专利名称：含有维生素d类似物和皮质类固醇的药用喷雾剂组合物的制作方法银屑病是慢性炎性皮肤疾病，其表现为由于皮肤角化过度导致的红斑、干燥、脱屑斑块。斑块最常出现在肘部、膝盖和头皮处，但在身体的其它部位也可能会出现更为广泛的损害，最为显著的是腰骶部位。轻度至中度银屑病的最常规治疗包括局部应用含有作为活性成分的皮质类固醇的组合物。虽然有效，但是应用皮质类固醇的缺点在于副作用较多，例如皮肤萎缩、皮肤条纹、痤疮样药疹、口周皮炎、皮肤真菌和细菌过度生长、色素较深处的皮肤的色素减少和酒渣鼻。然而，多年以来，银屑病的有利的非留体治疗方法一直是采用制备成下列形式进行局部治疗含有维生素D类似物化合物卡泊三醇的软膏剂组合物(由LEO Pharma以DaivoncxRs^Do οι *χκ软骨剂的商品名上市销售)，含有卡泊二醇的溶液剂或乳骨剂组合物(由LEO Pharma以Daivonex 或Dovonex 乳膏剂的商品名上市销售)。软膏剂组合物中的溶剂为丙二醇，它具有增加活性成分向皮肤中渗透从而提高疗效的优点，但也已知它对皮肤具有刺激性。因此，据已有报道，含有丙二醇的局部组合物在患者中时常导致发展接触性皮炎(有一个研究报道了多种对12. 5%丙二醇的刺激性反应，参见M. Hannuksela 等人，Contact Dermatitis I, 1975,第 112-116 页)，并且当丙二醇以高浓度使用时，刺激性反应的数量增加(如综述J. Catanzaro和J. Graham Smith, J. Am. Acad.Dermatol. 24，1991，第90-95页)。由于卡泊三醇向皮肤中渗透性的改善特别是由于丙二醇的存在所导致的，因而发现软骨剂在银屑病损害的治疗中较乳膏剂更为有效，但也导致在显著比例的银屑病患者中的皮肤刺激。最近，由LEO Pharma以Diii,obei_K软膏剂的商品名上市销售的组合产品用于治疗银屑病。该产品包含作为活性成分配制在软膏剂组合物中的卡泊三醇和二丙酸倍他米松，其中卡泊三醇溶于聚氧丙烯-15-硬脂醚中，二丙酸倍他米松以混悬液存在。尽管组合物的功效显著优于各自活性成分本身的功效，但是可以看出软膏剂使用很麻烦，因为它需要延长摩擦进入受感染区域的皮肤，而且很多患者，特别是存在广泛银屑病损伤的那些患者希望更方便的应用，例如喷雾剂组合物所提供的。DaIvobetκ软膏剂不包含任何渗透增强剂，例如丙二醇，已经发现丙二醇不利于卡泊三醇的化学稳定性(参见WO 00/64450的实施例2)。认为需要通过提供配方载体进一步改善两种活性成分组合的生物学功效，相比商业产品，通过所述的配方载体改善活性成分渗透进入皮肤。WO 00/64450公开了包含配制在含有载体的溶剂中的维生素D类似物和皮质类固醇的药物组合物，两种活性成分在所述的载体中是化学稳定的。该组合物的优选实施方案是软膏剂，并且没有提及提供相比软膏剂具有改善性质的喷雾剂组合物。US 2005/0281749公开了包含在由一种或多种油组成的油相中溶解的皮质类固醇和维生素D衍生物的喷雾剂组合物。所述的油可以选自植物油、矿物油、动物油、合成油或硅油。其中没有建议可能需要提供封闭(occlusion)，因此没有建议向组合物中添加半固体和封闭赋形剂。其中没有表明该组合物是否表现出改善的渗透性质。US 2005/0281754公开了包含在含有醇相和油相的载体中配制的皮质类固醇和维生素D衍生物的喷雾剂组合物。醇相是由例如乙醇、异丙醇或丁醇组成。油相可以由矿物油、植物油或合成油组成。其中没有建议向组合物中包含半固体和封闭赋形剂，并且没有表明该组合物是否表现出改善的渗透性质。发明概述本发明的目的是提供包含作为活性成分的维生素D衍生物或类似物和皮质类固醇的局部喷雾剂组合物，该组合物具有优于DiihOhd,软膏剂的皮肤渗透性和生物活性的特点，但是其含有用于活性成分的溶剂，该溶剂不像丙二醇，对于维生素D衍生物或类似物或皮质类固醇的化学稳定性没有害。人类皮肤，特别是外层角质层，提供了对抗微生物病原体和有毒化学物质的渗透的有效屏障。