一种熊果酸衍生物在制备预防和治疗肿瘤转移药物中的应用的制作方法[0002]癌症(亦称恶性肿瘤)是当今威胁人类健康最严重的疾病之一，到目前为止尚无彻底治疗的办法。因而，寻求有效预防及治疗的肿瘤方法和药物一直是国内外的研究的热点。转移是恶性肿瘤最重要的生物学特征之一，目前尽管对肿瘤的化疗、放疗和手术治疗水平同过去相比均有很大的发展提高，但肿瘤术后复发转移仍是造成大部分癌症患者治疗失败和死亡的主要原因。[0003]肝癌是人类最常见的恶性肿瘤之一，发病率居恶性肿瘤的第5位。在我国每年约有11万人死于肝癌，发病人数约占全球肝癌病人数量的55%，是全球肝癌发病率最高的国家，死亡率居恶性肿瘤的第2位。肝癌治疗失败和死亡的主要原因是肝癌根治性切除术后的复发和转移，而肿瘤细胞与血管内皮细胞的粘附及随后的跨内皮迁移在癌症转移中起关键作用。[0004]肿瘤转移是个复杂的多步骤过程，其中肿瘤细胞与血管内皮细胞的相互粘附和作用是肿瘤转移的关键步骤之一，它决定肿瘤转移的器官特异性。在肿瘤细胞同内皮细胞粘附过程中，细胞粘附因子(Integrin、SleX/A、VCAM-1、ICAM-1和E-selectin等)的表达与肿瘤转移密切相关。粘附分子对肿瘤细胞的粘附转移起着非常重要的调节作用，在肿瘤转移过程中，有多种粘附分子参与并介导肿瘤细胞与血管内皮细胞相互粘附。肿瘤细胞与内皮细胞粘附后，使血管内皮细胞收缩变圆，细胞连接间出现间隙.内皮层通透性增高，肿瘤细胞穿透血管壁，进入组织，形成转移。因此.通过药物干预肿瘤细胞与血管内膜的早期粘附作用有可能成为阻止肿瘤转移的有效途径之一；药物对细胞表面粘附分子表达的影响，可以作为判定预防和治疗肿瘤转移药物的标准之一。[0005]目前临床上预防和治疗肿瘤术后复发转移的药物还是以传统的化疗药物为主，主要化疗药物有:5_氟尿嘧啶(5-FU)、顺钼、阿霉素(ADM)、环磷酰胺(MMC)等，其疗效多在10%-20%之间。但是肿瘤细胞对大多数化疗药物敏感性差，且在长期的用药过程中易产生多药耐药性，从而导致化疗的敏感性差且毒副作用大，疗效不佳，目前尚缺乏一种安全有效的药物预防肿瘤术后复发转移。[0006] 熊果酸(Ursolic acid, UA)是一种五环三職类化合物,其广泛分布于枇杷叶、熊果、山楂、白花蛇舌草等多种天然植物中，也是许多传统中药的主要活性成分之一，具有广泛的药理作用，如抗癌、保肝、抗炎、抗病毒、抗氧化等。近些年来，UA尤以其低毒高效的特点及多样化的抗癌作用机制日益受到人们重视，显示出较大的临床应用潜力和良好的应用前景。另一方面熊果酸具有较好的保肝抗炎功效，并可增强机体免疫功能。从而能够克服常规化疗药物毒性大、安全系数低的局限，在治疗的同时副作用小、毒性低。但是UA难溶于水，导致其制剂制备困难和体内生物利用低等问题，因此通过对UA的结构进行修饰，以提高难溶性UA的溶解度，从而进一步提高其抗癌活性，并有效改善其生物利用度，正日益成为科研工作者研究的热点和难点。[0007]专利CN101161670B和CN 101830961 B公布了具有抗肿瘤活性的熊果酸化学修饰物胺和熊果酸酯等，这些UA衍生物相对UA母体本身，虽对肿瘤细胞抗癌活性有一定的提高，但未涉及对正常细胞毒性及其在抗肿瘤转移方面的研究；本课题组在前期申请的专利201110373561.2中公布了一种具有抗肿瘤活性的UA衍生物Ν-[3β-乙酰氧基-熊果烷-12-烯-28-酰]-氨基乙二胺(简称US597，见式I )。该化合物可明显改善UA的溶解度，化合物理化性质稳定；此外跟UA对比，其对不同种类肿瘤细胞均具有更显著的增殖抑制作用，且对正常细胞毒性较低，提示其具有安全、高效和低毒的特点，可望将其应用于肿瘤转移的早期预防和治疗中。鉴于此，本发明以UA衍生物简称US597为研究对象，探讨其在预防和治疗肿瘤转移方面的应用。
【发明者】将UA衍生物US597应用于预防和治疗肿瘤转移药物研究，并通过体内外实验探讨US597预防和治疗肿瘤转移的作用及机制。


[0008]本发明的目的就是针对上述现有技术的缺陷，提供了熊果酸及衍生物在预防和治疗肿瘤转移药物中的应用。
[0009]为实现上述目的，本发明提供的技术方案如下:
一种熊果酸衍生物在制备预防和治疗肿瘤转移药物中的应用，
所述的熊果酸衍生物如式I所示，简称US597:
【发明者】邵敬伟, 向利平, 杨祥, 贾力 申请人:福州大学