代的环烯基，所述取代基选自OH、C1-10烷基、C3-12环烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、卤素、C1-10卤代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O；C3-12环烷基C1-10烷基，其中环烷基部分任选地被1-3个取代基所取代，所述取代基选自OH、C1-10烷基、C3-12环烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、卤素、C1-10卤代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O；任选地被1-3个取代基取代的芳基，所述取代基选自C1-10烷基、C3-12环烷基、OH、卤素、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、NH2、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、氨基甲酰基、酰胺基、C1-10烷基酰胺基、C1-10二烷基酰胺基、C1-10酰基氨基、C1-10烷基磺酰氨基、C＝NOH、C＝NOCONH2、苯基或苄基；芳基C1-4烷基，其中芳基部分任选地被1-3个取代基所取代，所述取代基选自羧基、C1-10烷基羧基、卤素、羟基、羟基C1-10烷氧基、硝基、三卤甲基、苄氧基、杂环基、C1-10环烷基C3-12烷氧基、芳基C1-10烷氧基、芳氧基、氨基C1-10烷氧基、C1-10烷基氨基C1-10烷氧基、杂芳氧基、杂芳基C1-10烷氧基、杂环基氧基、C1-10烷基、C3-12环烷基、C1-10烷氧基或C3-12环烷氧基，所述烷氧基和环烷氧基的烷基部分的一个位置任选地被羟基所取代，并且所述杂环基任选地被C1-10烷基所取代；并且其中所述芳基C1-4烷基的烷基部分任选地被OH、卤素、C1-10烷氧基和C3-12环烷氧基(所述烷氧基和环烷氧基的烷基部分的一个位置任选地被羟基所取代)所取代；杂环基，其环上的碳或氮可任选地被1-3个选自C1-10烷基、OH、卤素、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、NH2、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、氨基甲酰基、酰胺基、C1-10烷基酰胺基、C1-10二烷基酰胺基、C1-10酰基氨基、C1-10烷基磺酰氨基、C＝NOH、C＝NOCONH2、苯基或苄基的取代基所取代；杂环基C1-4烷基，其中所述杂环基部分环上的碳或氮可任选地被1-3个选自C1-10烷基、C3-12环烷基、OH、卤素、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、NH2、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、氨基甲酰基、酰胺基、C1-10烷基酰胺基、C1-10二烷基酰胺基、C1-10酰基氨基、C1-10烷基磺酰氨基、C＝NOH、C＝NOCONH2、苯基或苄基的取代基所取代，其中所述烷基部分任选地被OH、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、C3-12环烷基、卤素或C1-10卤代烷基所取代；杂芳基，它可任选地被1-3个选自C1-10烷基、C3-12环烷基、卤素、硝基、CF3、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基或氧基的取代基所取代；和杂芳基C1-4烷基，其中的杂芳基部分任选地被1-3个选自C1-10烷基、C3-12环烷基、卤素、硝基、三卤甲基、C1-10烷氧基或C3-12环烷氧基的取代基所取代；条件是当R3是未取代的苄基时，R6a是甲基或异丙基，R6b是氢原子；当R3、R6a和R6b是甲基时，R8不是氢原子；当R8是甲基或氢原子时，R3不是甲基或氢原子；当R8是苯基时，R3不是甲基；当R8是吡啶基时，R3不是氢原子；以及当R6a和R6b均为氢时，R8不是氢或烷基C(O)OH。
在某些较好的实例中，R3是芳基C1-4烷基，其中芳基部分的1-3个位置任选地被卤素、硝基、烷氧基、环烷氧基或CF3的取代基所取代，并且其中烷基部分任选地被OH、卤素、烷氧基和环烷氧基所取代。该芳烷基可以是如上所述任选取代的苄基。在另一些较好实例中，该芳烷基是被烷氧基和环烷氧基取代的苄基。
在其它较好的实例中，R6a是氢。在另一些较好实例中，R6a是氢，R6b选自C1-10烷基，较好为C1-8烷基，该烷基是直链或支链的，任选地被OH、烷氧基、环烷氧基、卤素、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H、＝O所取代；C2-10直链或支链的烯基，它可任选地被OH、烷氧基、环烷氧基、卤素、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O所取代；C3-10环烷基，较好是C3-8环烷基，它可任选地被OH、烷氧基、环烷氧基、卤素、卤代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O所取代；C3-10环烯基，它可任选地被OH、烷氧基、环烷氧基、卤素、卤代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O所取代；芳基，它可任选地被C1-8烷基、OH、卤素、烷氧基、环烷氧基、NH2、烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲酰基、酰胺基、C1-8烷基酰胺基、C1-3二烷基酰胺基、C1-8酰基氨基、C1-8烷基磺酰氨基、C＝NOH、C＝NOCONH2、苯基或苄基所取代；芳基C1-4烷基，其中芳基部分可任选地被卤素、硝基、烷氧基、环烷氧基或CF3所取代，并且其中的烷基部分可任选地被OH、卤素、烷氧基和环烷氧基所取代；杂环基，其环上的碳或氮可任选地被C1-8烷基、OH、卤素、烷氧基、环烷氧基、NH2、烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲酰基、酰胺基、C1-8烷基酰胺基、C1-3二烷基酰胺基、C1-8酰基氨基、C1-8烷基磺酰氨基、C＝NOH、C＝NOCONH2、苯基或苄基所取代；杂环基C1-4烷基，其中所述杂环基部分环上的碳或氮可任选地被C1-8烷基、OH、卤素、烷氧基、环烷氧基、NH2、烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲酰基、酰胺基、C1-8烷基酰胺基、C1-3二烷基酰胺基、C1-8酰基氨基、C1-8烷基磺酰氨基、C＝NOH、C＝NOCONH2、苯基或苄基所取代，其中所述烷基部分可任选地被OH、烷氧基、环烷氧基、卤素或卤代烷基所取代；杂芳基，它可任选地C1-4烷基、卤素、硝基、CF3、烷氧基、或环烷氧基所取代；以及杂芳基C1-4烷基，其中的杂芳基部分可任选地被C1-4烷基、卤素、硝基、CF3、烷氧基或环烷氧基所取代。