皮肤的这个特征通常是有益的，但是对于药物的皮肤施用而言情况就变得复杂了，因为施用于皮肤病患者皮肤上的大量(即使不是大部分)活性成分可能无法渗透到其本应发挥其活性作用的皮肤的有效层。为了保证活性成分向真皮和表皮中充分渗透，通常是存在醇形式的溶剂(例如乙醇或二醇，如丙二醇)，活性成分通常优选处于溶解状态。丙二醇是公知的渗透增强剂，即能够渗透进角质层并且将载体中的低分子量成分(例如治疗活性组分)“拖(draw)”进表皮。丙二醇自身能够导致显著的皮肤刺激，并且它也能够将低分子和可能具有刺激性的载体组分“拖”进表皮，导致常规载体(包括丙二醇)的整体刺激作用。为此，在治疗炎性皮肤疾病的组合物中作为溶剂的丙二醇的存在可能会加重皮肤的炎性响应。本发明的另一个目的是提供含有改善的渗透和生物活性的活性成分的组合物，与DiibObeixi软膏剂相比，不存在常规渗透增强剂，例如丙二醇，其对维生素D化合物(例如卡泊三醇)的稳定性有害。本发明的另一个目的是提供其中维生素D衍生物或类似物和皮质类固醇不会显著降解的组合物。例如由WO 00/64450可知，维生素D化合物在酸性环境中或在配方载体中酸反应组分或杂质存在下化学不稳定。同样，已知皮质类固醇在碱性环境或在配方载体中碱反应组分或杂质存在下化学不稳定。在含有这两种成分的组合物中，难以通过分别添加酸性或碱性中和剂来解决化学不稳定性的问题。相反，必须选择组合物中包含的赋形剂，以便不含有对任一活性成分的化学稳定性有害的组分。不同于上面引用的参考文献中公开的喷雾剂组合物，本发明的目的是提供含有显著量的封闭且半固体载体赋形剂的喷雾剂组合物，因为已知的油性喷雾剂配方在应用时更可能扩展至未感染的区域，而半固体组分使得本发明组合物较少“跑掉(runny) ”，以便活性成分优先应用于感染的皮肤区域。因此，一方面，本发明涉及可喷雾的、储存稳定的、基本上无水的局部组合物，所述的组合物包含治疗有效量的维生素D衍生物或类似物和治疗有效量的皮质类固醇，所述的维生素D衍生物或类似物和皮质类固醇溶于可药用抛射剂或抛射剂混合物中，所述的抛射剂选自二甲醚、乙醚和甲基乙基醚，所述的抛射剂混合物包含选自二甲醚、乙醚和甲基乙基醚的第一种抛射剂和选自C3_5烷、氢氟烷、氢氯烷、氟烷和氯氟烷的第二种抛射剂，该组合物进一步包含溶于或悬浮于所述的抛射剂或抛射剂混合物中的可药用脂质载体，所述的脂质载体包含一种或多种脂质，所述的脂质在施用于皮肤和抛射剂蒸发后在应用部位形成半固体和封闭层。令人惊奇地发现，相比于即使不存在常规渗透增强剂的商购膏剂，本发明的组合物促进活性成分改善的渗透。目前认为改善的渗透可能是应用后和抛射剂或抛射剂混合物蒸发后在皮肤上形成活性成分过饱和溶液的结果(参见Reid等人，Pharm.Res. 25 (11)，2008，第2573-2580页)。进一步认为抛射剂自身可以作为渗透增强剂，推动活性成分进入皮肤。最后，在应用部位形成的半固体和封闭层可以促进活性成分的渗透。另一方面，本发明涉及本文公开的组合物用于治疗皮肤疾病或病症。本发明的组合物可以由气雾剂容器施用，所述的容器通常包括包含容器体和阀组件的类型。容器体可以例如包括金属主体，优选夹有化学惰性涂层材料，以避免由于主体和组合物的相互作用引起组合物的降解。阀组件可以包括阀座(有时称为固定座)、装有阀杆的阀体或壳体、弹簧、浸管和致动器。内部垫圈通常密封阀杆中的孔，但当操作致动器时，阀杆移动，以致孔被打开。一旦暴露，容器体中的抛射剂产生的压力迫使组合物通过孔流入浸管和阀杆，并且通过致动器流出。应当理解的是，当放开致动器，阀弹簧使得阀杆恢复到孔再次被密封的位置。阀杆和致动器各自含有一个或多个孔(管嘴)和通道，其数量、大小和形状是根据具体组合物配方的物理性质决定的，以便通过阀来控制流速和由致动器射出的喷雾剂的特性。喷雾模式和流速可以通过致动器的出口管嘴安装的单独插入物来控制，所述的插入物为致动器组件提供末端管嘴。经插入物通向出口的通道通常包括直径比致动器体通道更窄的部分，从而使得由致动器通道射出进入插入物通道的流体涡旋并且打碎成微滴。插入物可以具有一定分布，例如它可以是阶梯式，从而促使组合物向前并且以向前运动射出末端管嘴，而不是更常见的旋转运动。