R-巴氯芬前药的持续释放口服剂型制作方法

D·E·艾德格伦, D·J·基德尼, D·K·金, G·约德, N·帕伽恩卡, S·卡拉波尼

2012年2月1日

2010年3月3日

2009年3月3日

什诺波特有限公司

A61K9/20GK102341099SQ201080010144

巴氯芬 前药 剂型 口服 释放 持续

1.口服片剂剂型，其包含约3wt-%至约20wt-%的(3R)-4-{[(lS)-2-甲基-1-(2-甲基丙酰氧基)丙氧基]羰基氨基} -3- (4-氯苯基)丁酸或其药学上可接受的盐； 约15wt-%至约40Wt-%的微晶纤维素； 约15wt-%至约40wt-%的羟丙基甲基纤维素；和约3wt-%至约30Wt-%的控制释放速率的聚合物； 以上基于剂型的总重量2.如权利要求1所述的剂型，其包含约5wt-%至约15wt-%的(3R)-4-{[(lS)-2-甲基-1-(2-甲基丙酰氧基)丙氧基]羰基氨基} -3- (4-氯苯基)丁酸或其药学上可接受的盐； 约17wt-%至约33wt-%的微晶纤维素； 约20wt-%至约35wt-%的羟丙基甲基纤维素；和约5wt-%至约20Wt-%的控制释放速率的聚合物； 以上基于剂型的总重量3.如权利要求1和2中任一项所述的剂型，其包含一种或多种选自下述的赋形剂稀释剂、填充剂、助流剂和前述任一种的组合4.如权利要求1-3中任一项所述的剂型，其中所述(3R)-4-{[(lS)-2-甲基-1-(2-甲基丙酰氧基)丙氧基]羰基氨基}-3-(4-氯苯基)丁酸是游离酸形式5.如权利要求4所述的剂型，其中所述游离酸形式的(3R)-4-{[(lS)-2-甲基-1-(2-甲基丙酰氧基)丙氧基]羰基氨基}-3-(4-氯苯基)丁酸是结晶的6.如权利要求1-5中任一项所述的剂型，其中所述控制释放速率的聚合物是聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、三甲基氨合乙基甲基丙烯酸酯氯化物)共聚物，其在干物质基础上，具有约8. 8%至约12. 0%氨合甲基丙烯酸酯单元7.如权利要求1-5中任一项所述的剂型，其中所述控制释放速率的聚合物是聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、三甲基氨合乙基甲基丙烯酸酯氯化物)共聚物，其在干物质基础上，具有约4. 4%至约6. 8%氨合甲基丙烯酸酯单元8.如权利要求1-7中任一项所述的剂型，其包含约0.5wt-%至约1. 5wt-%硬脂酸镁、 约0. 5wt-%至约1. 5wt-%胶态二氧化硅、和约15wt-%至约30wt-%无水磷酸氢钙9.如权利要求1-8中任一项所述的剂型，其中所述剂型的总重量是约IOOmg至约 600mgo10.如权利要求1-9中任一项所述的剂型，其中(3R)-4-{[(IS)-2-甲基-1-(2-甲基丙酰氧基)丙氧基]羰基氨基}-3-(4-氯苯基)丁酸或其药学上可接受的盐在pH 6. 8、在 37°C、75rpm(USP，II型)搅拌的50mM磷酸钠缓冲液中从口服剂型的释放表现出下述体外溶出度特性约10%至约30%的(3R)-4-{[(lS)-2-甲基-1-(2-甲基丙酰氧基)丙氧基]羰基氨基}-3_(4-氯苯基)丁酸或其药学上可接受的盐在约4小时内释放；约15 %至约35 %的(3R) -4- {[ (IS) -2-甲基-1- (2-甲基丙酰氧基)丙氧基]羰基氨基}-3_(4-氯苯基)丁酸或其药学上可接受的盐在约8小时内释放；约20%至约50%的(3R)-4-{[(lS)-2-甲基-1-(2-甲基丙酰氧基)丙氧基]羰基氨基}-3_(4-氯苯基)丁酸或其药学上可接受的盐在约12小时内释放；且约30%至约80%的(3R)-4-{[ (IS)-2-甲基-1-(2-甲基丙酰氧基)丙氧基]羰基氨基}-3_(4-氯苯基)丁酸或其药学上可接受的盐在约18小时内释放11.如权利要求1-9中任一项所述的剂型，其中(3R)-4-{[(IS)-2-甲基-1-(2-甲基丙酰氧基)丙氧基]羰基氨基}-3-(4-氯苯基)丁酸或其药学上可接受的盐在pH 6. 8、在 37°C、75rpm(USP，II型)搅拌的50mM磷酸钠缓冲液中从口服剂型的释放表现出下述体外溶出度特性约10%至约20%的(3R)-4-{[(lS)-2-甲基-1-(2-甲基丙酰氧基)丙氧基]羰基氨基}-3_(4-氯苯基)丁酸或其药学上可接受的盐在约4小时内释放；约20%至约30%的(3R)-4-{[(lS)-2-甲基-1-(2-甲基丙酰氧基)丙氧基]羰基氨基}-3_(4-氯苯基)丁酸或其药学上可接受的盐在约8小时内释放；约25%至约45%的(3R)-4-{[(lS)-2-甲基-1-(2-甲基丙酰氧基)丙氧基]羰基氨基}-3_(4-氯苯基)丁酸或其药学上可接受的盐在约12小时内释放；且约35%至约55%的(3R)-4-{[(lS)-2-甲基-1-(2-甲基丙酰氧基)丙氧基]羰基氨基}-3_(4-氯苯基)丁酸或其药学上可接受的盐在约18小时内释放12.