专利名称：一种含有黄芪与刺五加有效部位的组合物及其应用的制作方法专利说明一种含有黄芪与刺五加有效部位的组合物及其应用 本发明属于中药领域，具体涉及一种中药有效部位的组合物及其应用，具体说是含有中药黄芪和中药刺五加有效部位制成的药物组合物制剂，以及其在治疗心脑血管疾病、免疫调节、抗肿瘤方面的用途。随着人们生活水平的提高，对于自身健康具有越来越高的要求。由于饮食结构的变化和不平衡，各类心血管疾病的发病率大大增加，同时人体的健康与其免疫能力有很大关系，癌症也成为现代社会的一大杀手，而压力使现代人更易衰老和疲劳，所以寻找更为有效的治疗心脑血管疾病、调节免疫、抗肿瘤的药物尤为重要。黄芪(蒙古黄芪Astragalus membranaceus(Fisch.)Bge.var.mongholicus(Bge.)Hsiao，膜荚黄芪Astragalus membranaceus(Fisch.)Bge.)为我国历来最被推崇的补气药之一，史载于《神农本草经》。《本草纲目》将黄芪推为上品，其味“甘，微温，无毒”，主治“痈疽久败疮，…补虚，…助气壮筋骨，长肉补血”，黄芪还与其它药物能构成相辅相成关系(秦伟等，黄芪药效与开发，时珍国医国药，2000，11(11)1039-1040)。现代药物成分研究认为黄芪总提物含皂苷、黄酮类化合物、胆碱、甜菜碱、香豆精、蔗糖、葡萄糖醛酸、数种氨基酸及微量叶酸。药理学研究认为黄芪总皂苷可使患者血液流变学中的全血比粘度、血浆粘度降低，红细胞电泳时间缩短，血小板聚集率明显下降。在治疗心功能不全的同时也改善了血流状况，同时黄芪多糖能显著增强小鼠巨噬细胞的吞噬功能，增加小鼠脾脏和肝脏的DNA、RNA和蛋白质的含量，并具有抗肿瘤及降低小鼠血糖的作用；黄芪皂甙动物实验有抗炎与降压作用；黄芪的浸膏或煎剂有较强的利尿作用；黄芪粉末具有保护肝脏，抗乙型肝炎病毒，抗辐射，抗菌以及抗心律失常的作用。近年来对黄芪的抗衰老作用进行了研究，证明其有一定的抗脂质过氧化等作用(徐国钧，生药学，人民卫生出版社，1997年6月第二版)。刺五加(Acanthopanax senticosus(Rupr.et Maxim.)Harms)又名五加参、刺拐棒，在我国本草医籍中均有记述。《本草纲目》称刺五加为“本经上品”，能“补中益气，坚筋骨，强意志，久服轻身耐老”。民间有“宁得一把五加，不用金玉满车”的说法。刺五加总提物含有多种活性成分，刺五加根、根茎和叶中的主要成分为酚苷类化合物，实验证明刺五加总苷是其生物活性成分之一。刺五加根与干果中还含有水溶性多糖-刺五加多糖，为免疫活性成分之一，其次还含有微量元素及氨基酸、硬脂酸、β-谷甾醇、芝麻素、白桦脂酸、苦杏仁苷、蔗糖以及具有促性腺和细胞毒作用的活性成分Liriodendrin。刺五加在我国传统医学中应用已久，具有“补中益精、坚筋骨、强意志”的作用，久服可延年益寿。近代医学研究证明刺五加扩张血管、增加心脏尤其是冠脉、大脑和肾脏等脏器的血流量，促进和改善微循环，降低血小板凝集功能，降低血液粘稠度，可增强机体非特异性防御能力，除具有免疫调节、抗肿瘤、抗衰老、抗辐射损伤及抗疲劳等作用外，还可治疗心脑血管疾病、糖尿病、神经衰弱等症(王志睿等，刺五加化学成分与药理研究进展，中药材，2003，26(8)603-606)。中药组方中，性能功效相似的药物配伍使用，能增强其疗效，这也就是中医理论中所谓的“相须”。黄芪和刺五加单方制剂均有治疗心脑血管疾病、免疫调节、抗肿瘤的作用，两者有效部位混合使用，应比单方制剂具有更好的效果。中国专利CN1424057A申请公开了黄芪和刺五加两者药材的组合经过水提法制取得制剂，只是简单地利用了黄芪和刺五加药材的粗多糖部分，并且含量较低，其他皂苷类成分基本未得到利用。本发明人通过动物实验验证，找到黄芪和刺五加有效部位组合物在治疗心脑血管疾病、免疫调节、抗肿瘤方面具有的更显著作用，从而完成本发明。