在某些较好的实例中，R6a是氢，R6b选自C1-10烷基，较好为C1-4烷基，该烷基是直链或支链的，任选地被OH、烷氧基、环烷氧基、卤素、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O所取代；C2-10直链或支链的烯基，它可任选地被OH、烷氧基、环烷氧基、卤素、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O所取代；C3-10环烷基，较好是C3-8环烷基，它可任选地被OH、烷氧基、环烷氧基、卤素、卤代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O所取代；C3-10环烯基，它可任选地被OH、烷氧基、环烷氧基、卤素、卤代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O所取代。具体地说，R6a可以是氢，R6b可以是C1-8烷基，该烷基是直链或支链的，任选地被OH、烷氧基、环烷氧基、卤素、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O所取代。在本发明某些较好的实例中，R6b、N和R6a一起构成一个3-8元环，该环至少含有1个碳原子、1-3个氮原子、0-2个氧原子和0-2个硫原子，它可任选地被羟基、烷氧基、环烷氧基、C1-4烷基、CO2H、CONH2、＝NOH、＝NOCONH2、＝O所取代。
在某些较好的实例中，R8选自C1-10直链或支链烷基，较好是C1-8直链或支链烷基，它可任选地被OH、烷氧基、环烷氧基、卤素、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O所取代；C2-10直链或支链的烯基，它可任选地被OH、烷氧基、环烷氧基、卤素、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O所取代；C3-10环烷基，较好是C3-8环烷基，它可任选地被OH、烷氧基、环烷氧基、卤素、卤代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O所取代；C3-10环烯基，它可任选地被OH、烷氧基、环烷氧基、卤素、卤代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O所取代；C4-8环烷基烷基，其中环烷基部分任选地被OH、烷氧基、环烷氧基、卤素、卤代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O所取代；芳基，它可任选地被C1-8烷基、OH、卤素、烷氧基、环烷氧基、NH2、烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲酰基、酰胺基、C1-8烷基酰胺基、C1-3二烷基酰胺基、C1-8酰基氨基、C1-8烷基磺酰氨基、C＝NOH、C＝NOCONH2、苯基或苄基所取代；芳基C1-4烷基，其中芳基部分可任选地被羟基、卤素、硝基、烷氧基、环烷氧基、或CF3所取代，并且其中的烷基部分可任选地被OH、卤素、烷氧基和环烷氧基所取代；杂环基，其环上的碳或氮可任选地被C1-8烷基、OH、卤素、烷氧基、环烷氧基、NH2、烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲酰基、酰胺基、C1-8烷基酰胺基、C1-3二烷基酰胺基、C1- 8酰基氨基、C1-8烷基磺酰氨基、C＝NOH、C＝NOCONH2、苯基或苄基所取代；杂环基C1-4烷基，其中所述杂环基部分环上的碳或氮可任选地被C1-8烷基、OH、卤素、烷氧基、环烷氧基、NH2、烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲酰基、酰胺基、C1-8烷基酰胺基、C1-3二烷基酰胺基、C1-8酰基氨基、C1-8烷基磺酰氨基、C＝NOH、C＝NOCONH2、苯基或苄基所取代，其中所述烷基部分可任选地被OH、烷氧基、环烷氧基、卤素或卤代烷基所取代；杂芳基，它可任选地被C1-4烷基、卤素、硝基、CF3、烷氧基、环烷氧基所取代；和杂芳基C1-4烷基，其中的杂芳基部分可任选地被C1-4烷基、卤素、硝基、CF3、烷氧基或环烷氧基所取代。
在某些较好的实例中，R8选自C1-8直链或支链烷基，它可任选地被OH、烷氧基、环烷氧基、卤素、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O所取代；C3-8环烷基，它可任选地被OH、烷氧基、环烷氧基、卤素、卤代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O所取代。
在本发明某些较好的实例中，R3、R6a、R6b和R8选自A和B，其中A选自氢；C1-10直链或支链并任选地被1-3个取代基取代的烷基，所述取代基选自OH、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、卤素、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H、＝O和苄氧基，该苄氧基任选地被1-3个选自卤素、C1-10烷基、C3-12环烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基的取代基所取代；C2-10直链或支链并任选地被1-3个取代基取代的烯基，所述取代基选自OH、C3-12环烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、卤素、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H和＝O；C3-10任选地被1-3个取代基取代的环烷基，所述取代基选自OH、C1-10烷基、C3-12环烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、卤素、C1-10卤代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H和＝O；C3-10任选地被1-3个取代基取代的环烯基，所述取代基选自OH、C1-10烷基、C3-12环烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、卤素、C1-10卤代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H和＝O；C3-12环烷基C1-10烷基，其中环烷基部分任选地被1-3个取代基所取代，所述取代基选自OH、C1-10烷基、C3-12环烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、卤素、C1-10卤代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H和＝O；任选地被1-3个取代基取代的芳基，所述取代基选自C1-10烷基、C3-12环烷基、OH、卤素、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、NH2、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、氨基甲酰基、酰胺基、C1-10烷基酰胺基、C1-10二烷基酰胺基、C1-10酰基氨基、C1-10烷基磺酰氨基、C＝NOH、C＝NOCONH2、苯基和苄基；芳基C1-4烷基，其中芳基部分任选地被1-3个取代基所取代，所述取代基选自羧基、C1-10烷基羧基、卤素、羟基、羟基C1-10烷氧基、硝基、三卤甲基、苄氧基、杂环基、C1-10环烷基C3-12烷氧基、芳基C1-10烷氧基、芳氧基、氨基C1-10烷氧基、C1-10烷基氨基C1-10烷氧基、杂芳氧基、杂芳基C1-10烷氧基、杂环基氧基、C1-10烷基、C3-12环烷基、C1-10烷氧基和C3-12环烷氧基，所述烷氧基和环烷氧基的烷基部分的一个位置