这导致均匀的或固体喷雾模式，从而使得使用者更好地将组合物集中在所治疗的皮肤区域上。由于不希望吸入本发明的组合物，因此优选选择流体通道、管嘴、插入物等的尺寸，以避免在射出时产生细微的雾。阀组件可以包括计量阀，使得致动器每次致动仅给予计量量的组合物。对于储存，出于安全和/或卫生原因，致动器可以单独或整体装有保护性罩或顶盖。顶盖是可移动的，由末端管嘴关闭的第一位置移动至管嘴暴露的第二位置，在第二位置中，盖子还可以作为直接喷嘴，限制喷雾区域。致动器自身可以包括简单的按钮致动器，或者可以例如包括翻转顶部或扭锁。在另一个布置中，具有整体指状致动器的顶盖可以被固定在容器上并且包括下面的致动器按钮。顶盖下面可以包括例如很多突出部分，用于通过操作者的手指压力使得致动器按钮移动并触发阀至打开。可选择的是，或除此之外，致动器可以在第一位置和第二操作位置之间是可移动的，在所述的第一位置中防止有意地或无意地操作阀。例如，部分阀组件可以在阀杆处可旋转，以致处于一个旋转位置时操作致动器以喷射产品，而处于另一个旋转位置时致动器对准容器上的突出物或接合点，以防止启动。这种“扭转和喷雾”机制可以包括打开和关闭位置的触觉或听觉指示。6希望包含软木塞形迹标识(tamper-evidence tab),在第一次使用气雾剂容器前必须将其打破。附图简述图Ia和Ib为显示卡泊三醇在100% 二甲醚(DME)和在连续相的不同比例的DME和丁烷中(图Ia)以及在连续和分散相的混合物中(图Ib)的溶解度的图。图2a和2b为显示二丙酸倍他米松(BDP)在100%DME和在连续相的不同比例的DME和丁烷中(图2a)以及在连续和分散相的混合物中(图2b)的溶解度的图。图3为显示相比卡泊三醇从类似应用的￡^丨(>丨>(^_软膏剂中的渗透，本发明组合物E在应用后2、6和21小时处卡泊三醇(MC 903)渗透进入活性皮肤的图。图4为显示相比BDP从类似应用的DiihOhet:1、膏剂中的渗透，本发明组合物E在应用后2、6和21小时处BDP渗透进入活性皮肤的图。图5为在人角质形成细胞中通过维生素D3活化编码抗菌肽的基因的图示。使用重构的人表皮(培养人角质形成细胞以便形成人皮肤的表皮层特征)在生物分析中使用抗菌肽基因活化机制，将本发明含有卡泊三醇的组合物应用于人表皮，以活化下面实施例5中详述的抗菌肽。图6a显示用于加压喷射本发明组合物的容器的截面图，包括安装阀组件的容器体(I)，所述的阀组件包括阀座(3)、阀体(5)、致动器(4)和浸管(2)。如该实施方案中所示的，本发明组合物可以是含有组合物相(6)和蒸气相(8)的两相体系。图6b显示用于加压喷射本发明组合物的容器的截面图，包括安装阀组件的容器体(I)，所述的阀组件包括阀座(3)、阀体(5)、致动器(4)和浸管(2)。如该实施方案中所示的，本发明组合物可以是含有载体相￠)、抛射剂相(7)和蒸气相(8)的三相体系。图7显示安装在容器体(I)的主体上的阀组件的截面图，包括含有容器体(I)和阀座(3)之间封口(31)和垫圈(32)的阀座(3)、具有阀杆(51)的阀体(5)和连接致动器(4)的弹簧(53)，所述的致动器(4)具有末端管嘴(41)的插入物(44)，当致动器(4)减压时，容器体(I)中存在的组合物通过管嘴喷出。阀杆(51)包括孔(52)，当致动器(4)减压时容器体(I)中存在的本发明组合物通过孔流出。阀体进一步包括浸管(2)连接的尾管(55)。尾管(55)包括允许组合物从浸管(2)流出的孔(54)。发明详述定义术语“维生素D衍生物”旨在表示维生素D3的生物学活性代谢物，例如骨化三醇，或者表示此类代谢物的前体，例如阿法骨化醇。术语“维生素D类似物”旨在表示用侧链修饰和/或骨架自身修饰的包含维生素D骨架的合成化合物。该类似物对维生素D受体具有与天然存在的维生素D化合物可比较的生物学活性。“卡泊三醇”是具有下列结构的维生素D类似物本发明涉及含有生物活性维生素D衍生物或类似物和皮质类固醇的局部喷雾剂组合物及其在治疗皮肤疾病和病症中的用途。该喷雾剂特别包含抛射剂以及进一步的溶于或悬浮于所述抛射剂中的可药用脂质载体，所述的抛射剂选自二甲醚、乙醚和甲基乙基醚或其混合物。