本发明的目的在于提供一种含中药黄芪有效部位黄芪总皂苷和刺五加有效部位刺五加总苷组成的药物组合物，黄芪总皂苷和刺五加总苷的重量比为1∶10至10∶1(含端点)。制备本发明药物的优选重量配比范围为1∶4至4∶1(含端点)。本发明药物的最佳重量配比为2∶1所述黄芪总皂苷以黄芪甲苷计含量≥50％，刺五加总苷以紫丁香酚苷计含量≥50％，黄芪总皂苷和刺五加总苷本领域文献已有详细报道提取制备方法，也可以采用黄芪刺五加药材合并提取所得到相当比例量的总苷有效部位进行替换。与中国专利申请号CN1424057A相比较，本发明主要利用了黄芪中总皂苷和刺五加中刺五加总苷，而CN1424057A中采用制备方法基本不含有这两类成分，本发明能治疗心脑血管疾病，与CN1424057A有本质区别。本发明提出的药物组合物，为采用上述有效部位，加入或不加入其它药物，与药学上可以接受的载体或者赋形剂制成的各种药学剂型如注射液、输液、粉针剂、合剂、片剂、胶囊剂、口服液、滴丸、散剂、颗粒剂、分散片、口腔崩解片。其中所述的药学上可接受的载体或赋形剂根据不同剂型而选择，所用的这些载体或赋形剂对于制药领域的普通技术人员是可以决定的。
本发明药物可以按照以下的方法制备按照处方用量称取黄芪总皂苷和刺五加总苷按常规方法混合，加入药学上可以接受的赋形剂一起按常规方法制成各种口服药物制剂。
按照处方用量称取黄芪总皂苷和刺五加总苷按常规方法混合，加入其它中药有效部位、中药有效成分单体或化学药物，再加入药学上可以接受的赋形剂一起按常规方法制成各种口服药物制剂。
按照处方用量称取黄芪总皂苷和刺五加总苷，其中黄芪总皂苷先用适量的5％NaOH溶液溶解，加入药学上可以接受的赋形剂一起按常规方法制成注射药物制剂。
按照处方用量称取黄芪总皂苷和刺五加总苷，其中黄芪总皂苷先用适量的5％NaOH溶液溶解，加入其它中药有效部位、中药有效成分单体或化学药物，再加入药学上可以接受的赋形剂一起按常规方法制成注射药物制剂。
上述组合物的优选剂型是注射剂(注射液、输液、粉针剂)、片剂、胶囊剂、滴丸剂、颗粒剂。
本发明的另一个目的是提供本组合物制剂在治疗心脑血管疾病、免疫调节、抗肿瘤的应用，每日剂量为50mg-6g。以下通过实施例的
，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明，但不应就此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，凡根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种修改、替换或变更，均包括在本发明的范围内。
(一)制剂实施例实施例1 胶囊剂 每粒胶囊含
胶囊剂制备工艺称取上述处方中各原辅料，按胶囊剂常规制作方法制成胶囊剂。
实施例2 片剂 每片含
片剂制备工艺称取上述处方中各原辅料，按片剂常规制作方法制成片剂。
实施例3 注射剂 每支(瓶)含
注射液制备工艺1按照上述处方中的配比，称取药物后，黄芪总皂苷先用适量的5％NaOH溶液溶解，按常规方法进行配液，调节pH值，活性炭过滤，收集滤液后灌封，灭菌，制成注射液或输液，输液用适量氯化钠进行等渗调节。或采用超滤后直接分装于无菌容器中制得注射液和输液。
注射液制备工艺2按照上述处方中的配比，称取药物后，黄芪总皂苷先用适量的5％NaOH溶液溶解，按常规方法进行配液，调节pH值，超滤，收集超滤液后灌封，冻干，制成冻干粉针剂。
注射液制备工艺3按照上述处方中的配比，称取药物后，黄芪总皂苷先用适量的5％NaOH溶液溶解，按常规方法进行配液，调节pH值，超滤，收集超滤液后，冻干，再分装成无菌粉针剂。
实施例4 滴丸剂 每5丸含
制备工艺称取上述处方中各原辅料，按滴丸剂常规制作方法制成片剂。
实施例5 分散片 每片含
