专利名称：富含omega-3的水包鱼油非口服营养乳状液的制作方法水包油肠外乳状液已在临床上被用于营养和医疗目的。在各种被采用的油类中， 历史上，大豆油约在50年前就首次被采用，因此具有最多的临床经验。肠外乳状液在国际公开号WO 97/19683、美国专利号5，874，470和美国专利申请公开号2004/0Μ7693中有描述。美国专利申请公开号2004/0Μ7693公开了一种等渗的脂质乳状液，当该乳状液不含植物油时，以乳化液中脂质总含量计，该乳状液包含(i )重量百分数为约60%至约95% 的中链甘油三酯和( )重量百分数为约5%至40%的鱼油。
根据一个示例性的方面，本发明提供一种乳状液，该乳状液包括油成分和水成分。该油成分包括含量占油成分的重量的约60%至约90%的鱼油甘油三酯，其中鱼油甘油三酯包括表现为甘油三酯的ω-3脂肪酸，该ω-3脂肪酸的含量占鱼油甘油三酯中脂肪酸的总重量的至少60%，其中鱼油甘油三酯包括表现为甘油三酯的EPA和DHA，该EPA和DHA的总量占鱼油甘油三酯中脂肪酸的总重量的至少45% ；和至少一种中链甘油三酯油，其中该至少一种的中链甘油三酯油的总量占油成分的重量的约10%至约40%。根据另一个示例性的方面，本发明提供一种适合用作水包油乳状液的油成分的油组合物，该油组合物包括含量占组合物的重量的约60%至约90%的鱼油甘油三酯，其中鱼油甘油三酯包括表现为甘油三酯的ω-3脂肪酸，该ω-3脂肪酸的含量占鱼油甘油三酯中脂肪酸的总重量的至少60%，其中鱼油甘油三酯包括表现为甘油三酯的EPA和DHA，该EPA和DHA的总量占鱼油甘油三酯中的脂肪酸的总重量的至少45% ；和至少一种中链甘油三酯油，其中该至少一种中链甘油三酯油的总量占组合物的重量的约10%至约40%ο根据另一个示例性的方面，本发明提供一种乳状液，该乳状液包括油成分和水成分，该油成分包括含量占乳状液中油成分的重量的大于50%至约90%的鱼油甘油三酯，其中鱼油甘油三酯包括表现为甘油三酯的ω-3脂肪酸，该ω-3脂肪酸的含量占鱼油甘油三酯中脂肪酸的总重量的至少60%，其中鱼油甘油三酯包括表现为甘油三酯的EPA和DHA，该EPA和DHA的总量占鱼油甘油三酯中脂肪酸的总重量的至少45% ；和中链甘油三酯油。根据另一个示例性的方面，本发明提供一种乳状液，该乳状液包括油成分和水成分，该油成分包括含量占乳状液中油成分的重量的约31%至约90%的鱼油甘油三酯，其中鱼油甘油三酯包括表现为甘油三酯的ω-3脂肪酸，该ω-3脂肪酸的含量占鱼油甘油三酯中的脂肪酸的总重量的至少60%，其中鱼油甘油三酯包括表现为甘油三酯的EPA和DHA，该EPA和DHA的总量占鱼油甘油三酯中脂肪酸的总重量的至少45% ；和中链甘油三酯；
其中该乳状液为水包油乳状液，并且该乳状液中油成分的浓度为5 g/100 mL至小于20 g/100 mL，或者乳状液中油成分的浓度为大于20 g/100 mL至30 g/100 mL。根据另一个示例性的方面，本发明提供一种乳状液，该乳状液包括油成分和水成分，该油成分包括
含量占乳状液中油成分的重量的约31%至约90%的鱼油甘油三酯，其中鱼油甘油三酯包括表现为甘油三酯的ω-3脂肪酸，该ω-3脂肪酸的含量占鱼油甘油三酯中脂肪酸的总重量的至少60%，其中鱼油甘油三酯包括表现为甘油三酯的EPA和DHA，该EPA和DHA的总量占鱼油甘油三酯中脂肪酸的总重量的至少45% ； 中链甘油三酯油；和植物油。根据另一个示例性的方面，本发明提供一种乳状液，该乳状液包括油成分和水成分，该油成分包括
含量占乳状液中油成分的重量的约31%至约90%的鱼油甘油三酯，其中鱼油甘油三酯包括表现为甘油三酯的ω-3脂肪酸，该ω-3脂肪酸的含量占鱼油甘油三酯中脂肪酸的总重量的至少60%，其中鱼油甘油三酯包括表现为甘油三酯的EPA和DHA，该EPA和DHA的总量占鱼油甘油三酯中脂肪酸的总重量的至少45% ；和中链甘油三酯；
其中该乳状液为水包油乳状液，并且该乳状液中油成分的浓度为5 g/100 !^至17.5 g/100 mL，或者乳状液中油成分的浓度为22.5 g/100 mL至30 g/100 mL。根据另一个示例性的方面，本发明提供一种水包油乳状液，该水包油乳状液包括
a)由用脂肪酸酯化的甘油构成的鱼油甘油三酯，其中所述脂肪酸包括含量占所述脂肪酸重量的至少45%的EPA和DHA，并且ω -3脂肪酸总量占所述脂肪酸重量的至少60% ；和
b)至少一种中链甘油三酯油；
其中，以重量计，鱼油甘油三酯的含量占油成分的总重量的至少51%，并且中链甘油三酯的含量占油成分的总重量的10%至49%。根据另一个示例性的方面，鱼油甘油三酯的含量以重量计占油成分的总重量的51% 至 90%ο根据另一个示例性的方面，油成分还包含植物油。根据另一个示例性的方面，植物油的含量以重量计最多占水包油乳状液中油成分的总重量的ιο%，优选为m至8%。根据另一个示例性的方面，所述植物油选自大豆油、红花油以及它们的混合物。根据另一个示例性的方面，所述水包油乳状液包含的油成分的量为5至30 g/100mL，优选为 15 至 25 g/100mL，例如 20 g/100mL 乳状液。根据另一个示例性的方面，所述水包油乳状液还含有至少一种磷脂乳化剂成分， 该成分优选选自来自蛋或大豆的磷脂。根据另一个示例性的方面，磷脂乳化剂成分为磷脂酰胆碱。根据另一个示例性的方面，磷脂乳化剂成分含量为磷脂与甘油三酯的重量比为 0. 05 至 0. 