任选地被羟基所取代，并且所述杂环基任选地被C1-10烷基所取代；并且其中所述芳基C1-4烷基的烷基部分任选地被OH、卤素、C1-10烷氧基和C3-12环烷氧基(所述烷氧基和环烷氧基的烷基部分的一个位置任选地被羟基所取代)所取代；杂环基，其环上的碳或氮可任选地被1-3个选自C1-10烷基、OH、卤素、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、NH2、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、氨基甲酰基、酰胺基、C1-10烷基酰胺基、C1-10二烷基酰胺基、C1-10酰基氨基、C1-10烷基磺酰氨基、C＝NOH、C＝NOCONH2、苯基和苄基的取代基所取代；杂环基C1-4烷基，其中所述杂环基部分环上的碳或氮可任选地被1-3个选自C1-10烷基、C3-12环烷基、OH、卤素、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、NH2、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、氨基甲酰基、酰胺基、C1-10烷基酰胺基、C1-10二烷基酰胺基、C1-10酰基氨基、C1-10烷基磺酰氨基、C＝NOH、C＝NOCONH2、苯基和苄基的取代基所取代，其中所述烷基部分任选地被OH、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、C3-12环烷基、卤素和C1-10卤代烷基所取代；杂芳基，它可任选地被1-3个选自C1-10烷基、C3-12环烷基、卤素、硝基、CF3、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基和氧基的取代基所取代；和杂芳基C1-4烷基，其中的杂芳基部分任选地被1-3个选自C1-10烷基、C3-12环烷基、卤素、硝基、三卤甲基、C1-10烷氧基和C3-12环烷氧基的取代基所取代；B选自C1-10直链或支链并被1-3个取代基取代的烷基，所述取代基选自苄氧基、亚甲基二氧基苄氧基、亚甲基二氧基苯基、吡啶基甲氧基、噻吩基甲氧基和烷基氨基，所述取代基可任选地被1-3个选自卤素、C1-10烷基、C3-12环烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基和氧基所取代；所述取代的C1-10烷基还可任选地被1-3个选自OH、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、卤素、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H、＝O的取代基所取代；C2-10直链或支链并任选地被1-3个取代基取代的烯基，所述取代基选自OH、C3-12环烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、卤素、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H和＝O；C3-10被1-3个取代基取代的环烷基，所述取代基选自C1-10烷基、C3-12环烷基；所述取代的C3-10环烷基还可任选地被1-3个选自OH、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、卤素、C1-10卤代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H和＝O的取代基所取代；C3-10任选地被1-3个取代基取代的环烯基，所述取代基选自OH、C1-10烷基、C3-12环烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、卤素、C1-10卤代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H和＝O；C3-12环烷基C1-10烷基，其中环烷基部分被1-3个取代基所取代，所述取代基选自C1-10烷基、C3-12环烷基、卤素、C1-10卤代烷基和＝O；所述取代的C3-12环烷基C1-10烷基还可任选地被1-3个选自OH、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、＝NOH、＝NOCONH2和CO2H的取代基所取代；被1-3个取代基取代的芳基，所述取代基选自氨基甲酰基、酰胺基、C1-10烷基酰胺基、C1-10二烷基酰胺基、C1-10酰基氨基、C1-10烷基磺酰氨基；所述取代的芳基还可任选地被1-3个选自C1-10烷基、C3-12环烷基、OH、卤素、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、NH2、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、C＝NOH、C＝NOCONH2、苯基和苄基的取代基所取代；芳基C1-4烷基，其中芳基部分被1-3个取代基所取代，所述取代基选自羧基、C1-10烷基羧基、羟基C1-10烷氧基、硝基、苄氧基、杂环基、C1-10环烷基C3-12烷氧基、芳基C1-10烷氧基、芳氧基、氨基C1-10烷氧基、C1-10烷基氨基C1-10烷氧基杂芳氧基、杂芳基C1-10烷氧基、杂环氧基、C1-10烷氧基和C3-12环烷氧基，所述烷氧基和环烷氧基的烷基部分的一个位置被羟基所取代，并且所述杂环基任选地被C1-10烷基所取代；并且其中所述芳基C1-4烷基的烷基部分任选地被OH、卤素、C1-10烷氧基和C3-12环烷氧基(所述烷氧基和环烷氧基的烷基部分的一个位置任选地被羟基所取代)所取代；所述取代的芳基C1-4烷基还可任选地被1-3个选自卤素、羟基、三卤甲基、C1-10烷基、C3-12环烷基、C1-10烷氧基和C3-12环烷氧基的取代基所取代；杂环基，其环上的碳或氮被1-3个选自氨基甲酰基、C1-10烷基氨基、C1-10烷基磺酰氨基所取代；所述取代的杂环基还可任选地被1-3个选自C1-10烷基、OH、卤素、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、NH2、C1-10二烷基氨基、C1-10二烷基氨基、酰胺基、C1-10烷基酰胺基、C1-10二烷基酰胺基、C＝NOH、C＝NOCONH2、苯基和苄基的取代基所取代；杂环基C1-4烷基，其中所述杂环基部分环上的碳或氮被1-3个选自C1-10酰基氨基、C1-10烷基磺酰氨基、C1-10烷基的取代基所取代，所述C1-10的烷基被OH、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、C3-12环烷基、卤素、或C1-10卤代烷基所取代；所述取代的杂环基C1-4烷基还可任选地被1-3个选自C1-10烷基、C3-12环烷基、OH、卤素、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、NH2、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、酰胺基、C1-10烷基酰胺基、C1-10二烷基酰胺基的取代基所取代；被氧基取代的杂芳基，所述取代的杂芳基还可任选地被1-3个选自C1-10烷基、C3-12环烷基、卤素、硝基、CF3、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基的取代基所取代；和杂芳基C1-4烷基，其中的杂芳基部分被硝基所取代；所述杂芳基C1-4烷基还可任选地被1-3个选自C1-10烷基、C3-12环烷基、卤素、三卤甲基、C1-10烷氧基和C3-12环烷氧基的取代基所取代；并且R3、R6a、R6b和R8中至少有一个选自B。
