专利名称：角蒿酯碱类似物及其制备方法和在镇痛药物中的应用的制作方法疼痛(pain)是机体对损伤组织或潜在的损伤产生的一种不愉快的反应，是一种复杂的生理心理活动，是临床上最常见的症状之一。它包括伤害性刺激作用于机体所引起的痛感觉，以及机体对伤害性刺激的痛反应-躯体运动性反应和/或内脏植物性反应，且常伴有强烈的情绪色彩。痛觉可作为机体受到伤害的一种警告，引起机体一系列自我防御反应。但另一方面，疼痛作为警报也有其局限性，例如癌症，往往当患者感受到疼痛时，已到了晚期，同时，某些剧烈疼痛尤其是长期的剧烈疼痛会成为对机体的一种折磨，造成患者心理上的伤害，影响患者的生活质量。因此，镇痛一直以来是医务工作者面临的重要任务。药物治疗是镇痛不可或缺的一项措施。目前临床使用的镇痛药主要有非留体抗炎药(NSAIDs)和阿片类药物两类。虽然非留体抗炎药如阿斯匹林、布洛芬、吲哚美辛等目前广泛用于治疗急、慢性疼痛，但其镇痛效果较弱，并且对胃肠道有刺激、至溃疡等副作用。治疗中等至严重疼痛的主力军无疑是阿片类药物，其中吗啡有着举足轻重的地位，1806年从阿片中被分离出，1833年用于临床，至今已有两百多年的历史。但是由于它的一些严重的毒副作用，尤其是连续使用易产生耐受和成瘾，寻找毒副作用少、成瘾性小的镇痛药一直以来是药物研发者的目标。虽然通过对吗啡的结构修饰、简化改造已经发展了一系列吗啡的替代品，如哌替啶等，但它们仍然存在不同程度的成瘾性和其他毒副作用，使得它们的临床应用受到很大的限制。因此，开发毒副作用少的非成瘾性镇痛药依然是药物研究热点。天然产物在药物发现过程中起着举足轻重的作用，现今在临床上应用的药物大约有70%来源于天然产物或天然产物的衍生物，通过对生物活性天然结构修饰和改造成为发展药物的一个重要途径，且成功率很高。阿片类镇痛药正是主要由天然产物吗啡和对其化学修饰和结构改造而得的类似物组成。角蒿(Incarvillea sinensis LAM)为透骨草的主要来源之一，称为“羊角透骨草”，具有祛风除湿、消肿止痛之功效。1999年，旅日天然产物化学家迟玉明等从角蒿的全草中分离出了一种具有环丁烷二聚结构的新型双分子单萜生物碱，命名为角蒿酯碱(Incarvillateine,缩写为INCA)。他们发现此天然产物在小鼠的福尔马林致痛模型中表现出优于吗啡的镇痛活性，而且其作用机理不同于吗啡，同时还发现在条件性位置偏爱(Conditioned Place Preference, CPP)实验中小鼠对其无精神依赖作用，反而具有一定的嫌恶倾向。因此，角蒿酯碱已成为开发新型非麻醉性镇痛药物的重要先导化合物。对角蒿酯碱进行化学修饰或结构改造有望发现低毒、安全的新型非麻醉性镇痛药。角蒿酯碱的结构如下本发明涉及结构新颖的含有环丁烷二聚体骨架的天然产物角蒿酯碱的类似物，包括通式I化合物和通式II化合物及其可药用盐，以及它们的制备方法和它们在镇痛药物中的用途。通式I其中R1为氢或各种烷基取代基或各种酰基取代基或各种芳基，如甲基、乙基、丙基、丁基、烯丙基、苄基、环丙基甲基、环丁基甲基，乙酰基、苯甲酰基，苯基等；R2和R3各自表示氢或甲基，或R2和R3共同表示亚甲基。通式II其中R4为氢或各种烷基取代基或各种酰基取代基或各种芳基，如甲基、乙基、丙基、丁基、烯丙基、苄基、环丙基甲基、环丁基甲基，乙酰基、苯甲酰基，苯基等；n表示0-4。该类化合物具有良好镇痛作用。