6-修饰的双环核酸类似物制作方法_埃里克·E·斯威兹,普内特·P·塞思专利（类似物,双环,修饰）-早鸽网

6-修饰的双环核酸类似物制作方法

专利名称

6-修饰的双环核酸类似物制作方法
发明者

埃里克·E·斯威兹, 普内特·P·塞思
公开日

2012年11月7日
申请日期

2007年1月27日
优先权日

2006年1月27日
申请人

Isis制药公司
文档编号

C12N5/00GK102766630SQ20121011124
关键字

类似物双环修饰核酸
权利要求

1.一种寡聚化合物，其具有至少一个具有式III的单体2.如权利要求I所述的寡聚化合物，其中各Z为C1-C6烷基3.如权利要求2所述的寡聚化合物，其中各Z为甲基4.如权利要求I所述的寡聚化合物，其中各Z为取代的C1-C6烷基，其中所述的取代基为C1-C6烧氧基5.如权利要求4所述的寡聚化合物，其中各取代基为CH30-6.如权利要求4所述的寡聚化合物，其中各Z为CH3OCH2-7.如权利要求1-6任意一项所述的寡聚化合物，其中具有所述式III的至少一个单体具有如式VI所示的构型8.如权利要求7所述的寡聚化合物，其中具有所述式III的各单体的各Z基团具有如式VI所示的构型9.如权利要求1-6任意一项所述的寡聚化合物，其中具有所述式III的至少一个单体具有如式IX所示的构型10.如权利要求9所述的寡聚化合物，其中具有所述式III的各单体的各Z基团具有如式IX所示的构型11.如权利要求1-10任意一项所述的寡聚化合物，其中一个T3为H或羟基保护基团12.如权利要求1-11任意一项所述的寡聚化合物，其中一个T4为H或羟基保护基团13.如权利要求1-12任意一项所述的寡聚化合物，其包含至少一个由至少两个相邻的具有所述式III的单体组成的区14.如权利要求13所述的寡聚化合物，其包含至少两个由至少两个相邻的具有所述式III的单体组成的区15.如权利要求14所述的寡聚化合物，其包含有间隙的寡聚化合物16.如权利要求13或14所述的寡聚化合物，其进一步包含至少一个由约8至约14个相邻的0-D-2’ _脱氧核糖基核苷组成的区17.如权利要求16所述的寡聚化合物，其进一步包含至少一个由约9至约12个相邻的β -D-2’ -脱氧核糖基核苷组成的区18.如权利要求16所述的寡聚化合物，其进一步包含至少一个由8至10个β- -2’_脱氧核糖基核苷组成的区19.如权利要求1-18任意一项所述的寡聚化合物，其包含长度为8至20个的核苷和/或修饰的核苷或模拟物20.如权利要求1-18任意一项所述的寡聚化合物，其包含长度为10至16个的核苷和/或修饰的核苷或模拟物21.如权利要求1-18任意一项所述的寡聚化合物，其包含长度为10至14个的核苷和/或修的饰核苷或模拟物22.如权利要求1-10任意一项所述的寡聚化合物，其中T3和T4中至少一个包含选自磷酸二酯或硫代磷酸酯的核苷间连接基团23.如权利要求1-22任意一项所述的寡聚化合物，其中各核苷间连接基团独立地为磷酸二酯或硫代磷酸酯24.如权利要求1-22任意一项所述的寡聚化合物，其中各核苷间连接基团为硫代磷酸酯25.如权利要求1-22任意一项所述的寡聚化合物，其中各单体亚基为核苷和/或修饰的核苷或模拟物26.如权利要求25所述的寡聚化合物，其中各修饰的核苷含有选自下组的修饰的糖基团4’ -硫代修饰的糖，双环修饰的糖，和具有2’ -F、2’ _0013、或2’ -O (CH2)2-OCH3取代基的取代糖27.如权利要求1-26任意一项所述的寡聚化合物，其中至少一个具有所述式III的单体具有下式之一28.如权利要求27所述的寡聚化合物，其中各个具有所述式III的单体具有相同的构型29.如权利要求1-28任意一项所述的寡聚化合物在药物制备中的用途，所述药物用于抑制基因表达30.如权利要求29所述的用途，其中所述药物用于在体内抑制基因表达31.如权利要求29所述的用途，其中所述抑制基因表达包括用所述低聚化合物接触一种或多种细胞、组织或动物32.—种在体外抑制基因表达的方法，其包括将一种或多种细胞或组织与如权利要求1-28任意一项所述的寡聚化合物接触33.如权利要求32所述的方法，其中所述方法用于非诊断或治疗目的
技术领域