如权利要求1-11中任一项所述的口服剂型，其在约60mg(3R)-4-{[(lS)-2-甲基-1-(2-甲基丙酰氧基)丙氧基]羰基氨基}-3-(4-氯苯基)丁酸的剂量口服施用给16 位健康成年患者以后，在患者血液中提供(R)-3-氨基-3-(4-氯苯基)丁酸的平均稳态药代动力学曲线，其特征在于约202士56ng/mL的Cssjmax ；约3. 9士 1. 0小时的Tssjmax ；约19ng/ mL 的 Css,12 ；约 10. 9士3. 8 小时的 Tss,1/2 ；和约 1803士420ng · hr/mL 的 AUCss,2413.如权利要求1-12中任一项所述的口服剂型，其在约60mg(3R)-4-{[(lS)-2-甲基-1- (2-甲基丙酰氧基)丙氧基]羰基氨基} -3- (4-氯苯基)丁酸的剂量口服施用给16 位健康成年患者以后，在患者血液中提供(R)-3-氨基-3-(4-氯苯基)丁酸的平均稳态药代动力学曲线，其特征在于约8至约15的Css,max/Css,1214.如权利要求1-13中任一项所述的口服剂型，根据USP1216测得，其具有小于约 0. 5wt-%的脆碎度15.制备口服片剂剂型的方法，其包含 干掺和包含下述物质的制剂约3wt-%至约20wt-%的(3R)-4-{[(lS)-2-甲基-1-(2-甲基丙酰氧基)丙氧基]羰基氨基}-3-(4-氯苯基)丁酸或其药学上可接受的盐； 约15wt-%至约40Wt-%的微晶纤维素； 约15wt-%至约40wt-%的羟丙基甲基纤维素；和约3wt-%至约30Wt-%的控制释放速率的聚合物； 其中wt-%是基于剂型的总重量；并压制掺和的制剂，得到口服片剂剂型16.如权利要求15所述的方法，其中(3R)-4-{[(IS)-2-甲基-1-(2-甲基丙酰氧基) 丙氧基]羰基氨基}-3-(4-氯苯基)丁酸或其药学上可接受的盐的干粉特征在于直径为约20 μ m至约60 μ m的圆形聚集体17.如权利要求15和16中任一项所述的方法，其中所述掺和的制剂表现出小于约22mm 的 Flodex018.如权利要求15-17中任一项所述的方法，其中所述(3R)-4- {[ (IS) -2-甲基-1-(2-甲基丙酰氧基)丙氧基]羰基氨基}-3-(4-氯苯基)丁酸是游离酸形式19.口服片剂剂型，其包含通过如权利要求15-18中任一项所述的方法制备的 (3R) -4- {[ (IS) -2-甲基-1- (2-甲基丙酰氧基)丙氧基]羰基氨基} -3- (4-氯苯基)丁酸或其药学上可接受的盐20.制备口服片剂剂型的方法，其包含掺和磷酸二钙和(3R)-4-{[(lS)-2-甲基-1-(2-甲基丙酰氧基)丙氧基]羰基氨基} -3- (4-氯苯基)丁酸或其药学上可接受的盐，得到第一掺和物；使第一掺和物穿过锥形磨；干掺和羟丙基甲基纤维素和胶态二氧化硅，以形成第二掺和物；使第二掺和物穿过锥形磨；在高剪切力掺和器中掺和第一掺和物、第二掺和物、微晶纤维素和控制释放速率的聚合物，以形成第三掺和物；掺和硬脂酸镁和第三掺和物；并压制第三掺和物，得到口服片剂剂型21.如权利要求20所述的方法，其中所述(3R)-4-{[(IS)-2-甲基-1-(2-甲基丙酰氧基)丙氧基]羰基氨基}-3-(4-氯苯基)丁酸是游离酸形式和结晶的22.口服片剂剂型，其包含通过如权利要求20和21中任一项所述的方法制备的 (3R) -4- {[ (IS) -2-甲基-1- (2-甲基丙酰氧基)丙氧基]羰基氨基} -3- (4-氯苯基)丁酸或其药学上可接受的盐23.治疗患者的疾病的方法，其中所述疾病选自痉挛状态、胃食管返流病、呕吐、咳嗽、麻醉药成瘾或滥用、酒精成瘾或滥用、烟碱成瘾或滥用、神经性疼痛、肌肉骨骼痛和尿失禁，所述方法包括给需要这种治疗的患者口服施用至少一种如权利要求1-13中任一项所述的口服剂型24.如权利要求23所述的方法，其中所述疾病是痉挛状态25.如权利要求23所述的方法，其中所述疾病是胃食管返流病26.如权利要求23所述的方法，其中所述疾病是神经性疼痛，且所述神经性疼痛选自 疱疹后神经痛、周围神经病、三叉神经痛、疼痛性糖尿病性神经病、HIV-有关的神经性疼痛、 癌症-有关的疼痛和纤维肌痛27.如权利要求23所述的方法，其中所述疾病是尿失禁

本公开内容提供的方法涉及(R)-巴氯芬前药的持续释放口服剂型