07，优选为 0. 06。根据另一个示例性的方面，水包油乳状液还含有等渗剂，其浓度范围优选为20至 25 g/L。根据另一个示例性的方面，水包油乳状液含有作为等渗剂的甘油。根据另一个示例性的方面，水包油乳状液含有pH调节剂。根据另一个示例性的方面，水包油乳状液含有作为pH调节剂的油酸钠。根据另一个示例性的方面，pH调节剂的浓度范围最大为3 g/L。根据另一个示例性的方面，乳状液的pH值范围为6至9，优选为6至8. 5，更优选为 7. 5 至 8. 5。根据另一个示例性的方面，水包油乳状液还含有抗氧化剂，抗氧化剂的浓度范围优选最大为1 g/L。根据另一个示例性的方面，抗氧化剂为α -生育酚。根据另一个示例性的方面，乳状液可肠外适用。根据另一个示例性的方面，油滴的平均液滴直径在20° C时小于250 nm，优选小于 MO nm。根据另一个示例性的方面，本发明提供一种包含水包油乳状液或由水包油乳状液组成的药物组合物。根据另一个示例性的方面，本发明提供一种用于全身炎症反应综合症(SIRS)、呼吸窘迫综合症(RDQ、营养和/或饮食引起的肝病、因医生的治疗引起的肝病、由疾病引起的肝病、免疫调节、头部创伤、术后手术应激、心肌梗死和囊肿性纤维化疾病的预防和治疗的药物组合物。根据另一个示例性的方面，本发明提供一种包含按欧洲药典1352的规格的富集鱼油的组合物，该富集鱼油是“加工油”，与自然资源相比，其被加强以含有更高比例的生物活性ω-3脂肪酸。根据另一个示例性的方面，本发明提供一种组合物，该组合物含有鱼油中的ω-3 必需脂肪酸(EFA)和ω-6必需脂肪酸，其中ω-6必需脂肪酸的含量为可最小化由致炎脂肪酸中介物(pro-inflammatory fatty acid mediator)的过度摄入造成的负面临床影响。根据另一个示例性的方面，本发明提供一种乳状液，其最终的水包油乳状液浓度范围为约5 g/100 mL至约30 g/100 mL，例如浓度为20 g/100 mL。
根据另一个示例性的方面，本发明提供一种组合物，该组合物包括中链甘油三酯(MCT) 油的中链脂肪酸(FA)，其中该中链FA的含量为有效地促进鱼油的代谢清除。例如MCT的含量为有效地促进长链甘油三酯的代谢清除。根据另一个示例性的方面，MCT可用作适当的能量来源，该能量来源至少在氮素节约性(nitrogen-sparing property)方面等同或相当于长链甘油三酯，但不会对病人的发炎过程产生代谢影响。根据另一个示例性的方面，本发明提供一种组合物，该组合物包括含量可有效保持乳状液稳定性的MCT。根据另一个示例性的方面，乳状液的油来源中的饱和长链脂肪酸(LCFA)的浓度被减少，这可以减少如炎症、葡萄糖耐受不良和/或胰岛素抵抗等有害临床影响。
根据另一个示例性的方面，乳状液的油相的组分可被调节以使对静脉营养支持的反应最优化。根据另一个示例性的方面，本发明提供一种乳状液的油相的组合物，该组合物可包括n3-FA，n3-FA的含量为可有效地施加期望的药理作用，例如减轻有害的炎症反应或保持重要器官功能。根据另一个示例性的方面，本发明提供一种组合物，该组合物可包含甘油三酯的最佳平衡，从而减少或消除可由常规的水包油乳状液的肠外给药引起的毒性。

一种示例性的油从鱼中获得，且可以富含多重不饱和的、生物活性的ω-3脂肪酸。乳状液的油成分可以含有鱼油甘油三酯，比如富含ω-3酸甘油三酯的鱼油甘油三酯。鱼油甘油三酯的含量可占乳状液中油成分的总重量的约31%至约90%，或者约41%至约90%，或者约45%至约90%，或者大于50%至约90%，或者约51%至约90%，或者约55%至约90%，或者约 60%至约90%，或者约61%至约90%，或者约70%至约90%，或者约71%至约90%，或者约80% 至约90%，或者约40%至约80%，或者约50%至约70%，或者约60%至约65%。例如，通过使用示例性范围的鱼油甘油三酯，传递到人体中的酯化的ω-3脂肪酸的量会增加。例如，申请人已认识到ω-3脂肪酸的绝对摄入量(absolute intake)的临床意义，并且ω-3脂肪酸的绝对摄入量可通过使用如示例性范围的鱼油甘油三酯而增加。申请人已认识到至少在某些应用中，例如在心血管健康指标中，ω-3脂肪酸的绝对摄入量能成为比ω-3脂肪酸与ω-6 脂肪酸的比率更准确的总功效指标。参见如Manley等，2007。鱼油甘油三酯可以是20至22碳化合物，可以含有3个或更多个位于长链脂肪酸 (LCFA)分子中甲基端起3号位的双键。各种脂肪酸(FA)的标准表示法包括1)碳数，其后为 2)双键数，最后为3)双键相对于甲基的位置(或者当为来自鱼油中的LCFA情况时为“n3”)。 特别地，海洋油类可以高度富集两类主要的n3-FA，即二十碳五烯酸(即EPA (20:5n3))，和二十二碳六烯酸(即DHA (22:5n3))。海洋油类可以包括相对含量较少的其他n3_FA，如二十二碳五烯酸(即DPA(22:6n3))。水包油肠外脂质乳状液的鱼油成分可包括来自多种多脂鱼科的油类，例如以下种类鍵科(如沙丁鱼)、鰺科(如鲭)、鲱科(如鲱鱼)、胡瓜鱼科(如银白鱼)、鲑科(如鲑鱼)、鲭科(如金枪鱼)。在欧洲药典(EP)中，有两篇专论与鱼油相关(EP 1352，EP 1912，2008)(即标题为“ω-3酸甘油三酯”的EP 1352，和标题为“富含ω-3酸的鱼油”的EP 1912)。