权利要求
1. 一种式(I)的环肽或其药学上可接受的盐2.根据权利要求1所述的环肽或其药学上可接受的盐，所述环肽为式(II)的环肽3.根据权利要求1或权利要求2所述的环肽，其中队为-C(= 0)-ΝΗ-, X为2且y为34.根据权利要求1或权利要求2所述的环肽，其中队为-NH-C(= 0)-，χ为3且y为25.根据权利要求1-4中任一项所述的环肽，其中&为H或-CH2-,并且如果&为-CH2-,则其与R3形成吡咯烷环，所述吡咯烷环任选由-OH取代；并且如果&为-CH2-,则R3为-(CH2) 2_，且在其它情况下R3选自6.根据权利要求1-4中任一项所述的环肽，其中&为H或-CH2-,并且如果&为-CH2-, 则其与R3形成吡咯烷环，所述吡咯烷环任选由-OH取代；并且如果&为-CH2-,则R3为-(CH2) 2_，且在其它情况下R3选自 _ .CH37.根据权利要求1-4中任一项所述的环肽，其中&为H，R3选自8.根据权利要求1-4中任一项所述的环肽，其中&为-CH2-且R3为-(CH2)2-,R2和R3 一起形成未取代的吡咯烷环9.根据权利要求1-8中任一项所述的环肽，其中R4a，、R4b和R4中至少一个独立选自10.根据权利要求1-8中任一项所述的环肽，其中&a、R4b和R4中至少一个独立选自氢、 卤素、卤代(C1-C4)烷基、二卤代(C1-C4)烷基、三卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基、(c「c4)烷氧基、硝基、腈基、氨基或羟基，前提条件是R4a、R4b和R4中至少一个不是氢11.根据权利要求1-8中任一项所述的环肽，其中R4a位于4位并为-Cε N,并且R4b和 R4各自为H12.根据权利要求1-8中任一项所述的环肽，其中R4a位于4位并为-F，并且R4b和R4 各自为H13.选自以下的环肽Ac-Arg-环(Glu-Asn-D-Phe 0-CN)-Arg-iTrp-Orn)-NH2 (SEQ ID NO 48)； Ac-Arg-环(Glu-Gln-D-Phe 0-CN)-Arg-iTrp-Orn)-NH2 (SEQ ID NO 51)； Ac-Arg-环(Glu-Asn-D-Phe 0-F)-Arg-iTrp-Orn)-NH2 (SEQ ID NO 74)； Ac-Arg-环(Glu-Asn-D-Phe(4-CN)-Arg-Trp-Orn)-OH(SEQ ID NO 90)； Ac-Arg-环(Glu-Gln-D-Phe(4-CN)-Arg-Trp-Orn)-OH(SEQ ID NO 91)； Ac-Arg-环(Glu-Gln-D-Phe 0-F)-Arg-iTrp-Orn)-NH2 (SEQ ID NO 97)； Ac-Arg-环(Glu-Pro-D-Phe (4-CN) -Arg-Trp-Orn) -NH2 (SEQ ID NO 44)；Ac-Arg-环(Glu-Pro-D-Phe(4-F)-Arg-Trp-Orn)-NH2 (SEQ ID NO 72)；Ac-Arg-环(Glu-Pro-D-Phe (4-F)-Arg-Trp-Orn)-OH (SEQ ID NO 107)；或上述任何一种的药学上可接受的盐14.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-13中任一项所述的环肽或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体15.根据权利要求1-13中任一项所述的肽，其用作药物16.根据权利要求1-13中任一项所述的肽，其用于治疗响应MC4受体的激活的疾病、障碍和/或病症17.根据权利要求1-13中任一项所述的肽，其用于治疗糖尿病；肥胖症；过重；和/或与肥胖症和/或过重有关的疾病、障碍和/或病症，包括胰岛素抗性；糖耐量减低；II型糖尿病；代谢综合症；异常脂肪血症；高脂血症；高血压；心脏病；心血管病；非酒精性脂肪肝病；关节病；继发性骨关节炎；胃食管反流；睡眠呼吸暂停；动脉粥样硬化；中风；大血管和微血管病；脂肪变性；胆结石；以及胆囊病18.