在一个较好的实例中，R3是A并且是芳基C1-4烷基，较好是苄基，其中芳基部分任选地被1-3个选自卤素、硝基、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基或CF3的取代基所取代，烷基部分任选地被1-3个选自OH、卤素、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基的取代基所取代。当所述芳基C1-4烷基是苄基时，所述芳基部分较好被环戊基氧基和甲氧基所取代。
在某些较好的实例中，R6a是A并且为氢。
在某些较好的实例中，R6b是A并且选自氢；直链或支链的C1-8烷基，它可任选地被OH、烷氧基、环烷氧基、卤素、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O所取代；C3-8环烷基，它可任选地被OH、烷氧基、环烷氧基、卤素、卤代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O所取代。
在某些较好的实例中，R8是B，它选自直链或支链的C1-10烷基，该烷基被1-3个选自苄氧基、亚甲基二氧基苄氧基、亚甲基二氧基苯基、吡啶基甲氧基、噻吩基甲氧基和烷基氨基的取代基所取代；所述取代基可任选地被1-3个选自卤素、C1-10烷基、C3-12环烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基和氧基的取代基所取代。
在某些较好的实例中，R3是A，它是芳基C1-4烷基，较好是苄基，其中芳基部分任选地被1-3个选自卤素、硝基、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基或CF3的取代基所取代，其中烷基部分任选地被1-3个选自OH、卤素、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基的取代基所取代；当所述芳基C1-4烷基是苄基时，所述芳基部分较好被环戊基氧基和甲氧基所取代；R6a是A并且为氢；R6b是A并且选自氢；直链或支链的C1-8烷基，它可任选地被OH、烷氧基、环烷氧基、卤素、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O所取代；C3-8环烷基，它可任选地被OH、烷氧基、环烷氧基、卤素、卤代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O所取代。R8是B，它选自直链或支链的C1-10烷基，该烷基被1-3个选自苄氧基、亚甲基二氧基苄氧基、亚甲基二氧基苯基、吡啶基甲氧基、噻吩基甲氧基和烷基氨基的取代基所取代，所述取代基可任选地被1-3个选自卤素、C1-10烷基、C3-12环烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基和氧基的取代基所取代。
某些较好的本发明腺嘌呤化合物包括6-乙基氨基-3-己基-3H-嘌呤、3-己基-6-甲基氨基-3H-嘌呤、8-环丙基-6-乙基氨基-3-(3-甲基丁基)-3H-嘌呤、8-环丙基-3-乙基-6-丙基氨基-3H-嘌呤、8-环丙基-3-乙基-6-甲基氨基-3H-嘌呤、3-丁基-6-乙基氨基-3H-嘌呤、3-丁基-8-环丙基-6-乙基氨基-3H-嘌呤、6-乙基氨基-3-丙基-3H-嘌呤、8-环丙基-6-乙基氨基-3-丙基-3H-嘌呤、8-环丙基-3-环丙基甲基-6-乙基氨基-3H-嘌呤、3-苄基-6-乙基氨基-3H-嘌呤、8-环丙基-6-环丙基氨基-3-丙基-3H-嘌呤、3-(2-甲基丁基)-6-(2-(1-哌嗪基)乙基氨基)-3H-嘌呤、3-环己基甲基-6-乙基氨基-3H-嘌呤、3-苄基-6-乙基氨基-8-(1-甲基乙基)-3H-嘌呤、3-环己基甲基-8-环丙基-6-乙基氨基-3H-嘌呤、3-环丙基甲基-8-异丙基-6-乙基氨基-3H-嘌呤、3-乙基-8-异丙基-6-苄基氨基-3H-嘌呤、3-乙基-8-异丙基-6-乙基氨基-3H-嘌呤、3-乙基-8-环戊基-6-苄基氨基-3H-嘌呤、3-乙基-8-环戊基-6-乙基氨基-3H-嘌呤、3-(4-氯苄基)-6-乙基氨基-3H-嘌呤、3-(2-氯苄基)-6-乙基氨基-3H-嘌呤、3-(2-氯苄基)-6-乙基氨基-8-异丙基-3H-嘌呤、6-苄基氨基-8-环丙基-3-丙基-3H-嘌呤、8-环丙基-6-己基氨基-3-丙基-3H-嘌呤、8-环丙基-3-丙基-6-(4-吡啶基甲基氨基)-3H-嘌呤、6-环戊基氨基-8-环丙基-3-丙基-3H-嘌呤、6-丁基氨基-8-环丙基-3-丙基-3H-嘌呤、8-环丙基-6-(2-羟乙基氨基)-3-丙基-3H-嘌呤、6-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基氨基)-8-环丙基-3-丙基-3H-嘌呤、6-氨基-8-环丙基-3-丙基-3H-嘌呤、3-乙基-6-环戊基氨基-8-异丙基-3H-嘌呤、6-环己基氨基-8-异丙基-3-丙基-3H-嘌呤、6-环戊基氨基-8-异丙基-3-丙基-3H-嘌呤、3-乙基-6-环戊基氨基-8-环丙基-3H-嘌呤、3-(4-氯苄基)-6-环戊基氨基-8-环丙基-3H-嘌呤、6-环戊基氨基-3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-8-异丙基-3H-嘌呤、3-(2-氯苄基)-6-环戊基氨基-8-异丙基-3H-嘌呤、盐酸8-环丙基-6-二乙基氨基-3-丙基-3H-嘌呤、盐酸8-环丙基-6-(3-戊基氨基)-3-丙基-3H-嘌呤、6-乙基氨基-8-异丙基-3-(4-吡啶基甲基)-3H-嘌呤、3-乙基-8-异丙基-6-乙基氨基-3H-嘌呤、3-乙基-8-环戊基-6-苄基氨基-3H-嘌呤、3-乙基-8-环戊基-6-乙基氨基-3H-嘌呤、3-环己基甲基-6-乙基氨基-3H-嘌呤、3-环己基甲基-8-环丙基-6-乙基氨基-3H-嘌呤、8-环丙基-6-乙基氨基-3-(3-甲基丁基)-3H-嘌呤、8-环丙基-3-乙基-6-丙基氨基-3H-嘌呤、8-环丙基-3-环丙基甲基-6-乙基氨基-3H-嘌呤、3-己基-6-甲基氨基-3H-嘌呤、3-环丙基甲基-8-异丙基-6-乙基氨基-3H-嘌呤、3-乙基-8-异丙基-6-苄基氨基-3H-嘌呤、3-丁基-6-乙基氨基-3H-嘌呤、3-丁基-8-环丙基-6-乙基氨基-3H-嘌呤、8-环丙基-6-乙基氨基-3-丙基-3H-嘌呤、8-环丙基-6-环丙基氨基-3-丙基-3H-嘌呤、3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-6-乙基氨基-8-异丙基-3H-嘌呤、和3-乙基-6-乙基氨基-8-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-3H-嘌呤。