专论 EP 1352与EP 1912的本质区别在于在EP 1352中对于生物活性n3_FA的组分和要求比在 EP 1912 中高很多(EP 1352 :EPA + DHA ^ 45% ；总 n3_FA 彡 60%，而 EP 1912 =EPA 彡 13% ； DHA彡9% ；总n3-FA彡28%)。EP 1912中的n3_FA水平与自然中含量一致。通过对比，在 EP 1352中，ri3-FA浓度显著较高，并且可通过富集过程(如分子蒸馏)获得，通过富集过程可去除某些不合需要的LCFA，如肉豆蔻酸、棕榈酸和硬脂酸。通过这些操作，所存在的所有 FA，尤其是n3-FA的含量，会成比例地提高(Driscoll，2008a)。在一个示例性的实施例中，鱼油甘油三酯可以包括表现为甘油三酯形式的ω-3 脂肪酸，该ω-3脂肪酸的含量占鱼油甘油三酯的脂肪酸的总重量的至少60%。在一个示例性的实施例中，鱼油甘油三酯可以包括表现为甘油三酯形式的EPA和DHA，该EPA和DHA的总含量占鱼油甘油三酯的脂肪酸的总重量的至少45%。例如，表现为甘油三酯形式的脂肪酸可被称为酯化的脂肪酸。本文的脂肪酸和ω-3脂肪酸(例如EPA和DHA)指根据EP 1352的鱼油甘油三酯中此种酸的组成部分。例如，上述的脂肪酸和ω-3脂肪酸(例如EPA和DHA) 当存在于鱼油甘油三酯中时可为它们的酯化形式。鱼油甘油三酯可以包含至少一种n6-FA，例如多种n6-FA。该至少一种n6_FA可以包括如花生四烯酸，即AA (20:4n6)，和亚油酸，即LA (18:2η6)。此外或者可选地，还可以含有n3-FA的α -亚麻酸，即ALA(18:3n3)。例如，该至少一种n6_FA的总含量可占乳状液中油成分的重量的约0. 1%至约1. 0%，或约0. 2%至约0. 9%，或约0. 3%至约0. 8%，或约0. 4% 至约0. 7%,或约0. 5%至约0. 6%ο乳状液的油成分的示例性第二种成分可以包括至少一种中链甘油三酯(MCT)油， 例如，这些MCT油具有多种示例性的浓度。例如，该至少一种MCT油的含量可占乳状液中油成分的总重量的约10%至约69%，或约10%至约40%，或约10%至约30%，或约10%至约20%，或约10%至约15%，或约20%至约60%，或约30%至约50%，或约40%至约45%。例如，通过使用示例性浓度范围的MCT，传递给人体的酯化ω-3脂肪酸的量会提高。例如，通过使用示例性浓度的MCT，传递给人体的酯化ω-3脂肪酸的量可以因使用相对小量的MCT而提高，同时仍然能实现有益的代谢清除和乳状液的物理化学稳定性。例如，该至少一种MCT油可以包括饱和中链脂肪酸，如多种饱和中链脂肪酸。在一个示例性的实施例中，MCT包括含有6至12个碳原子的脂肪酸的混合物。该MCT油可以从如水果或蔬菜的植物中获得，如从多种植物中获得。该MCT油可以包含辛酸(例如，含量占 MCT油的重量的约50%至约80%)，辛酸是一种8碳饱和FA (8:0)。该MCT油也可以包含癸酸(例如，含量占MCT油的重量的约20%至约50%)，癸酸是一种10碳饱和FA(10:0)o例如， 中链甘油三酯可以包含辛酸和癸酸，含量占MCT油的重量的至少90%。本发明中使用的MCT 油可以满足标题为“甘油三酯，中链”的EP专论0868 (EP 0868, 2008)的要求。油成分可任选地含有植物油。该植物油可以包括例如大豆油、红花油或它们的组合。植物油例如可以富含n6-FA、LA,和/或可含有相对较少含量的n3_FA、ALA。乳状液可任选地含有至少一种额外的组分，即药用辅料。该至少一种额外的组分可以包括卵磷脂、油酸钠、甘油、α -生育酚、氢氧化钠和/或无菌水。这些组分可以用于例如稳定乳化剂和使其使用适用于根据药典规格的静脉给药。水包油肠外乳状液临床上可以用于营养和医疗目的。在各种使用的油类中，历史上约50年前豆油就被首次成功地应用于临床环境，因此形成了最多的临床经验，但更近期的剂型包含了其他的油类，如MCT、鱼油和橄榄油。作为营养补充剂，水包油肠外乳状液被用于患有由例如肠系膜动脉血栓造成的胃肠道功能失调、需要大规模小肠切除从而产生被称为“短肠综合症”的病人。这类病人的肠是不足的，因此无法吸收充足的主要营养素(蛋白质、碳水化合物和脂肪)和微量营养素(电解质、维生素和矿物质)。还有其他静脉营养的临床适应症(如放射性肠炎、肠梗阻和高输出回肠造口术等)同样需要终生的静脉营养。在其他临床例子中，静脉营养被用作临时的治疗策略，例如在危重病人中支持身体对于创伤和感染的代谢反应。在没有口服摄入的情况下，这些分解代谢的条件会造成的身体必需蛋白质的大量日损失和深远的能量亏损。如果伴有已经存在的营养不良或因其而导致长期无营养干预，营养干预的缺失会显著增大临床发病或死亡的风险(Driscoll，2008b)。在水包油肠外乳状液包含鱼油的情况下，这些乳状液可以从n-3 FA (如EPA、DHA) 和n-6 FA (如AA)中提供人体不能合成的必需脂肪酸(EFA)。在肠外水包油乳状液包含大豆油的情况下，这些乳状液可以以ALA (对于n3-FA来说)和LA (对于n6_FA来说)的形式提供EFA的前体。再者，历史上大豆油是基于提供足够浓度(7至11%)的ALA和非常高含量(50至55%)的LA来防止EFA不足而被采用的。用基于大豆油的肠外乳状液来满足EFA 的需求，需要1至4%的日最少卡路里(Bistrian，2003)。因此，例如在2000千卡的成人饮食中，1%的卡路里摄入量(LA或者约50%的大豆油)会转化成约40千卡，或者每天最少约 3. 