一种治疗响应MC4受体的激活的疾病、障碍和/或病症的方法，其包括将治疗有效量的根据权利要求1-13中任一项所述的肽给予需要其的患者19.一种治疗如下疾病、障碍和/或病症的方法糖尿病；肥胖症；过重；和/或与肥胖症和/或过重有关的疾病、障碍和/或病症，包括胰岛素抗性；糖耐量减低；II型糖尿病；代谢综合症；异常脂肪血症；高脂血症；高血压；心脏病；心血管病；非酒精性脂肪肝病；关节病；继发性骨关节炎；胃食管反流；睡眠呼吸暂停；动脉粥样硬化；中风；大血管和微血管病；脂肪变性；胆结石；以及胆囊病，所述方法包括将治疗有效量的根据权利要求1-13中任一项所述的肽给予需要其的患者20.一种减少食物摄取、体重和/或体重增加的方法，其包括将药理学有效量的根据权利要求1-13中任一项所述的肽给予需要其的个体
技术领域
本发明涉及黑皮质素受体特异性环肽，其可以用于治疗黑皮质素受体介导的疾病、适应症、病症和综合症，尤其与能量稳态和代谢相关(例如糖尿病)、与食物摄取相关和 /或与能量平衡和体重相关的疾病、障碍和/或病症，包括肥胖症、过重和与肥胖症和/或过重有关的疾病、障碍和/或病症，例如II型糖尿病和代谢综合症以下论述用作者和出版年份提及了大量出版物，由于最近的出版日期，某些出版物不被认为是关于本发明的现有技术本文中这种出版物的论述是为得到更全面的背景知识而给出的，不应解释为认可这种出版物对于能取得专利的决定来说是现有技术已识别了黑皮质素受体类型和亚型的家族，包括黑皮质素-1受体(MCl-R)，其在正常人类黑素细胞和黑素瘤细胞上表达；ACTH(促皮质素)的黑皮质素-2受体(MC2-R)， 其在肾上腺的细胞中表达；黑皮质素-3和黑皮质素-4受体(MC3-R和MC4-R)，其主要在丘脑下部、中脑和脑干的细胞中表达；以及黑皮质素-5受体(MC5-R)，其在广泛分布的外周组织中表达MCl-R已表明与头发和皮肤色素沉着以及炎症有关，认为MC2-R介导甾体生成， MC3-R已表明与能量稳态、食物摄取和炎症有关，认为MC4-R控制摄食行为、能量稳态和性功能(例如勃起功能)，并且MC5-R已表明涉及外分泌腺系统已在黑皮质素受体的结构的测定方面进行了大量工作，包括测定编码受体的核苷酸序列和组成受体的氨基酸序列MC4-R是G蛋白偶联的7-跨膜受体，认为其主要表达在脑中MC4-R钝化已表明导致肥胖症(Hadley，1999, Ann N Y Acad Sci.，885 1_21)刺鼠相关蛋白(AgRP)是内源性化合物，其已表明为MC4-R上的MC对抗剂或反激动剂认为 α -黑素细胞刺激激素(α -MSH)是主要内源性MC4-R激动剂位于周围的MC4-R受体也已表明涉及能量稳态的控制，并且MC4-R信号在迷走神经中的作用和其对于治疗肥胖症和糖尿病的相关性由Gautron等人在The Journal of Comparative Neurology, 518 6-24(2010)中论述认为MC4-R特异性肽和MC3-R特异性二级肽可用于调节哺乳动物能量稳态，包括用作减少食物摄取和体重增加的制剂认为MC4-R激动剂肽可用于治疗性机能障碍，包括雄性勃起机能障碍，以及用于降低食物摄取和体重增加，例如用于治疗肥胖症这种肽还可用于降低自主性乙醇消耗、治疗药物成瘾等等MC4-R激动剂肽和MC3-R激动剂肽还可以用于治疗循环性休克、缺血、失血性休克、炎性疾病以及相关的疾病、适应症、病症和综合症相反，认为MC4-R对抗剂肽可用于体重增加助剂，例如用于治疗恶病质、老年性肌肉萎缩、消瘦综合症或疾病以及厌食症这种肽还可用于治疗抑郁症和相关病症(Wilcberg等人，Nature Reviews, Drug Discovery, 7, 307, (2008) ；Adan 等人，British J. Pharm. , 149, 815-827(2006) ；Nogueiras 等人，J. Clin.，Invest.，117(11) 3475-3488(2007) ；Maaser 等人，Ann. N. Y. Acad. Sci.