其它较好的本发明腺嘌呤化合物包括3，8-二乙基-6-吗啉代-3H-嘌呤、3-乙基-6-乙基氨基-8-((3-环戊基氧基-4-羟基)苄基)-3H-嘌呤、3-(3-(3-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)环戊基氧基-4-甲氧基)苄基)-6-乙基氨基-8-异丙基-3H-嘌呤、6-乙基氨基-3-(3-(2-呋喃基甲氧基)-4-甲氧基苄基)-8-异丙基-3H-嘌呤、6-乙基氨基-3-(3-(3-羟基环戊基氧基)-4-甲氧基苄基)-8-异丙基-3H-嘌呤、6-氨基-3-(3-(3-羟基环戊基氧基)-4-甲氧基苄基)-8-异丙基-3H-嘌呤、3-((3-环戊基氧基-4-甲氧基)苄基)-6-乙基氨基-8-((1-羟基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤、6-乙基氨基-3-(3-丁氧基-4-甲氧基苄基)-8-异丙基-3H-嘌呤、6-氨基-3-((3-环戊基氧基-4-甲氧基)苄基)-8-((1-羟基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤、6-乙基氨基-2-(3，4-二甲氧基苄基)-8-异丙基-3H-嘌呤、6-氨基-3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-3H-嘌呤、3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-6-二甲基氨基-8-异丙基-3H-嘌呤、6-乙基氨基-3-(3-(3-羟基环戊基氧基)-4-甲氧基苄基)-8-(1-羟基-1-甲基乙基)-3H-嘌呤、6-乙基氨基-9-((3-环戊基氧基-4-甲氧基)苄基)-8-异丙基-3H-嘌呤、3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-6-氨基-8-异丙基-3H-嘌呤、3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-6-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基氨基)-8-异丙基-3H-嘌呤、6-乙基氨基-8-异丙基-3-(4-甲氧基苄基)-3H-嘌呤、3-(3-((3-羟基)环戊基氧基)-4-甲氧基苄基)-6-乙基氨基-8-异丙基-3H-嘌呤、3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-6-(N-苯甲酰基-N-乙基氨基)-8-异丙基-3H-嘌呤、3-(4-氯苄基)-6-环丙基氨基-8-异丙基-3H-嘌呤、6-乙基氨基-8-异丙基-3-((4-甲氧基-3-(4-羟基丁氧基))苄基)-3H-嘌呤、6-乙基氨基-3-(4-氟苄基)-8-异丙基-3H-嘌呤、3-(3-氯苄基)-6-乙基氨基-8-异丙基-3H-嘌呤、3-(3-(3-羟基环戊基氧基)-4-甲氧基)苄基)-8-(1-羟基-1-甲基乙基)-3H-嘌呤、3-(3-(3-羟基)环戊基氧基)-4-甲氧基苄基-6-乙基氨基-8-异丙基-3H-嘌呤、6-氨基-3-(3，4-二甲氧基苄基)-8-异丙基-3H-嘌呤、6-乙基氨基-3-(3-环戊基甲氧基-4-甲氧基苄基)-8-异丙基-3H-嘌呤、6-乙基氨基-3-(3-羟基-4-甲氧基苄基)-8-异丙基-3H-嘌呤、6-乙基氨基-3-(3-(2，2-二甲基氨基乙氧基-4-甲氧基))-8-异丙基-3H-嘌呤、3-[(3-环戊基氧基-4-甲氧基)苄基]-8-[(1-甲基-1-羟基)乙基]-6-乙基氨基-3H-嘌呤、3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-6-((2，2，2-三氟乙基)氨基)-8-异丙基-3H-嘌呤、6-乙基氨基-3-[3-氮杂二环(2，2，2)辛烷-3-基氧基)-4-甲氧基]-8-异丙基-3H-嘌呤、6-乙基氨基-3-[3-(1-甲基-4-哌啶基甲氧基)-4-甲氧基苄基]-8-异丙基-3H-嘌呤、6-氨基-8-异丙基-3-[(4-甲氧基-3-[((4-羟基丁氧基))苄基]-3H-嘌呤、3-[2-(4-氯苯基)乙基]-6-乙基氨基-8-异丙基-3H-嘌呤、3-(4-氯苄基)-6-((1-羟基)环戊基氨基)-8-异丙基-3H-嘌呤、3-(4-氯苄基)-6-环戊基氨基-8-异丙基-3H-嘌呤、6-氨基-3-(3，4-亚甲基二氧基苄基)-8-异丙基-3H-嘌呤、6-乙基氨基-3-((外挂-8-甲基-8-氮杂二环(3，2，1)辛烷-3-基氧基)-4-甲氧基苄基)-8-异丙基-3H-嘌呤、3-(4-氯苯基)-6-乙基氨基-8-异丙基-3H-嘌呤、6-乙基氨基-3-((3-羟基-4-甲氧基)苄基)-8-((1-羟基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤、6-乙基氨基-3-((3-吡啶-4-基甲氧基)-N-氧-4-甲氧基)-8-异丙基-3H-嘌呤、3-(3-环己基-4-氧-4-甲氧基苄基)-6-乙基氨基-8-异丙基-3H-嘌呤、3-(4-氯苄基)-2，6-二(乙基氨基)-8-异丙基-3H-嘌呤、6-氨基-3-(3-羟基-4-甲氧基)苄基)-8-异丙基-3H-嘌呤、6-氨基-3-(3-(4-羟基丁氧基-4-甲氧基)苄基)-8-(1-羟基-1-甲基乙基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-(4-氯苄基)-8-异丙基-3H-嘌呤、6-氨基-3-环戊基甲基-8-异丙基-3H-嘌呤、8-环丙基-3-乙基-6-乙基氨基-3H-嘌呤、6-乙基氨基-8-异丙基-3-(3-(4-吡啶基甲氧基)-4-甲氧基苄基)-3H-嘌呤、6-乙基氨基-3-(1-氧代-4-吡啶基甲基)-8-异丙基-3H-嘌呤、6-氨基-3-((3-羟基-4-甲氧基)苄基))-8-((1-羟基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤、3-(3-羧甲基-4-甲氧基苄基)-6-乙基氨基-8-异丙基-3H-嘌呤、3-(3-哌啶基-4-甲氧基苄基)-6-乙基氨基-8-异丙基-3H-嘌呤、3-(3-羧基-4-甲氧基苄基)-6-乙基氨基-8-异丙基-3H-嘌呤、3-(3-吡咯苄基)-6-乙基氨基-8-异丙基-3H-嘌呤、3-丁基-6-戊基氨基-8-环丙基-3H-嘌呤、3-丁基-6-环戊基氨基-8-环丙基-3H-嘌呤、3-丁基-6-二甲基氨基-8-环丙基-3H-嘌呤、及其药学上可接受的盐。
在某些较好的实例中，腺嘌呤化合物选自6-氨基-3-((3-环戊基氧基-4-甲氧基)苄基)-8-((1-(2-甲氧基)苄氧基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-((3-环戊基氧基-4-甲氧基)苄基)-8-((1-(3-甲氧基)苄氧基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-((3，4-二甲氧基)苄基)-8-((1-(4-甲基)苄氧基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-((3-环戊基氧基-4-甲氧基)苄基)-8-((1-(4-氯)苄氧基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-((3-环戊基氧基-4-甲氧基)苄基)-8-((1-(2-氟)苄氧基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-((3-环戊基氧基-4-甲氧基)苄基)-8-((1-(3-氟)苄氧基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤、6-(3-氟)苄氧基氨基-3-((3-环戊基氧基-4-甲氧基)苄基)-8-((1-(3-氟)苄氧基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-((3-环戊基氧基-4-甲氧基)苄基)-8-((1-(3，5-二甲氧基)苄氧基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