5g大豆油(相当于17. 5mL 20%的脂质乳状液);对于100千卡新生儿饮食，1%的卡路里摄入量会转化成2千卡(约每天0. 2g或ImL大豆油乳状液)来满足EFA的需求。除了作为EFA的来源之外，肠外脂质乳状液还可以作为每日的能量或卡路里来源，通常用以替代以静脉给药的碳水化合物(水合的右旋糖或葡萄糖)方式提供的部分卡路里。将葡萄糖和脂质同时开药作为能量来源(或“混合燃料系统”)可避免与高剂量静脉葡萄糖相关的重大代谢并发症。这些并发症包括高血糖症和增加的传染风险、由于肝脏中葡萄糖到脂肪的代谢转化导致的肝脏损伤，由于与有肺功能损伤的病人的肝脏脂肪生成相关的过度二氧化碳产生导致的增加的呼吸机能失调，和其他有害影响。作为卡路里的每日来源，来自肠外脂质乳状液的脂肪摄入量的通常开药范围为总卡路里摄入量的20至40%。因此，例如在2000千卡的成人饮食中，脂肪占400至800千卡，或约每天44至88 g，相当于约每日220至440 mL的20%水包油乳状液。对于每天100千卡的新生儿的饮食，脂肪相当于 20至40千卡或者约每天2. 2至4. 4 g，相当于每天10至20 mL的同样的20%脂质乳状液。虽然基于大豆油的肠外乳状液是在1961年首次被采用的安全静脉水包油分散剂，因此这个配方在世界范围内使用最广泛，但是大豆油并非在临床环境中使用的最佳脂质。作为植物来源的长链甘油三酯(LCT)，在该油中发现的最大量的“ω”脂肪酸是作为多重不饱和的、必需(前体)n6-FA的LA (50飞5%)，然后是作为单不饱和的、非必需n9_FA的油酸(18:ln9)(对 26%)，然后是作为多重不饱和的、必需(前体)n3-FA的ALA (7至11%)。 由于作为n6-FA的LA占主要地位，并且考虑到它的致炎作用以及它是有高度血管活性的、 包括前列腺素、凝血噁烷和高效力的免疫调节性“4-系列”白三烯的“2-系列”类二十烷酸的前体，大豆油可能不利地增强全身炎症反应和/或恶化重要器官的某些功能的退化。例如，在伴有全身炎症反应综合征(S^S)的重大疾病中，由基于大豆油的肠外乳状液的注入 (infusion)而产生的“2-系列”类二十烷酸会使有呼吸窘迫综合征的病人的肺功能恶化。 例如，在成人中，基于大豆油的肠外乳状液的注入对肺产生了两种不同的有害影响，该影响已被证实是注入速度依赖性的(Mathru et al, 1991 )。在一种情况下，超过10小时的IOOg 的20%的基于大豆油的肠外乳状液(即500mL)的注入会造成分流分数由注入前水平显著提高，这可能是由于前列腺素介导的肺部血管舒张引起的。这种作用与呼吸窘迫时血流量随着通气不良的肺段成比例地减少(称为缺氧性肺血管收缩)的普通生理反应相反。这导致肺部正常的平衡通气和灌注之间的非生理性的不匹配，这样身体不能灌注肺部的通气不良区域。相比之下，同样的乳状液，但是只注入5个小时，已经表明会产生相反的效果，即，血管收缩，这由平均肺动脉压的显著提升可以证实，并且能够通过增大缺氧性肺血管收缩反应至可能的病理程度(如肺动脉高压)来使呼吸功能恶化。对于幼儿，富含n6-FA的肠外脂质乳状液的注入会造成类似的有害肺部反应(Prasertsom et al, 1996)。另一个证明与常规的基于大豆油的、富含促炎性n6-FA的肠外乳状液的施用有关的潜在有害影响的临床实例涉及肝中毒。例如，患有SIRS的重病幼儿，长时间注入基于大豆油的肠外乳状液会引致一种被称为肠外营养相关肝病或PNALD的病理状态。PNALD通常因幼儿肠外营养的长期使用而产生，并且可能导致肝功能衰竭并需要做肝移植。与PNALD 相关的临床发现包括在肝功能测试中观察到的血液成分(如血清转氨酶、胆红素和碱性磷酸酶)的非正常升高，这是由于肝脏脂肪积累而导致的，并最终导致器官衰竭(Gura et al, 2006)。肝脏损伤的机理尚未完全理解，但已经表明由“两次打击(two-hit)”理论而产生。 第一次“打击”发生于肝脏的脂肪积累或脂肪肝期间。随后的第二次“打击”发生于一系列随后的步骤中，这些步骤起于炎症和细胞退化，随后是活性氧或过氧反应产物的产生导致氧化应激，并最终导致肝组织损伤(Paquot et al, 2005)。患有PNALD的幼儿，在一年的诊断中死亡率接近100% (Wales et al. , 2005)。长期暴露于大豆油肠外乳状液对需要长期肠外营养的成人也会造成对肝脏的有害影响(Ling et al, 2001)。
因此，在一个示例性的实施例中，包含高含量的富含n6-FA的甘油三酯的肠外脂质乳状液并不是最佳的，而且会造成需要静脉营养的病人的显著有害事件。因此，能够降低 n-6 FA含量和它们伴随的促炎效果的替代性脂质来源的开发具有非常大的临床效益。在橄榄油中发现的n9-FA (如较少促炎性的单不饱和脂肪酸)的使用可能有显著的效益。然而， n3-FA (如产生“3-系列”类二十烷酸的多重不饱和脂肪酸)的使用可能有最好的临床效益。 实际上，来自已表明有很好前景且有最少的促炎性的重要ω族脂肪酸的n3-FA也显示出对重要器官的有利影响，还可以产生重要的免疫调节效果(Wanten，2007)。因此，理想的肠外脂质乳状液将是稳定的，能提供充足EFA供给，能提供密集的能量或卡路里来源，最小化促炎性FA的有害影响，改善重要器官的功能，并且特别是在重大疾病中具有医疗上有益的免疫调节作用。