黑皮质素受体特异性肽的制作方法[0001]本申请是以下申请的分案申请:申请日:2010年6月7日； 优先权日::2009年6月8日；申请号:201080030181.2 (PCT/SE2010/050626);发明名称:“黑皮质素受体特异性肽”。[0003]以下论述用作者和出版年份提及了大量出版物，由于最近的出版日期，某些出版物不被认为是关于本发明的现有技术。本文中这种出版物的论述是为得到更全面的背景知识而给出的，不应解释为认可这种出版物对于能取得专利的决定来说是现有技术。[0004]已识别了黑皮质素受体类型和亚型的家族，包括:黑皮质素-1受体(MCl-R)，其在正常人类黑素细胞和黑素瘤细胞上表达；ACTH(促皮质素)的黑皮质素-2受体(MC2-R)，其在肾上腺的细胞中表达；黑皮质素-3和黑皮质素-4受体(MC3-R和MC4-R)，其主要在丘脑下部、中脑和脑干的细胞中表达；以及黑皮质素-5受体(MC5-R)，其在广泛分布的外周组织中表达。MCl-R已表明与头发和皮肤色素沉着以及炎症有关，认为MC2-R介导甾体生成，MC3-R已表明与能量稳态、食物摄取和炎症有关，认为MC4-R控制摄食行为、能量稳态和性功能(例如勃起功能)，并且MC5-R已表明涉及外分泌腺系统。[0005]已在黑皮质素受体的结构的测定方面进行了大量工作，包括测定编码受体的核苷酸序列和组成受体的氨基酸序列。MC4-R是G蛋白偶联的7-跨膜受体，认为其主要表达在脑中。[0006]MC4-R钝化已表明导致肥胖症(Hadley, 1999，Ann N Y Acad Sc1.，885:1-21)。刺鼠相关蛋白(AgRP)是内源性化合物，其已表明为MC4-R上的MC对抗剂或反激动剂。认为α-黑素细胞刺激激素(α-MSH)是主要内源性MC4-R激动剂。[0007]位于周围的MC4-R受体也已表明涉及能量稳态的控制，并且MC4-R信号在迷走神经中的作用和其对于治疗肥胖症和糖尿病的相关性由Gautron等人在The Journal ofComparative Neurology, 518:6-24(2010)中论述。[0008]认为MC4-R特异性肽和MC3-R特异性二级肽可用于调节哺乳动物能量稳态，包括用作减少食物摄取和体重增加的制剂。认为MC4-R激动剂肽可用于治疗性机能障碍，包括雄性勃起机能障碍，以及用于降低食物摄取和体重增加，例如用于治疗肥胖症。这种肽还可用于降低自主性乙醇消耗、治疗药物成瘾等等。MC4-R激动剂肽和MC3-R激动剂肽还可以用于治疗循环性休克、缺血、失血性休克、炎性疾病以及相关的疾病、适应症、病症和综合症。相反，认为MC4-R对抗剂肽可用于体重增加助剂，例如用于治疗恶病质、老年性肌肉萎缩、消瘦综合症或疾病以及厌食症。这种肽还可用于治疗抑郁症和相关病症。(Wikberg 等人，Nature Reviews, Drug Discovery, 7, 307, (2008)；Adan 等人，British J.Pharm., 149, 815-827 (2006) ；Nogueiras 等人，J.Clin., Invest., 117(11):3475-3488(2007) ；Maaser 等 A, Ann.N.Y.Acad.Sc1., 1072, 123-134(2006);Giuliani 等人，British J.Pharm., 150, 595-603 (2007) ；Balbani, ExpertOpin.Ther.Patents, 17(3), 287-297(2007)；和 Navarro 等人,Alcohol.Clin.Exp.Res.，29 (6)，949-957 (2005))。黑皮质素受体特异性肽包括环状a -MSH类似肽，例如 Ac-Nle-环(-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys) -NH2 (SEQ ID NO:1)(参见美国专利号5，674，839和 5，576，290)和 Ac-Nle-环(-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys) -OH(SEQ ID NO:2)(参见美国专利号6，579，968和6，794，489)。这些和其它黑皮质素受体特异性肽一般含有天然a-MSH的中心四肽序列His6-Phe7-Arg8-Trp9(SEQ ID NO:3)或其模拟物或变体，包括用D-Phe替换P he7。被认为对于一种或多种黑皮质素受体呈特异性的其它肽或肽样化合物公开在美国专利号 5，731，408,6, 054，556,6, 350，430,6, 476，187,6, 600，015,6, 613，874、6，693，165,6, 699，873,6, 887，846,6, 951，916,7, 008，925 和 7，176，279 ;美国公开专利申请公布号 2001/0056179、2002/0143141、2003/0064921、2003/0105024、2003/0212002、2004/0023859、2005/0130901、2005/0187164、2005/023971 1、2006/0105951、2006/0111281,2006/0293223,2007/0027091,2007/0105759,2007/0123453,2007/0244054和 2008/0039387 ;和国际专利申请号 W098/27113、W099/21571、W000/05263、W099/54358、W000/35952、W000/58361、W001/30808、W001/52880、W001/74844、W001/85930、W001/90140, W002/18437、W002/26774、W003/006604、W02004/099246、W02004/046166、W02005/000338, W02005/000339, W02005/000877, W02005/030797, W02005/060985,W02006/048449, W02006/048450, W02006/048451, W02006/048452, W02006/097526,W02007/008684、W02007/008704和W02007/009894。尽管科学文献中的许多文章和许多专利申请和已颁发专利((Nozawa 等人,Expert Opin.Ther.Patents 18 (4): 403-427 (2008);Bednarek 等人,Expert Opin.Ther.Patentsl4(3):327-336(2004);Todorovic 等人，Peptides, 26，2026-2036(2005);和 Ujjainwalla 等人,Current Topicsin Med.Chem.，7，1068-1084(2007))证明了对黑皮质素受体特异性肽的强烈的科学关注和药学关注，但尚未将黑皮质素受体特异性肽批准为用于任何治疗适应症的药物。事实上，还没有任何治疗适应症的任何黑皮质素受体特异性肽已发展通过II期临床试验的报道。仍存在对用于药学应用的黑皮质素受体特异性肽的显著和大量的需要。本发明是在这种背景下进行的。


[0009]因此，本发明的目的是提供可用于治疗响应MC4-R和/或MC3-R的调节(包括激活)的疾病、障碍和/或病症，尤其治疗与能量稳态和代谢相关(例如糖尿病)、与食物摄取相关和/或与能量平衡和体重相关的疾病、障碍和/或病症，包括肥胖症、过重和与肥胖症和/或过重有关的疾病、障碍和/或病症，例如II型糖尿病和代谢综合症。
[0010]在一个方面，本发明涉及结构式⑴的环肽:
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