-((3-环戊基氧基-4-甲氧基)苄基)-8-((1-(3，4-二甲氧基)苄氧基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-((3-环戊基氧基-4-甲氧基)苄基)-8-((1-(3，4-二氟)苄氧基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-((3-环戊基氧基-4-甲氧基)苄基)-8-((3，4-亚甲基二氧基苄氧基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-((3-环戊基氧基-4-甲氧基)苄基)-8-((2-噻吩基甲氧基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-((3-环戊基氧基-4-甲氧基)苄基)-8-((3-噻吩基甲氧基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-((3-环戊基氧基-4-甲氧基)苄基)-8-((1-(1-氧代辛基)氨基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-(3，4-亚甲基二氧基苄基)-8-(1-(4-氟苄氧基)-1-甲基乙基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-((3-环戊基氧基-4-甲氧基)苄基)-8-((1-(4-吡啶基甲氧基)-1-甲基乙基)-3H-嘌呤、6-乙基氨基-3-(3-苄氧基-4-甲氧基苄基)-8-异丙基-3H-嘌呤、3-((3-苄氧基-4-甲氧基)苄基-8-((1-苄氧基-1-甲基)乙基)-6-乙基氨基-3H-嘌呤、6-氨基-3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-8-(1-(4-甲氧基苄氧基)-1-甲基乙基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-8-(1-(甲基乙烯基)-3H-嘌呤、6-氨基-8-苄氧基甲基-3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-3H-嘌呤、6-氨基-8-((1-苄氧基-1-甲基)乙基)-3-((3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-8-(1-(4-氟苄氧基)-1-甲基乙基)-3H-嘌呤、8-(1-(苄氧基-1-甲基)乙基)-3-((3-环戊基氧基-4-甲氧基)苄基)-6-乙基氨基-3H-嘌呤、6-乙基氨基-8-苄氧基甲基-3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-3H-嘌呤、6-乙基氨基-3-(3，4-亚甲基二氧基苄基)-8-异丙基-3H-嘌呤、3-(3-苄氧基-4-甲氧基-苄基)-6-乙基氨基-8-异丙基-3H-嘌呤、6-氨基-3-(3，4-二甲氧基苄基)-8-(1-(4-氟苄氧基)-1-甲基乙基)-3H-嘌呤、6-(氨基-8-(1-苄氧基-1-甲基乙基)-3-(3，4-二甲氧基苄基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-((3-苄氧基-4-甲氧基)苄基)-8-((1-苄氧基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-(3，4-二甲氧基苄基)-8-(1-甲基乙基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-((3-苄氧基-4-甲氧基)苄基)-8-异丙基-3H-嘌呤、3-(3-苄氧基-4-硝基苄基)-6-乙基氨基-8-异丙基-3H-嘌呤、3-((3-环戊基氧基-4-甲氧基)苄基)-6-乙基氨基-8-((1-甲基乙烯基)-3H-嘌呤及其药学上可接受的盐。
在某些较好的实例中，腺嘌呤化合物选自3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-6-乙基氨基-3H-嘌呤、(PDE IV I50＝2.15μM)、3-(4-氯苄基)-6-乙基氨基-8-异丙基-3H-嘌呤(PDE IV I50＝1.13μM)、3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-6-乙基氨基-8-异丙基-3H-嘌呤(PDE IV I50＝0.32μM)以及特别好为6-环戊基-8-环丙基-3-丙基-3H-嘌呤(PDE IV I50＝0.03μM)及其药学上可接受的盐。
本发明还涉及作为上述腺嘌呤化合物前体的异鸟嘌呤化合物。除了作为前体化合物以外，还惊奇地发现这些化合物也具有显著的PDE IV抑制活性。
因此，本发明还部分涉及式(II)化合物 其中，R2是O或S，R2、R6a、R6b和R8可相同或不同，与上面化合物(I)所述的相同。
较好的本发明异鸟嘌呤化合物包括6-环戊基氨基-8-环丙基-3，7-二氢-3-丙基-2-硫代-2H-嘌呤2-酮(PDE IV I50＝7.41μM)、8-环丙基-3，7-二氢-6-(2-羟乙基(hydroxythyl)氨基-2-硫代-2H-嘌呤2-酮(PDE IV I50＝4.48μM)、特别好为8-环丙基-3，7-二氢-6-(4-吡啶基甲基氨基)-2-硫代-2H-嘌呤2-酮(PDE IV I50＝0.41μM)及其药学上可接受的盐。
本发明还涉及作为上述腺嘌呤化合物前体的2，6-二硫代黄嘌呤化合物。它除了作为前体化合物以外，还惊奇地发现这些化合物具有显著的PDE IV抑制活性。
因此，本发明部分涉及式(III)化合物， 其中，R3和R8可相同或不同，与上述式(I)的基团相同。
本发明较好的2，6-二硫代黄嘌呤化合物包括3-苄基-3，7-二氢-8-(1-甲基乙基)-2，6-二硫代-1H-嘌呤-2，6-二酮(PDE IV I50＝3.40μM)、3-环己基甲基-8-环丙基-3，7-二氢-2，6-二硫代-1H-嘌呤-2，6-二酮(PDE IV I50＝3.30μM)、3-(4-氯苄基)-8-异丙基-3，7-二氢-2，6-二硫代-3，7-嘌呤-2，6-二酮(PDE IV I50＝2.40μM)、8-环丙基-3-环丙基甲基-3，7-二氢-2，6-二硫代-1H-嘌呤-2，6-二酮(PDE IVI50＝2.27μM)、3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-3，7-二氢-8-异丙基-2，6-二硫代-1H-嘌呤-2，6-二酮(PDE IV I50＝0.80μM)、特别好的是8-环丙基-3，7-二氢-1，3-二乙基-2，6-二硫代-1H-嘌呤-2，6-二酮(PDE IV I50＝0.42μM)及其药学上可接受的盐。
在本文中，下列术语的含义是本领域普通技术人员已知的，它们具体包括下列含义本文中，术语“烷基”是指具有单一游离键的直链或支链的饱和脂族烃基并具有1-10个碳原子。烷基的例子包括甲基、丙基、异丙基、丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和戊基。支链烷基是指在直链烷基链的-CH2-基团上的一个或两个氢原子被一个或多个烷基(如甲基、乙基或丙基)取代产生的烷基。
术语“环烷基”是指具有单一游离键并具有3-12个碳原子的非芳族单环或多环烃体系。单环烷基的例子包括环丙基、环戊基和环己基。多环烷基的例子包括金刚烷基和降冰片烷基。