本发明提供了 6-修饰的双环核苷及由其制备的寡聚化合物和组合物更具体而言，本发明提供了具有2’ -O-C(H) (R)-4’桥的核苷以及由其制备得到的寡聚物和组合物在优选的实施方案中，R具有形成(R)或(S)异构体的特定构型在一些实施方案中，本发明的寡聚化合物和组合物与靶标RNA的一部分杂交以使该靶标RNA丧失正常的功能
背景技术

专利详情
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权力要求
说明书
法律状态

专利名称：6-修饰的双环核酸类似物的制作方法反义技术是用于减少一种或多种特定基因产物表达的有效手段，因而被证明在治疗、诊断和研究应用中具有独特的用途。化学修饰的核苷常用于整合入反义序列以增强一种或多种属性，例如核酸酶抗性。一类这样的化学修饰包括双环核苷，其中该核苷的呋喃糖部分包含了连接呋喃糖上两个原子以形成双环状环系统的桥。该种双环核苷具有各种名称，包括对于双环核酸或锁核酸分别具有BNA和LNA的名称。各种BNA已得到制备，并报道于专利文献和科技文献，例如参见Singh等人，Chem.Commun. , 1998, 4, 455-456;Koshkin 等人,Tetrahedron, 1998, 54, 3607-3630;Wahlestedt等人，Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. , 2000, 97, 5633-5638; Kumar 等人,Bioorg. Med. Chem.Lett. , 1998，8，2219-2222; Wengel 等人，PCT 国际申请 WO 98-DK393 19980914; Singh 等人，J. Org. Chem.，1998，63，10035-10039，各文献的全文在此引用作为参考。已授权的美国专利和公布的申请的实例包括，例如:美国专利7，053，207、6，770，748、6，268，490和6，794，499 以及公布的美国申请 20040219565、20040014959、20030207841、20040192918、20030224377、20040143114和20030082807;各文献的全文在此引用作为参考。许多LNA 具有毒性。例如，参见 Swayze, E. E. ；Siwkowski, A. M. ；ffancewicz, E.V. ；Migawa, M. T. ；ffyrzykiewicz, T. K. ；Hung, G. ；Monia, B. P. ；Bennett, C. F. , Antisenseoligonucleotides containing locked nucleic acid improve potency but causesignificant hepatotoxicity in animals. Nucl. Acids Res. ,doi:10. 1093/nar/gkll071(2006年12月，提前在线出版)因此，对通过反义机制特异性调节基因表达的药剂仍有着长期需求。本文公开了可用于调节基因表达通路的6-取代的BNA和由其制备得到的反义化合物，包括依赖于RNA酶H、RNAi和dsRNA酶等作用机制，以及基于靶标降解或靶标占用的其它反义机制的调节。本领域的技术人员在获知本公开内容后将能够在不进行过度实验的情况下鉴定、制备反义化合物和开发其用途。发明概述本发明提供了具有下式的双环核苷本发明提供了6-修饰的双环核苷类似物以及包含这些核苷类似物的寡聚化合物。在优选的实施方案中该核苷类似物在6位具有(R)或(S)-手性。这种双环核苷类似物可用于提高寡聚化合物的性质包括核酸酶抗性。

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