一种核苷酸类似物及其合成和应用制作方法
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专利名称:一种核苷酸类似物及其合成和应用的制作方法核苷和核苷酸类似物是治疗艾滋病、乙肝病毒、癌症等(C. MGalmarini etal. The lancet oncology 2002,3,415-424 ;Μ. H. El Kouni.Current PharmaceuticalDesign 2002,8,581-593 ;A. Mieczkowski et al. Chemical Reviews 2010,110,1828—1856)的重要药物。其中碱基为三唑环骨架的五元杂环的核苷,具有合成简单,生物活性高等特点, 人们对其进行了较多的化学合成和活性研究(C. Najeraet al. Organic&Biomolecular Chemistry 2009,7,4567-4581)。在生理条件下,核苷类似物要在细胞内转化为相应的核苷酸,然后经过核苷酸焦磷酸化酶生成核苷三磷酸才能起到治疗的作用,而核苷单磷酸化是限速步骤,依赖于生物体内磷酸激酶,而不同的生物体磷酸激酶的底物选择性不同,这就使有些核苷类似物在生物体内不能发挥作用(C. M. Galmarini et al. Thelancet oncology 2002,3,415-424)。因此,需要合成结构多样性核苷酸作为药物前体。大肠杆菌病给养禽业带来很大损失,感染此菌的家禽具有死亡率高,极易复发特点,抑制大肠杆菌生长利于减少养禽业风险。癌细胞中苹果酸酶过量表达,为癌细胞分裂增殖提供能量(G. Loeber et al. The Journal of BiologicalChemistry 1991,266,3016-3021),抑制苹果酸酶有利于抑制癌细胞繁殖。目前,合成核苷单磷酸的方法是先合成核苷类似物,然后再利用P(III)或P(V)磷酸化试剂如 P0C13、H3PO4 等合成核苷酸(E.J. AmIgues et al. Nucleosides, Nucleotides and Nucleic Acids 2009, 28, 238-259) 0核苷酸上的官能团如氨基、羟基、羧基等会与大多数磷酸化试剂反应,这就必须增加选择性保护、磷酸化、脱保护等合成步骤,增加了合成白勺^5~@$。 E· J. Amigues ·入(Nucleosides, Nucleotides and NucleicAcids 2009, 28,238-259)采用2,3,5-三苯甲酰-1-乙酰核糖为原料经过8步反应合成核苷酸类似物本发明公开了一种核苷酸类似物及其合成和应用,其结构式如下是由四乙酰核糖为原料,经过四步反应生成的含有三唑环骨架的核苷酸类似物。其中R为C2-C15饱和或不饱和的烷基,或含有杂原子的C2-C10饱和或不饱和烷基;或R为其中R1为羟基、烷氧基、氨基、取代胺基;或R为其中R2为芳基或饱和或不饱和烷基;或R为R3为卤素、氨基、甲氧基、甲基等取代基。该核苷类似物可以抑制微生物如大肠杆菌的生长;作为脱氢酶如苹果酸酶的抑制剂。
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