术语“烯基”是指具有单一游离键、具有碳-碳双键并具有2-10个碳原子的直链或支链脂族烃基。“支链”烯基是指直链烯基中-CH2-或-CH＝的一个或两个氢被一个或多个烷基(如甲基、乙基或丙基)所取代后形成的基团。烯基的例子包括乙烯基、1-丙烯基和2-丙烯基、1-丁烯基，2-丁烯基和3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、2-丙烯基、庚烯基、辛烯基和癸烯基。
术语“环烯基”是指具有单一游离键、具有碳-碳双键并具有3-12个碳原子的非芳族单环或多环烃环体系。单环环烯基的例子包括环丙烯基、环戊烯基、环己烯基或环庚烯基。多环环烯基的例子有降冰片烯基。
术语“环烷基烷基”或“环烷基-烷基”是指非芳族单环或多环体系，其中所述环被烷基所取代，该烷基如上所述包括具有一根游离键的直链或支链脂族烃基。
术语“芳基”是指具有一个、二个或三个以侧接方式或稠合方式相连的环的碳环芳环体系，并具有一根游离键。芳基的例子包括苯基和萘基。
术语“芳烷基”或“芳基烷基”或者“芳基-烷基”是指如上所述包括具有一根游离键的直链或支链饱和脂族烃基的烷基，其中该烷基被一个芳基所取代，该芳基如上所述包括含有一个、两个或三个环以侧接的方式或稠合的方式连接在一起的芳族碳环体系，它含有一根游离键。
术语“杂环”或“杂环基”是指在环中具有一个或多个杂原子(非碳原子)并具有一根游离键的环化合物。该环可以是饱和的、部分饱和的和不饱和的，所述杂原子可选自氮、硫和氧。饱和杂环基的例子包括含有1-4个氮原子的3-6元饱和杂单环基，例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶子基、哌啶基；具有1-2个氧原子和1-3个氮原子的3-6元饱和杂单环基，例如吗啉基；具有1-2个硫原子和1-3个氮原子的3-6元饱和杂单环基，例如噻唑烷基。部分饱和的杂环基团的例子包括二氢噻吩、二氢吡喃和二氢呋喃。
术语“杂芳基”是指不饱和的杂环基团，其中的杂环如上所述。杂芳基的例子包括具有1-4个氮原子的不饱和3-6元杂单环基，例如吡咯基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基；具有1-5个氮原子稠合的不饱和杂环基，例如吲哚基、喹啉基、异喹啉基；含氧原子的不饱和3-6元杂单环基，例如呋喃基；含硫原子的不饱和3-6元杂单环基，例如噻吩基；含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和3-6元杂单环基，例如噁唑基；含有1-2个氧原子和1-3个氮原子稠合的不饱和杂环基，例如苯并噁唑基；含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和3-6元杂单环基，例如噻唑基；含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的稠合的不饱和杂环基，例如苯并噻唑基。术语“杂芳基”还包括不饱和的杂环基团，其中的杂环如上所述，该杂环与一个前面所述的芳基稠合。稠合基团的例子包括苯并呋喃、苯并间二氧杂环戊烯和苯并噻吩。
术语“杂环基烷基”是指杂环基团，如上所述该杂环基团包括环中具有一个或多个杂原子(非碳原子)并且具有一根游离键的化合物，该环可以是饱和的、部分饱和的和不饱和的，杂原子可选自氮、硫和氧，该杂环基团被一个烷基所取代，如上所述该烷基包括具有一根游离键的直链或支链饱和脂肪烃基。杂环基烷基的例子包括吡咯烷基甲基、咪唑烷基甲基、哌啶子基甲基、吡嗪基甲基、吗啉基甲基和噻唑烷基甲基。
术语“杂芳烷基”或“杂芳基烷基”是指杂芳基基团，其中的杂芳基如上所述，该杂芳基被一个上述烷基所取代，该烷基包括具有一根游离键的直链或支链的饱和脂族烃基。杂芳烷基的例子包括吡咯基甲基、吡啶基甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基、吲哚基甲基、喹啉基甲基、异喹啉基甲基、呋喃基甲基、噻吩基甲基、噁唑基甲基、苯并噁唑基甲基、噻唑基甲基、苯并噻唑基甲基、苯并呋喃基甲基和苯并噻吩基甲基。
术语“酰基”是指H-C(O)-基团或烷基-C(O)-基团，其中的烷基如上所述。酰基的例子包括甲酰基、乙酰基、丙酰基和2-甲基丙酰基。
术语“烷氧基”是指烷基-O-基团，其中的烷基如前面所述，包括具有一根游离键的直链或支链饱和脂族烃基。烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。术语“环烷氧基”是指环烷基-O-基团，其中的环烷基如前面所述，它包括具有一根游离键的非芳族单环或多环烃环体系。环烷氧基的例子包括环戊基氧基。
术语“酰胺基”或“氨基羰基”是指-C(O))NH2。
术语“氨基”是指-NH2-。术语“烷基氨基”是指被前面所述的烷基取代的氨基。术语“二烷基氨基”是指被两个前面所述的烷基取代的氨基。术语“酰基氨基”是指被前面酰基取代的氨基。
术语“氨基甲酰基”是指CH2NO。
术语“磺酰基”是指二价SO2基团。术语“烷基磺酰氨基”是指被上述氨基和上述烷基取代的磺酰基。
在本文中，术语“病人”是指人类和其它哺乳动物。
本文公开的本发明包括上述化合物的所有药学上可接受的盐。该药学上可接受的盐包括，但不限于金属盐，如钠盐、钾盐、铯盐等；碱土金属盐，如钙盐、镁盐等；有机胺盐，如三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己基胺盐、N，N’-二苄基乙二胺盐等；无机酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；有机酸盐，如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐等；磺酸盐，如甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等；氨基酸盐，如精氨酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐等。
本文公开的本发明还包括所述化合物的所有前体药物。前体药物是共价连接的载体，它在体内释放活性母药。
本文公开的本发明还包括所述化合物的体内代谢产物。这种产物是例如主要由于酶作用下使给药的化合物发生氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等形成的。因此，本发明包括用这种方法制得的化合物，即它包括使本发明化合物与哺乳动物接触，接触的时间足以形成该化合物的代谢产物。这种产物通常通过制得放射性标记的本发明化合物，可以检测的剂量肠外施用于动物(如大鼠、小鼠、豚鼠、猴子)或人体，给予足够的时间以发生代谢并从尿液、血液或其它生物试样分离其转化产品而鉴别。
本文公开的本发明还包括同位素标记的所述化合物，它是用具有不同的原子量或质量数的原子代替所述化合物中的一个或多个原子而得到的。可掺入所述化合物的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。本文所述的某些化合物可含有一个或多个不对称中心，从而形成对映体、非对映体和其它立体异构形式。本发明也包括所有这些可能的形式及其外消旋体、其拆分形态及其混合物。当本发明化合物包括烯烃双键或其它几何不对称中心时，除非另有说明，否则本发明包括E和Z几何异构体。本发明也包括所有互变异构体。
在本文中术语“立体异构体”是单个分子仅由原子的空间取向不同而产生的所有异构体的通用术语。它包括对映体以及具有一个以上手性中心相互不呈现镜面对称的化合物异构体(非对映体)。
术语“手性中心”是指连有四个不同基团的碳原子。
术语“对映体”是指与其镜像不重叠，从而是光学活性的分子，对映体沿一个方向旋转偏振光平面，而其镜像沿相反方向旋转偏振光平面。