，1072，123-134 (2006) ；Giuliani 等人，British J. Pharm.，150， 595-603 (2007) ；Balbani，Expert Opin. Ther. Patents,17(3)，287—297 (2007)；禾口 Navarro等人，Alcohol. Clin. Exp. Res. , 29 (6), 949-957 (2005)) 0黑皮质素受体特异性肽包括环状 α-MSH类似肽，例如 Ac-Nle-环(-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-NH2 (SEQ ID NO 1)(参见美国专利号 5，674，839 和 5，576，290)和 Ac-Nle-环(-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-OH ( SEQ ID NO 2)(参见美国专利号6，579，968和6，794，489)这些和其它黑皮质素受体特异性肽一般含有天然α-MSH的中心四肽序列His6-Phe7-Arg8-Trp9(SEQ ID NO 3)或其模拟物或变体，包括用D-Phe替换Wre7被认为对于一种或多种黑皮质素受体呈特异性的其它肽或肽样化合物公开在美国专利号 5，731，408,6, 054, 556,6, 350，430,6, 476，187,6, 600，015、 6，613，874,6, 693，165,6, 699，873,6, 887，846,6, 951，916,7, 008，925 和 7，176，279 ；美国公开专利申请公布号 2001/0056179、2002/0143141、2003/0064921、2003/0105024、 2003/0212002,2004/0023859,2005/0130901,2005/0187164,2005/0239711, 2006/0105951,2006/0111281,2006/0293223,2007/0027091,2007/0105759, 2007/0123453,2007/0244054 和 2008/0039387 ；和国际专利申请号 WO 98/27113、 WO 99/21571、WO 00/05263、WO 99/54358、WO 00/35952、WO 00/58361、WO 01/30808、 WO 01/52880、WO 01/74844、WO 01/85930、WO 01/90140、WO 02/18437、WO 02/26774、 WO 03/006604、WO 2004/099246、WO 2004/046166、WO 2005/000338、WO 2005/000339、 WO 2005/000877、WO 2005/030797、WO 2005/060985、W02006/048449, WO 2006/048450、 WO 2006/048451、WO 2006/048452、WO 2006/097526、WO 2007/008684、WO 2007/008704 和WO 2007/009894尽管科学文献中的许多文章和许多专利申请和已颁发专利((Nozawa 等人，Expert Opin. Ther. Patents 18(4) 403-427(2008) ；Bednarek 等人，Expert Opin. Ther. Patents 14(3) 327-336(2004) Jodorovic 等人，P印tides，26，2026-2036 0005)； 和 Ujjainwalla 等人，Current Topics in Med. Chem. , 7,1068-1084(2007))证明了对黑皮质素受体特异性肽的强烈的科学关注和药学关注，但尚未将黑皮质素受体特异性肽批准为用于任何治疗适应症的药物事实上，还没有任何治疗适应症的任何黑皮质素受体特异性肽已发展通过II期临床试验的报道仍存在对用于药学应用的黑皮质素受体特异性肽的显著和大量的需要本发明是在这种背景下进行的