本文公开的示例性实施例应用了一种新组合物，该组合物包含油类(如MCT和 LCT),并且具有新剂量的多种饱和中链脂肪酸(例如8至10碳MCFA)和大部分的源于生物学上重要的、n3和π6族必需FA的不饱和长链脂肪酸(例如18至22碳LCFA)。在肠外水包油脂质乳状液的最终油成分中，最终的油相可以由期望的油类的简单“物理”混合或掺杂制得。作为选择，可以通过水解不同油类的甘油骨架的FA，随后进行随机的酯交换反应而产生优选且相似的甘油三酯组合，来制得具体定制的“结构化的”甘油三酯混合物。或者，通过区域(如sn-Ι和sn-3位点)特异性的或FA特异性的经选择的脂肪酶的催化合成，从而生成出更加纯净形式的化学上定义的结构化的甘油三酯，来制得“结构化的”甘油三酯。无论它们是如何制备的，所得的乳状液由多种甘油三酯和脂肪酸的混合物构成，它们主要来自鱼油、 MCT油并且以特定的比例混合。无论如何，当在表1的范围和规格之内提供时，制剂可以产生新的最终脂质混合物，它可以用作1)卡路里的密集来源，其含有2)作为主要脂质来源的高度富集的鱼油；3)最小量、但含量充足的ω-6脂肪酸；4)充足含量的MCT油，以促进静脉输注时的代谢清除；5)充足含量的MCT油，以促进乳状液的稳定性；和/或6)可选地，作为为满足ω-6需求的必需脂肪酸的额外来源的一小部分大豆油。在一个示例性的实施例中，乳状液中油的浓度可以是任意合适的浓度。例如，制剂中油的最终浓度可以是20%水包油，或20 g每IOOmL乳状液。更一般地，例如，水包油乳状液中油成分的含量可以是5 g/100 mL至30 g/100 mL。在一个示例性的实施例中，水包油乳状液中油成分的含量可以是5 g/100 !1^至17.5 g/100 mL，或者乳状液中油成分的含量可以是 22. 5 g/100 mL 至 30 g/100 mL。最终制剂的成分分可被定制从而优化所有组分的比率，以解决大量的临床和制药问题。另外，给定的制剂可能按期望含有一种特定组分或一组特定组分，从而处理一种或多种特定的医学疾病和/或满足制药目的，从而形成组分上的各种变化，以形成各种不同的制剂。例如，在治疗患有全身炎症反应综合症的危重病人时，提供相对高含量的ω-3酸甘油三酯可以对抗过度发炎的有害影响。并且，含有高浓度生物活性的n3-FA的鱼油可以带来制药效益，例如，当用作药物载体时可用来对抗影响重要末端器官的药物的影响，例如肾毒性，这样肾血流可以通过来源于“3-系列”的前列腺素对抗来自“2-系列”的有害缺血性影响的作用来维持。表1中设定了鱼油和MCT油的浓度的示例性范围。乳状液的成分的具体浓度可以根据所需的治疗而定。表2提供了各种油组合的样本(以每种甘油三酯的重量百分比形式表示)。在一个示例性的实施例中，只有符合EP专论1352 (EP 1352，2008)的高度富集的鱼油才是与同样符合EP专论0868 (EP 0868, 2008)—定含量的MCT油一起构成本申请的总总脂质部分 (例如每IOOmL乳状液含20g油)的鱼油来源。在一个示例性的实施例中，降低浓度的饱和 LCFA可以用于避免潜在的并发症，例如胰岛素抵抗性，它可能是严重疾病的一个感兴趣的临床问题(Lee et al, 2006)。在一个示例性的实施例中，乳状液的油成分可以包含植物油。该植物油可包括例如大豆油、红花油和/或它们的组合。该植物油的含量可最多占乳状液中油成分的重量的 10%,或约1%至约10%，或约2%至约9%，或约3%至约8%，或约4%至约7%，或约5%至约6%。 例如，每IOOmL乳状液中每20g的总油量可以含有2g植物油，如大豆油。植物油，如大豆油，可以用于临床上认为其使用对提升给定制剂中ω-6 FA的剂量有利或必要的情况下。例如，植物油(如大豆油)的使用可以有助于提供额外的营养支持。又比如，植物油(如大豆油)可以用于需要终生静脉营养支持的病人的治疗，仅通过鱼油-MCT 混合物的鱼油来满足这些病人的n6-FA需求可能不足以避免缺乏状态，特别是当全部营养成分只能经由静脉途径给药来提供的时候。在一个示例性的实施例中，植物油(如大豆油和/或红花油)的含量可被限制为不超过全部油成分的重量的10%，然而在现行的制剂中，植物油的浓度一般为乳状液中的油成分的重量的20%至100%。例如，植物油的含量可占乳状液中油成分的重量的0%至约10%， 或约1%至约9%，或约至约8%，或约3%至约7%，或约4%至约6%。基于本发明的组合物可以得到许多组合和变化。因此，应当理解的是，在表2中列出的具体组合仅仅为了表明示例性的组合，而不意味着穷举或以任何方式限制本发明。因此，其他变化的可能性对于本领域技术人员而言将是明显的。本发明提供的鱼油乳状液可以包含高浓度或最高可能浓度的生物活性上重要的 ri3-FA，通过改变血液中的脂质和细胞膜的构造和功能，其能够提供广泛的潜在临床效益。 例如，提高n3-FA的绝对摄入量从而改善心血管健康，这可为一种临床效益，而不是将治疗立足于原先认为的n6:n3比率之上(Stanley JC et al. , 2007)，并且在其他发炎性状态下也能有效地取得类似的临床效益。提供相对n6-FA摄入量而言更大量的ri3-FA会使细胞膜中的AA被EPA替代，还会使“2-系列”的高度血管活性和促炎性的类二十烷酸向更低血管活性的“3-系列”转移。这些作用可导致有利于调节对于损伤和感染的代谢和免疫反应，特别是在急性护理环境中的各种情况(比如多器官功能衰竭、头部创伤、败血病、烧伤以及发炎性肠病)下更是如此。