专利名称：黑皮质素受体特异性肽的制作方法黑皮质素受体特异性肽相关申请的交叉引用本申请要求2OO9年6月8日提交的题目为“Melanocortin Receptor-Specific Peptides (黑皮质素受体特异性肽)，，的美国临时专利申请系列第61/184，929号的提交的优先权和权益，并且该专利申请的说明书及其权利要求书通过引用并入本文。发明领域(技术领域)本发明涉及可用于治疗黑皮质素受体介导的疾病、适应症、病症和综合征的黑皮质素受体特异性环肽。相关技术描述下面的讨论按作者和公布年份提到了大量出版物，并且由于公布日期接近，某些出版物不被认为是关于本发明的现有技术。本文的这些出版物的讨论是为了使背景更完整而给出的，并且不得将其解释为承认这些出版物是用于确定专利性的目的的现有技术。已经鉴定了一个黑皮质素受体类型和亚型家族，包括在正常人黑色素细胞和黑素瘤细胞上表达的黑皮质素-1受体(MCl-R)、在肾上腺细胞中表达的ACTH(促皮质素)的黑皮质素-2受体(MC2-R)、主要在下丘脑、中脑和脑干的细胞中表达的黑皮质素-3和黑皮质素-4受体(MC3-R和MC4-R)以及在广泛分布的外周组织中表达的黑皮质素_5受体 (MC5-R)。已表明MCl-R与头发和皮肤的色素沉着以及炎症有关，据信MC2-R介导类固醇合成，已表明MC3-R与能量稳态、食物摄入和炎症有关，据信MC4-R控制摄食行为、能量稳态和性功能(例如，勃起功能)，并且已表明MC5-R参与外分泌腺系统。已经进行了大量工作来确定黑皮质素受体的结构，包括编码该受体的核酸序列和构成该受体的氨基酸序列二者。MC4-R是G蛋白偶联的7-跨膜受体，据信它主要在脑中表达。已显示 MC4-R 失活导致肥胖(Hadley，1999，Ann N Y Acad Sci，885 :1_21)。野灰蛋白相关蛋白(AgRP)是一种内源性化合物，其已显示为MC拮抗剂或对MC4-R的反向激动齐U。据信α-促黑激素(α-MSH)是主要的内源性MC4-R激动剂。位于外周的MC4-R受体也表明参与能量稳态的控制，并且MC4-R在迷走神经中的信号传导作用及其与治疗肥胖和糖尿病的相关性被Gautron等人，The Journal of Comparative Neurology, 518 :6-24(2010)讨论。据信MC4-R特异性的肽以及其次的MC3-R特异性的肽可用于调节哺乳动物能量稳态，包括用作减少食物摄入和体重增加的剂。据信MC4-R激动剂肽可用于治疗包括雄性勃起功能障碍的性功能障碍，并用于减少食物摄入和体重增加，诸如用于治疗肥胖。这种肽还可用于减少自主的乙醇消耗、治疗药瘾以及类似作用。MC4-R激动剂肽以及MC3-R激动剂肽还可用于治疗循环休克、局部缺血、失血性休克、炎性疾病和相关疾病、适应症、病症和综合征。相反，据信MC4-R拮抗剂肽可用于帮助体重增加，诸如用于治疗恶病质、肌肉衰减综合征(sarcopenia)、消耗综合征(wasting syndrome)或疾病，以及食欲缺乏。这种肽还可用于治疗抑郁和相关疾患。(Wikberg等人，Nature Reviews, Drug Discovery,7，307，(2008) ；Adan 等人，British J. Pharm. , 149,815-827 (2006) ；Nogueiras 等人， J.Clin·，Invest, 117(11) :3475-3488(2007) ；Maaser 等人，Ann. N. Y. Acad. Sci.，1072， 123-134(2006) ；Giuliani 等人，British J. Pharm. , 150, 595-603 (2007) ；Balbani, Expert Opin. Ther. Patents, 17 (3)，287—297 (2007)；禾口 Navarro 等人，Alcohol. Clin. Exp. Res.， 29(6) ,949-957(2005)) ο黑皮质素受体特异性环肽包括环状α-促黑激素(“α-MSH”)类似物肽，例如 Ac-Nle-环(-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys) -NH2 (参见美国专利第 5，674，839 号禾口第 5，576，290 号)和 Ac-Nle-环(-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-OH(参见美国专利第6，579，968号和6，794，489号)。这些和其他黑皮质素受体特异性肽一般含有天然 α-MSH的中心四肽序列，His6-Phe7-Arg8-Trp9(SEQ ID NO 1)，或其模拟物或变体，诸如用D-Phe取代Wre7。被确定对一种或多种黑皮质素受体具有特异性的其他肽或肽样化合物公开于美国专利第5，731，408号、第6，054, 556号、第6，350，430号、第6，476，187号、 第 6，600，015 号、第 6，613，874 号、第 6，693，165 号、第 6，699，873 号、第 6，887，846 号、 第6，951，916号、第7，008，925号、第7，176，279号和第7，517，854中；美国公开的专利申请公开第 2001/0056179 号、第 2002/0143141 号、第 2003/0064921 号、第 2003/0105024 号、第 2003/0212002 号、第 2004/0023859 号、第 2005/0130901 号、第 2005/0187164 号、 第 2005/0239711 号、第 2006/0105951 号、第 2006/0111281 号、第 2006/(^93223 号、 第 2007/0027091 号、第 2007/0105759 号、第 2007/0123453 号、第 2007/0244054 号、第 2008/0004213号、第2008/0039387号和第2008/0305152号中；以及国际专利申请第WO 98/27113 号、第 WO 99/21571 号、第 WO 00/05263 号、第 WO 99/54358 号、第 WO 00/35952 号、第 W000/58361 号、第 WO 01/30808 号、第 WO 01/5观80 号、第 WO 01/74844 号、第 WO 01/85930 号、第 WO 01/90140 号、第 WO 02/18437 号、第 W002/26774 号、第 WO 03/006604 号、第 WO 2004/046166 号、第 W02004/099246 号、第 WO 2005/000338 号、第 WO 2005/000339 号、第 W02005/000877 号、第 WO 2005/030797 号、第 WO 2005/060985 号、第 W02006/012667 号、第 W02006/048449 号、第 WO 2006/048450 号、第 W02006/048451 号、第 WO 2006/048452 号、第 WO 2006/0975 号、第 W02007/008684 号、第 WO 2007/008704 号、第 WO 2007/009894 号、第W02008/025094号和第WO 2009/061411号中。在前述文献中公开的黑皮质素受体特异性环肽的环化通常通过由Asp (天冬氨酸)和Lys(赖氨酸)的侧链形成的内酰胺桥，或可选择地通过由两个Cys (半胱氨酸)或其他含反应性硫醇的残基的侧链形成的二硫桥。尽管科学文献中的大量文章以及大量专利申请和授权专利证明了对黑皮质素受体特异性肽的强烈的科学关注和药学关注，但是还没有黑皮质素受体特异性肽被批准为用于任何治疗性适应症的药物。事实上，还没有对用于任何治疗性适应症的任何黑皮质素受体特异性肽已发展到通过II期临床试验的报告。仍存在对用于药学应用的黑皮质素受体特异性肽的显著的和大量的需要。本发明是在这种背景下进行的。发明简述在一个方面，本发明涉及结构式(I)的环肽下式的黑皮质素受体特异性环肽，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和z在说明书中被定义，包括前式的肽的组合物和制剂，以及预防、改善或治疗黑皮质素受体介导的疾病、适应症、病症和综合征的方法。