制备苯并呋喃的方法

G.克雷奇马, K.罗森, T.奥尔普, V.克拉夫特

2012年5月16日

2010年5月26日

2009年5月27日

赛诺菲

A61P9/06GK102459146SQ201080023131

苯并呋喃 制备

1.式VII化合物或其盐，2.一种制备式I化合物或其盐的方法，3.权利要求2的方法，其中所述碱C为三乙基胺、三正丁基胺、三正丙基胺、N-甲基咪唑、二异丙基乙基胺或金雀花碱；和所述路易斯酸为四氯化钛(TiCl4)、氯化铝(AlCl3)、氯化锌(ZnCl2)、溴化锌(ZnBr2)、氯化亚铁和氯化铁(FeCl2和!^eCl3)、乙酰丙酮亚铁和乙酰丙酮铁(Fe[aCaC]2和i^[aCaC]3)、 乙酸亚铁和乙酸铁( [OAc] 2)和！^e [OAc] 3)、二氯化锰(MnCl2)、二溴化锰(MnBr2)、乙酸锰和三乙酸锰(Mn2*Mn3)、三乙酰丙酮锰和乙酰丙酮锰(Mn[acac]3* Mn[acac]2)、四氯化锆(ZrCl4)、三氟甲磺酸钪(Sc [OSO2CF3]3)、三氯化钪(ScCl3)、四氯化锡(SnCl4)、三氟甲磺酸铋(Bi [OSO2CFJ3)、三氟甲磺酸铟(In [OSO2CF3] 3)和三氯化铈(CeCl3)4.式VIII化合物或其盐，5.一种制备式I化合物或其盐的方法6.权利要求5的方法，其中所述碱B为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢化钠、氢化钾、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双 (三甲基甲硅烷基)氨基钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔戊醇钠、叔戊醇钾、二异丙基氨基锂、氢氧化四烷基铵或乙酸四烷基铵、1，3-二烷基-咪唑铕.羧酸盐、1，1，3，3-四甲基-胍、2-叔丁基-1，1，3，3-四甲基-胍、1，1，2，3，3-五甲基胍、1，5-二氮杂双环[4. 3.0]壬-5-烯、1， 8-二氮杂双环[5. 4. 0] -i^一碳-7-烯、7-甲基-1，5，7-三氮杂双环[4. 4. 0]癸-5-烯、1， 5，7-三氮杂双环[4. 4. 0]癸-5-烯或2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基-全氢-1，3，2-二氮杂磷杂苯；在所述氢氧化四烷基铵或乙酸四烷基铵中，各个烷基残基中的烷基彼此独立地为甲基、乙基、丙基、丁基或癸基，且其中一个或多个烷基残基可被苄基置换；在所述1，3_ 二烷基-咪唑4翁羧酸盐中，各个烷基残基彼此独立地为甲基、乙基、丙基或丁基，且其中羧酸盐为乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、特戊酸盐或戊酸盐；和所述酸为乙酸、2-氯-乙酸、甲氧基-乙酸、丙酸、丁酸、戊酸或特戊酸或至少两种前述酸的混合物7.权利要求5和/或6的方法，其中分离式VIII化合物，然后与酸反应8.权利要求5和/或6的方法，其中原位制备式VIII化合物而无需分离，然后与酸反应9.一种制备式I化合物或其盐的方法10.权利要求9的方法，其中所述碱B为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢化钠、氢化钾、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双 (三甲基甲硅烷基)氨基钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔戊醇钠、叔戊醇钾、二异丙基氨基锂、氢氧化四烷基铵或乙酸四烷基铵、1，3-二烷基-咪唑锩羧酸盐、1，1，3，3-四甲基-胍、2-叔丁基-1，1，3，3-四甲基-胍、1，1，2，3，3-五甲基胍、1，5-二氮杂双环[4. 3. 0]壬-5-烯、1， 8-二氮杂双环[5. 4. 0] -i^一碳-7-烯、7-甲基-1，5，7-三氮杂双环[4. 4. 0]癸-5-烯、1， 5,7-三氮杂双环[4. 4. 0]癸-5-烯或2-叔丁基亚氨基-2- 二乙基氨基_1，3- 二甲基-全氢-1，3，2-二氮杂磷杂苯；在所述氢氧化四烷基铵或乙酸四烷基铵中，各个烷基残基中的烷基彼此独立地为甲基、乙基、丙基、丁基或癸基，且其中一个或多个烷基残基可被苄基置换；在所述1，3_ 二烷基-咪唑4翁羧酸盐中，各个烷基残基彼此独立地为甲基、乙基、丙基或丁基，且其中羧酸盐为乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、特戊酸盐或戊酸盐；所述碱C为三乙基胺、三正丁基胺、三正丙基胺、N-甲基咪唑、二异丙基乙基胺或金雀花碱；和所述路易斯酸为四氯化钛(TiCl4)、氯化铝(AlCl3)、氯化锌(ZnCl2)、溴化锌(ZnBr2)、氯化亚铁和氯化铁(FeCl2和!^eCl3)、乙酰丙酮亚铁和乙酰丙酮铁(Fe[aCaC]2和i^[aCaC]3)、 乙酸亚铁和乙酸铁( [OAc] 2)和！^e [OAc] 3)、二氯化锰(MnCl2)、二溴化锰(MnBr2)、乙酸锰和三乙酸锰(Mn2*Mn3)、三乙酰丙酮锰和乙酰丙酮锰(Mn[acac]3* Mn[acac]2)、四氯化锆(ZrCl4)、三氟甲磺酸钪(Sc [OSO2CF3]3)、三氯化钪(ScCl3)、四氯化锡 (SnCl4)、三氟甲磺酸铋(Bi [OSO2CFJ3)、三氟甲磺酸铟(In [OSO2CF3] 3)和三氯化铈(CeCl3)11.权利要求9和/或10的方法，其中分离式VIII化合物，然后与碱C和路易斯酸反应12.权利要求9和/或10的方法，其中原位制备式VIII化合物而无需分离，然后与碱C和路易斯酸反应13.权利要求2、3和5-12中任一项的方法，其还包括反应混合物中的潜在地剩余量的未反应的式VII和VIII化合物通过使用碱的水溶液进行碱性水解以式IV的2-(2-羟基-5-硝基苯基)-1-芳基-乙酮14.一种制备式VII化合物或其盐的方法15.式V化合物，16.一种制备式VII化合物或其盐的方法17.权利要求14或16的方法，其中碱A为三乙基胺、二异丙基乙基胺、三正丁基胺、吡啶、4-甲基氨基吡啶、NaOH、K0H、 Na2CO3和K2CO3,在一种实施方案中，碱A优选Na2CO3和K2C03