因此，本发明的鱼油的来源(和剂量)可具有重要的、临床的有益效果。鱼油甘油三酯可以包含表现为甘油三酯形式的ω-3脂肪酸，其含量占鱼油甘油三酯中脂肪酸的总重量的至少60%。鱼油甘油三酯可以包含表现为甘油三酯形式的EPA和 DHA，其总含量占鱼油甘油三酯中脂肪酸的总重量的至少45%。在一个示例性的实施例中，鱼油甘油三酯可以包含表现为甘油三酯形式的EPA和DHA，其总含量占鱼油甘油三酯中脂肪酸的总重量的至少45%。例如，指定的最低浓度可以等于表现为甘油三酯形式的EPA和DHA 的总和，大于或等于n3-FA的45%，并且n3-FA的总量(例如，EPA + DHA + DPA)大于或等于所选鱼油来源的60%。此规格与EP专论1352 (EP 1352，2008)的要求一致。在目前的三种可商购的含有鱼油的产品中，两种遵从EP专论1912 (EP 1912，2008)中的较低限值(即 EPA彡13%; DHA彡9%;总n3_FA彡28%)。目前符合EP 1352的唯一可用制剂的鱼油浓度只是乳状液中油成分的10%，而在本发明中，含有指定的高富集鱼油来源的乳状液中的油成分的最低重量百分比可为31%。本发明的鱼油中生物活性n3-FAs的含量可以大于通常临床用量的两倍，该用量在两个不同的EP专论中以油来源的重量具体说明(例如，EP 1352，总 n3-FA 彡 60%; EP 1912，总 n3_FA 彡 28%)。一个示例性的制剂的一个方面是提供一种高浓度的富集鱼油甘油三酯，其含有符合高标准或最高药典标准的可用最高浓度，从而最大化n3-FA在各种临床条件下的临床效益，如在重症病人中特有的全身炎症反应综合症，即WRS。实际上，C活性蛋白质(SIRS的生物标记)的血液浓度被发现在接收n3-FA的患有胰腺炎的重症病人中相较于接收n6-FA 脂质的病人有显著下降(Wang，2008)。因为炎症伴有各种形式的急性代谢应激，所以高浓度ri3-FA的递送可能降低炎症和提高许多医学疾病的治疗效果。再者，由于流体过载也是重症监护室中的一个主要问题，高浓度n3-FA的使用会降低体积负荷，这是重症病人的护理中的重要临床要素(Lowell et al, 1990)。另外，使用在本发明中详述的符合EP 1352 较高规格的鱼油来源，所递送脂质的总剂量根据本发明只有符合EP 1912的乳状液的量的 1/2，因而降低或避免可能影响其代谢清除的过度脂质摄入(所递送脂肪酸的重量和数量)。本发明中示例性的制剂可以设计为含有足量的必需脂肪酸，该必需脂肪酸获得自或与以下物质相关1)η3族，即EPA (20:5n3)、DHA (22:6n3)和少量的它的前体(亚麻酸 (18:3n3))；和2) ω-6，即π6族，花生四烯酸(20:如6)(即AA)以及少量的它的前体(亚油酸(18:2η6))。在满足必需n3-FA的要求方面，根据EP 1352的规格，该目标可通过制剂中的以及来自高度富集的n3-FA来源的鱼油的推荐含量而轻易实现。使用的必需n6-FA的量在示例性的制剂中被特别设计为最小值，但仍有足够防止EFA不足的适当的量。例如，可以通过使用鱼油-MCT混合物来满足n-6 FA的需求，这是由于鱼油中发现的AA的平均含量大约为0.5%。因为所需FA(AA形式)的量大约是通过它的前体(LA)提供时所需剂量的1/10， 所以可以满足EFA的需求。例如，通过肠外给药提供LA来防止EFA不足，应该提供每日总卡路里摄入量的至少1% (Bistrian，2003)。如前所述，在一个每天2000千卡的饮食中， LA的最低摄入量应该是每天2. 2g，或者约3. 5g大豆油(约55% LA);至于AA，同样饮食的要求大概是每天0.2g;在一个每天1500千卡的饮食中，需要每天1.6g LA或者约0. 16g AA; 在一个每天1000千卡的饮食中，需要1. Ig LA或约0.1 Ig AA;在一个每天500千卡的饮食中，需要0. 55g LA或约0.05g AA;最后，在一个每天100千卡的饮食中，需要0. Ilg LA或每 100卡路里0. Olg AA0表3提供了只含有鱼油-MCT混合物的样本组合物，由表3可以看出， 源于鱼油中AA的、对于n6-FAs的EFA需求，可以通过80%鱼油_20%MCT油混合物提供。这并不包括来自正常存在于鱼油中的LA的额外n6-FA来源。还需要认识到，本发明产品的某些组合物或制剂，例如可以用于重症患者的短期肠外给药，而不用于易患EFA不足的病人。 在EFA补充是一个临床考虑事项的其他情况下，替代性的制剂可以含有占总油相非常少量的大豆油(例如达到10%)。表4提供了鱼油与MCT油的比例固定为60:40 (以重量计)的示例性制剂，其中大豆油部分从1%到5%不断增加。表4所述的鱼油-MCT油“固定”比率仅仅用作说明，并不意味对基于本发明可能的其他比率的穷举或限制。示例性制剂中油的最终示例性浓度是20%水包油乳状液(每IOOmL乳状液20g油混合物)。这个总油浓度可与临床给药的脂质乳状液的油浓度一致，并且相较于“10%”制剂能达到更好的血浆清除效果，因为肠外脂质乳状液的最适宜的磷脂-甘油三酯(PL:TG)比率约为0.06 (1. 2g PL: 20g TG) (Driscoll et al.，2001)。虽然如此，示例性实施例中混合物的最终油浓度可以有多种变化，只需保持PL:TG比率为0.06。表5展示了可能制剂的样本。