制备工艺称取上述处方中各原辅料，按分散片常规制作方法制成分散片。
实施例6 颗粒剂 每袋含
制备工艺称取上述处方中各原辅料，按颗粒剂常规制作方法制成颗粒剂。
(二)药效学实验例以下通过试验例来进一步阐述本发明所述药物的有益效果，说明本品在治疗心脑血管疾病、免疫调节、抗肿瘤的应用。
这些试验包括本发明药物的药效学试验例实验例1对小鼠心肌营养性血流影响1.1实验动物昆明种小鼠30只，随机10只一组分为3组；
1.2实验药物本发明的黄芪刺五加有效部位组合物制成的注射剂(每支含黄芪总皂苷100mg，刺五加总苷50mg)，简称“药物1”；黄芪刺五加药材水提醇沉物(参照CN1424057A制备)，简称“药物2”，86RbCl为中国科学院原子能研究所提供，空白对照组为生理盐水。
1.3实验方法心肌营养血流量测定方法按中国医学科学院药物研究所“用86Rb测定小白鼠心肌营养血流量”的方法进行。
1.4实验结果
药物1(本发明药物)与生理盐水组比较，*P＜0.001，与药物2比较，**P＜0.001。
实验结果说明本发明药物具有很强增加小鼠心肌血流量的药理作用。而水提物(药物2)作用很弱；实验例2对小鼠腹腔巨噬细胞吞噬功能的影响2.1实验动物昆明种小鼠45只，随机15只一组分为3组2.2实验药物本发明的含黄芪刺五加有效部位组合物制成的注射剂(每支含黄芪总皂苷100mg，刺五加总苷50mg，黄芪多糖25mg，刺五加多糖25mg)，简称“药物1”；黄芪刺五加药材水提醇沉物(参照CN1424057A制备)，简称“药物2”，空白对照组为生理盐水。
2.3实验方法正常对照组以生理盐水灌胃，每鼠0.5ml/d，持续9天(以下各组疗程均为9天)；药物1组以生理盐水灌胃的同时隔天腹腔注射药物1，剂量50mg/kg；
药物2组以生理盐水灌胃的同时隔天腹腔注射药物2，剂量50mg/kg；所试小鼠于处死前2天，每天每鼠腹腔注射浓度为40gL-1的淀粉1ml，于末次给药后次日处死，迅速剪开腹腔皮肤，经前腹腔注射Hanks液4-5ml并轻揉腹部，剪开腹壁皮肤，在腹膜上剪一小口用毛细管插入，吸取腹腔灌洗液，离心沉淀，取沉淀细胞用磷酸缓冲液定容，加入0.5％鸡红细胞0.2ml，按规定培养24小时后染色、镜检，计算吞噬百分数和吞噬指数。
2.4实验结果
与生理盐水组比较，*＜0.01，**P＜0.05。
实验说明，本有效部位组合物具有更强的免疫调节作用。
实验例3抗肿瘤试验3.1实验材料鼠结肠癌细胞。
3.2实验药物本发明的含黄芪刺五加有效部位组合物制成的注射剂(每支含黄芪总皂苷100mg，刺五加总苷50mg，黄芪多糖25mg，刺五加多糖25mg)，简称“药物1”；黄芪刺五加药材水提醇沉物(参照CN1424057A制备)，简称“药物2”，对照组为生理盐水。
3.3实验方法将癌细胞置5％COz、37℃培养箱内.在含有10％小牛血清的RPMI-1640培养液中贴壁生长。用含0.125％胰蛋白酶和0.01％DFTA的消化液消化处于指数生长期的癌细胞.以3×104/mL密度接种于培养板上，每孔150，培养24h后.倾去培养液.然后加入受试药物，对照组加同量培养液。培养48h后.每孔加入MTT(5g/l，)20μl继续培养4h，离心.弃去上清液.每孔加入二甲基亚砜150μl，平板振荡仪振荡10分钟，酶联免疫仪570nm波长下检测各孔吸光度，根据吸光度计算抑制率。
3.4实验结果
与生理盐水组比较，*P＜0.001，料P＜0.01。
实验说明本有效部位组合物具有更强的肿瘤抑制作用。


本发明涉及一组新的中药有效部位的组合物。本发明所述的药物组合物含黄芪有效部位黄芪总皂苷和刺五加有效部位刺五加总苷，其重量比为1∶10至10∶1(含端点)，本组合物可以加入或不加入其它药材有效部位、中药有效成分单体、化学药物，再与药学上可接受的辅料或赋形剂制成各种制剂，能治疗心脑血管疾病、免疫调节、抗肿瘤。