术语“外消旋”是指等份对映体的混合物，它不具有光学活性。
术语“拆分”是指分离、浓集或损耗分子的两种对映体形态中的一种。
发明的详细描述本发明化合物可施用于需要PDE IV抑制的任何人。所述施用可以是口服、局部、栓剂给药、吸入或吹入，或者胃肠外给药。
本发明还包括上述化合物的所有药学上可接受的盐。本领域的普通技术人员可知本申请要求保护的化合物的酸加成盐是用已知方法使合适的酸与所述化合物反应制得的。
可使用各种口服剂型，包括固体剂型，如片剂、gelcaps、胶囊剂、片、片状物、颗粒剂、锭剂和松散粉末，以及液体剂型，如乳剂、溶液和悬浮液。本发明化合物可单独给药，或者与本领域普通技术人员已知的各种药学上可接受的载体和赋形剂(包括，但不限于稀释剂、悬浮剂、增溶剂、粘合剂、崩解剂、防腐剂、着色剂、润滑剂等)一起给药。
当将本发明化合物混入口服片剂中时，这种片剂可以是压制的、研制的、包肠溶衣的、包糖衣的、膜包衣的、多次压制或多层的。液体口服剂型包括含有合适溶剂、防腐剂、乳化剂、悬浮剂、稀释剂、甜味剂、着色剂和芳香剂的水性或非水性溶液、乳剂、悬浮液、由非泡腾颗粒重新构成的溶液和/或悬浮液。当将本发明化合物用于胃肠外注射时，它们可以是例如等渗灭菌溶液。另外，当将本发明化合物用于吸入时，可将其配制成干气溶胶或配制成水溶液或部分是水溶液。
另外，当将本发明化合物加入口服剂型时，可以预料在肠胃道这些剂型会立即释放所述化合物，或者会在肠胃道进行受控和/或缓慢释放。各种受控和/或缓释制剂是本领域普通技术人员众所周知的，并能用于本发明制剂中。可通过例如口服剂型的包衣或者将本发明化合物加入受控和/或缓释基质中实现受控和/或缓慢释放。
适用于口服制剂的药学上可接受的载体和赋形剂的具体例子可参见药用赋形剂手册，American Pharmaceutical Association(1986)(在此引为参考)。用于制造固体口服剂型的技术和组分可参见药物剂型片剂(Lieberman，Lachman andSchwartz编)第二版，Marcel Dekker，Inc出版(在此引为参考)。制备片剂(压制的和模制的)、胶囊(硬或软明胶)和丸剂的技术和组分还可参见Remington的药物科学(Arthur Osol编)1553-1593(1980)(在此引为参考)。制备液体口服剂型的技术和组分可参见药物剂型分散体系(Lieberman，Rieger and Banker编)，Marcel Dekker，Inc.出版(在此引为参考)。
当通过注射将本发明化合物胃肠外给药(如连续输注或推注)时，该胃肠外给药制剂可以是悬浮液、溶液、在油性或水性基质中的乳剂，这类制剂还可包括药学上所需的添加剂，如稳定剂、悬浮剂、分散剂等。本发明化合物还可以是粉末状的，可重配成可注射的制剂。
本发明化合物的剂量取决于要治疗的疾病、病情严重程度、给药方法、给药频率、是否存在毒副作用以及具体使用的化合物等。
下列实施例说明本发明的各个方面，不应视为对权利要求书的限定。
实施例13，8-二乙基-6-吗啉代-3H-嘌呤(i)3，8-二乙基次黄嘌呤将3，8-二乙基-2-硫代黄嘌呤(18.9g)溶解在370ml 2N NaOH中。在65℃1.5小时内分批加入镍-铝合金(75.6g)(1.4M铝、0.6M Ni)。在65-70℃再放置0.5小时后对反应产物进行过滤、用200ml 1N NaOH洗涤，用183ml 5N HCl将滤液中和至pH7。滤去形成的氢氧化铝，将滤液浓缩至干，在90℃将残余物悬浮在500ml无水乙醇中，滤去不溶的NaCl并洗涤之。将滤液浓缩至干，将其溶解在200ml氯仿中，再次过滤并浓缩至干。在150ml乙醇中结晶残余物，得到12.68克3，8-二乙基次黄嘌呤(Hypoxanthine)，熔点(在220℃升华)305-307℃，此时发生分解。
(ii)3，8-二乙基-6-硫代次黄嘌呤在150ml吡啶中使8.65g步骤(i)的产物与五硫化磷(12.0g)一起回流1小时。在冷却下滴加59.4ml 2N NaOH，滤出固体并用水洗涤之。在真空中将滤液浓缩至干，将残余物悬浮在200ml水中并收集固体。用600ml氯仿将滤液萃取3次。将有机相残余物与收集的固体合并(总共6.08g)，溶解在500ml氯仿中并用24g硅胶过滤。馏分2和3洗提出4.63g粗产物，在120ml甲醇中结晶之，得到3.58g3，8-二乙基-6-硫代次黄嘌呤，mp(210℃升华)为250-270，此时产物发生分解。第二批馏分为0.58g。元素分析％计算C 51.90H 5.81N 26.90S 15.40％测定C 51.76H 6.01N 26.82S 15.64(iii)3，8-二乙基-6-吗啉代-3H-嘌呤将步骤(ii)的产物(52mg)置于5ml吗啉中并回流21小时。真空中蒸发后形成65mg 3，8-二乙基-6-吗啉代-3H-嘌呤粗品。
实施例23，8-二乙基-6-吗啉代-3H-嘌呤(i)3，8-二乙基-2，6-二硫代黄嘌呤将19.14g 3，8-二乙基-2-硫代黄嘌呤和22.75g五硫化磷在280ml吡啶中一起回流4.5小时。冷却至室温后在15分钟内边大力搅拌和冷却边滴加113ml 2NNaOH，过滤悬浮液、用吡啶洗涤并真空浓缩之。将残余物悬浮在150ml水中并浓缩以除去吡啶。将其悬浮在水中并收集固体得到粗产物。将该粗产物溶解在150ml1N NaOH中，用二份0.5g活性炭处理之，并过滤。用38ml 5N HCl将滤液缓慢酸化至pH3并收集固体。在95℃将干的粗产物(19.85g)悬浮在400ml 2-丙醇中。冷却至室温后收集固体(17.62g)并洗涤之。
(ii)3，8-二乙基-3，7-二氢-6-吗啉代-2H-嘌呤-2-硫酮将步骤(i)的产物(14.42g)置于78.4ml(900mmol)吗啉中回流30小时。冷却至室温后将反应产物悬浮在100ml丙酮中，收集标题化合物(16.49g)并洗涤之。
3，8-二乙基-3，7-二氢-6-吗啉代-2H-嘌呤-2-硫酮，熔点295-298℃(发生分解)。元素分析％计算C 53.22H 6.53N 23.87S 10.93％测定C 53.01H 6.77N 23.82S 10.97(iii)3，8-二乙基-6-吗啉代-3H-嘌呤将步骤(ii)的产物(7.34g)溶解在150ml 2N NaOH中。在65℃1.25小时内加入50％镍-铝合金(22.95g)(425mmol铝、196mmol Ni)。在65-70℃再放置1.5小时后再加入15ml 10N NaOH和分批加入11.48 50％Ni-Al合金。在65-70℃放置0.5小时后，将反应产物放置过夜。加入二氯甲烷(100ml)，对悬浮液进行过滤、用200ml二氯甲烷和100ml水洗涤镍。分离有机相，用水洗涤两次并浓缩之。用50ml石油醚研磨残余物，得到5.40g固态标题化合物，mp103-107℃。
元素分析％计算C 59.7 H 7.33N 26.80％测定C 59.64H 7.55N 26.35用丙酮结晶得到的盐酸盐的mp(145℃升华)为220-222℃。
实施例38-环丙基-3-乙基-6-乙基氨基-3H-嘌呤(i)8-环丙基-3-乙基-6-乙基氨基-3，7-二氢-2H-嘌呤-2-硫酮将按实施例2(i)方法制得的8-环丙基-3-乙基-2，6-二硫代黄嘌呤(20.19g)和70％在水中的乙胺(320ml，4.0M)放入450ml压力反应器中，在150℃加热6小时。将反应溶液冷却至室温，用2份活性炭(0.2g)处理，过滤并蒸发至干。残余物用甲醇(300ml)研磨，浓缩至约200ml，并收集固体(16.48g)，mp265℃(分解)。
(ii)8-环丙基-3-乙基-6-乙基氨基-3H-嘌呤将步骤(i)的产物(11.85g)溶解在2N NaOH(270ml)和