各种可能制剂中MCT油的浓度可足够促进鱼油中长链甘油三酯(二十碳EPA和二十二碳DHA)的清除，这在其他混合物中也有体现(Simoens et al. , 2008)。本发明MCT 与ω-3 LCT的示例性比率(以重量计)可以不同于其他含有这两种油类的肠外脂质乳状液混合物。因此，本发明的示例性的量是独特的，并且所产生的制剂可以通过确认MCT存在时 LCT的血浆清除的有益效果的评价而获益。额外地或可选地，这些制剂的清除可以通过优化注入速率来促进，例如根据正常的的代谢清除来优化注入速率。各种可能制剂中MCT油的浓度可足够促进鱼油中长链甘油三酯(二十碳EPA和二十二碳DHA)的物理化学稳定性，这在其他混合物中也有体现(Driscoll et al. , 2002)。 本发明MCT与ω-3 LCT的示例性的比率(以重量计)可以不同于其他含有这两种油类的肠外脂质乳状液混合物。因此，本发明所使用的每一种油的相对和绝对含量可以是独特的，并且所产生的制剂可以通过去人MCT存在时LCT的乳状液稳定性的有益效果的评价而获益。在一个示例性的实施例中，乳状液的饱和LCFA的含量可以改变，从而相对自然含量降低其含量。例如，特定地降低LCFA (如棕榈酸(16:0))的浓度，可有助于降低胰岛素抵抗的风险(Lee et al, 2006)，这特别与重症病人相关。另外，例如，根据EP 1352，通过有效地提高高度富集多重饱和n3-FA (如EPA (20:5n3)和DHA (22:6η3))的比例，和提高所述的乳状液的油成分的高度富集鱼油甘油三酯的比例，可以降低能产生潜在有害影响的饱和LCFA的浓度。示例性的肠外脂质乳状液，除了鱼油中已经含有的n6-FA之外，可任选地含有作为n6-FA额外来源的植物油。大豆油可以作为占乳状液的油成分的重量的非常小的部分存在。例如，当EFA不足被认为会造成显著临床风险时，例如，接收终身肠外营养支持的病人， 可使用大豆油。在这种病人中，如果很少或者没有通过口服摄入的营养的肠胃吸收，营养不足会日益严重。在这种情况下，通过肠外脂质乳状液的n6-FA的较高摄入可能是合乎需要的。表4提供了可能制剂的示例性样本，其中大豆油含量逐渐地提高至占乳状液中油成分的重量的5%的水平。另外，在各种可能的制剂中，较高比例(达到90%)的n3-FA的使用也会增加n6-FA的摄入。本文所述的示例性制剂可被设计来提供一种独特的、但密集的卡路里来源，其与常规或现行的常规脂质乳状液有同样的氮素节约性。最终的肠外脂质制剂理想地可以是一种等渗能量来源，在可能的情况下可以小体积提供。这特别有利于因医疗目的而接收多种静脉流体而造成体积过载的重症病人，例如血压的恢复和维持、肾脏功能和静脉施药。根据一个示例性的方面，本发明提供一种包含作为脂质来源的富集的鱼油甘油三酯的组合物。在另一个示例性的方面，该组合物包含表现为甘油三酯形式的、占该组合物的总重量的至少45%的EPA和DHA以及表现为甘油三酯形式的、占该组合物的总重量的至少60% 的 n3-FA。在另一个示例性的方面，该组合物是一种水包油乳状液，其包含来自占乳状液中油成分的重量的约31%至约90%的富集鱼油的油。
在另一个示例性的方面，本发明提供一种实施该组合物(例如，乳状液)的方法，该方法包括将该组合物施用于人体，其中该乳状液的油成分含有足够浓度的n3-FA以提供有效剂量。在另一个示例性的方面，n3-FAs的施用剂量可实现以下疾病的安全治疗全身炎症反应综合症(S^S)、呼吸窘迫综合症(RDS)、营养/饮食引起的肝病、因医生的治疗引起的肝病或肾脏疾病、由疾病引起的肝病或肾脏疾病、免疫调节、头部创伤、术后手术应激、心肌梗死和/或囊肿性纤维化疾病。在另一个示例性的方面，本发明提供一种包含鱼油的ω-3必需脂肪酸和ω-6必需脂肪酸的组合物，其中必需脂肪酸的含量有效地使过量的促炎脂肪酸的影响最小化。在另一个示例性的方面，本发明提供一种施用该组合物的方法，该方法包括将该组合物施用于人体。在另一个示例性的方面，在不存在大豆油的情况下，当鱼油的范围是乳状液的油成分的重量的31%至90%时，ω-6必需脂肪酸的含量能够实现减轻或防止EFA不足的安全治疗。在另一个示例性的方面，在不存在大豆油的情况下，当鱼油甘油三酯的浓度范围是乳状液的油相的重量的约31%至约90%时，ω-6必需脂肪酸的含量能够实现减轻或防止 EFA不足的安全治疗。当鱼油的范围是31%至90%时，为了进一步减轻或防止EFA不足，额外的大豆油的浓度可占乳状液的油成分的重量的1%至10%。在另一个示例性的方面，ω-6必需脂肪酸的含量能实现医学疾病的安全治疗，而不施加与类二十烷酸新陈代谢有关的临床显著有害影响。在另一个示例性的方面，ω-6必需脂肪酸的含量不干扰或抵消所存在的n3-FA的剂量。在另一个示例性的方面，本发明提供一种包含MCT油的中链脂肪酸的组合物，其中中链脂肪酸的含量为能有效地促进鱼油的代谢清除。在另一个示例性的方面，MCT油的含量为占乳状液的油成分的重量的约10%至约 69%，并且MCT油的含量可实现鱼油的安全的血浆清除。在另一个示例性的方面，注入的脂质的剂量被细胞膜吸收；注入的脂质的剂量会产生3系列的类二十烷酸；和/或注入的脂质的剂量不产生临床上显著的高甘油三酯血症。在另一个示例性的方面，本发明提供一种含有油的中链甘油三酯的组合物，其中中链甘油三酯的含量为能有效地促进稳定性。在另一个示例性的方面，本发明提供一种组合物，其中MCT油的浓度为占乳状液的油成分的重量的约10%至约69%，鱼油的浓度为占乳状液的油成分的重量的约31%至约 90%，并且该两者的浓度使得组合物在约18至约M个月内保持物理化学稳定性。在另一个示例性的方面，MCT油的浓度为占乳状液的油成分的重量的约10%至约 69%，鱼油浓度为占乳状液的油成分的重量的约31%至约90%，大豆油浓度最多占乳状液的油成分的重量约10%，其中这些浓度使得组合物在约18至约M个月内、在其原始容器内保持物理化学稳定性。在另一个示例性的方面，MCT油的浓度为占乳状液的油成分的重量的约10%至约 69%，鱼油浓度为占乳状液的油成分的重量的约31%至约90%，其中这些浓度使得用于临时准备的注射器中的组合物在最高40°C下保持最多12个小时的物理化学稳定性。在另一个示例性的方面，MCT油的浓度为占乳状液的油成分的重量的约10%至约 69%，鱼油浓度为占乳状液的油成分的重量的约31%至约90%，大豆油浓度最大占乳状液的油成分的重量的约10%，例如达到约5%，其中这些浓度使得用于临时准备的注射器中的组合物在最高40°C下保持最多12个小时的物理化学稳定性。在另一个示例性的方面，MCT油的浓度为占乳状液的油成分的重量的约10%至约 69%，鱼油浓度为占乳状液的油成分的重量的约31%至约90%，并且两者的浓度使得作为临时TPN附加剂的组合物在最高40°C下保持最多M个小时的物理化学稳定性。在另一个示例性的方面，MCT油的浓度为占乳状液的油成分的重量的约10%至约 69%，鱼油浓度为占乳状液的油成分的重量的约31%至约90%，大豆油浓度为最高占乳状液的油成分的重量的约10%，并且这些浓度使得作为临时制备的TPN附加剂的组合物在最高 40°C下保持最多M个小时的物理化学稳定性。在另一个示例性的方面，该组合物提供了一种与大豆肠外水包油乳状液的氮素节约性等同的卡路里来源。在另一个示例性的方面，该组合物提供了与甘油三酯油相成比例的足量的卵磷脂，以稳定乳状液。在另一个示例性的方面，该组合物提供了与甘油三酯油相成比例的足量的卵磷脂，以不干扰注入的脂质液滴的清除或分解。在另一个示例性的方面，该组合物提供了含量充足的作为抗氧化剂的α-生育酚，以保护其中高度多重不饱和的η-3脂肪酸。在另一个示例性的方面，本发明提供一种包含鱼油脂肪酸和中链甘油三酯的组合物，其中该组合物是含有油相和水相的水包油乳状液。在另一个示例性的方面，富集鱼油的含量为占乳状液的油成分的重量的约31%至约 90%ο在另一个示例性的方面，中链甘油三酯的含量为占乳状液的油成分的重量的约 10% 至约 69%O在另一个示例性的方面，本发明提供一种施用该组合物的方法，该方法包括将该组合物肠外施用于人体。本文所述的例子并不意味着包括所有可能性，仅用于形成本发明的示例性实施例。应该理解的是，全部组分的具体含量的操作，比如在具体浓度范围内每种组分的具体组成和比例，都是为了有利于达到具体的最优效果。在本发明中，示例性的方面会产生特定的肠外脂质乳状液，以适用于特别的医疗目的。如本文所述，根据乳状液的具体用途，示例性的乳状液可具有多种最终的组分和特征。在一个示例性的实施例中，乳状液可以符合美国药典(USP)第7 章标题为“脂质可注射乳状液的液滴粒径分布”(美国药典，2009)中设定的规格，其内容通过引用合并至本文中。两个示例性的液滴大小限值包括1)通过动态或静态光散射方法测得的小于500纳米强度加权平均液滴粒径；和2)通过运用单粒子光学传感方法的消光测得的大于5微米脂肪或PFAT5的小于0. 05%的体积加权百分比。该乳状液可具有任意合适的物理和化学特性，比如液滴粒径、pH、游离脂肪酸，等等。例如，该乳状液可以具有促进肠外给药应用的物理特性。在一个示例性的实施例中，乳状液的平均液滴粒径可以是小于500nm，或小于250 nm,或小于MO nm,或230至MO nm。 在一个示例性的实施例中，乳状液的PFAT5值小于0. 05%。准备和测试了示例性的物理和化学实施例，以确认这些实施例符合比如在USP第 729章中设定的规格和示例性的制造规格。为了举例说明示例性乳状液(含有相对高含量 (比如占油成分的重量的约60%至约90%)的ω-3酸甘油三酯，和相对低含量(比如占油相的重量的约10%至约40%)的MCT)的药物可行性，示例性的脂质乳状液1和2被制造并被测得ω-3脂肪酸甘油三酯-MCT的比分别率为90:10和70:30，并于当前可用的乳状液3、 4和比较。测定了各种物理和化学特性，结果见表6。从这些结果中可以看出，如同现行可用的乳状液，示例性的乳状液符合美国药典 (USP)第7 章标题为“脂质可注射乳状液的液滴粒径分布”(美国药典，2009)中的平均粒径大小和PFAT5值的规格。另外，示例性的乳状液符合示例性的制造规格(例如pH、过氧化值、酸值、游离脂肪酸、磷脂酰胆碱和甘油)。这些数据证实了申请人在先的理解，即示例性的乳状液能符合各种规格。本文所述的表格陈列如下
表 1 Lip0mega-3 MCT 20% 的组合物


本发明提供了一种乳状液，该乳状液包括油成分和水成分。该油成分包括占油成分的重量的约60%至约90%的鱼油甘油三酯，其中鱼油甘油三酯包括表现为甘油三酯形式的ω-3脂肪酸，其含量占鱼油甘油三酯中脂肪酸的总重量的至少60%，其中鱼油甘油三酯包括表现为甘油三酯形式的EPA和DHA，其总含量占鱼油甘油三酯中脂肪酸的总重量的至少45%；和至少一种中链甘油三酯，其中该至少一种中链甘油三酯的总量占油成分的重量的约10%至约40%。