专利名称：含有双氯芬酸钠的水性贴剂的制作方法最近，许多用于透皮吸收的非-类固醇抗炎性止痛剂已被配制并且广泛用于各种炎性疾病例如慢性风湿症、骨关节炎、变形性椎关节强硬(spondylosis deformans)和腰痛。特别地，双氯芬酸钠具有极好的抗炎止痛作用，并且因此被广泛用作临床情况中的口服剂或栓剂。然而，亦已知双氯芬酸钠造成各种副作用例如胃肠病。为了缓解这些副作用，已研究了用于透皮吸收双氯芬酸钠的外用制剂。特别地，外用贴剂使得能够有效及持续治疗，因为它可控制药物剂量并且将药物直接转移至恰在贴剂下的受影响区域。然而，双氯芬酸钠在水或油性成分中具有极低的溶解度。因此，难以制备其中双氯芬酸钠完全溶解的贴剂，并且即使可通过加入过量试剂例如双氯芬酸钠稳定剂来制备所述贴剂，也难以长时间保存所述贴剂使其中的双氯芬酸钠保持在溶解状态而不结晶沉淀。此外，当可高度溶解双氯芬酸钠的油性成分以高浓度包含在水性贴剂中时，与其它成分的相容性变差，可容易地出现相分离，并且在长时间内的稳定储存变得不可能。此外，因为双氯芬酸钠的透皮吸收性通常低，直到现在仍在进行各种研究或努力以解决这些问题。然而迄今仍未得到可解决上述问题的制剂。例如，以下专利文献1提出了具有增强的双氯芬酸钠透皮吸收性的贴剂，所述贴剂通过将克罗米通(crotamiton)和弱的脂肪酸(weak fatty acid)加入双氯芬酸钠以将该药物转化为游离酸来制备。然而，通过将双氯芬酸钠转化为游离酸可降低双氯芬酸钠的稳定性，此外，该药物的透皮吸收性不够高。以下专利文献2提出了具有极好的双氯芬酸钠透皮吸收效率且随时间变化小的贴剂，其由两层组成，即含有双氯芬酸钠的药剂层和不含有双氯芬酸钠的基层。然而，因为制备该贴剂需要在分别制备并铺展药剂层和基层后粘贴这两层的过程，所以在复杂的过程控制、经济效益等方面存在问题。以下专利文献3提出了水性贴剂，其包含双氯芬酸钠、由1-薄荷醇和丙二醇组成的吸收增强剂以及包含水溶性聚合物作为主要成分的亲水碱。然而，贴剂中双氯芬酸钠的溶解度低并且在长的储存期间药物可能结晶，此外，该药物的透皮吸收性不够高。以下专利文献4提出了加入1-薄荷醇和吡咯烷酮(至少一种吡咯烷酮或其衍生物)作为双氯芬酸钠透皮吸收的增强剂。然而，双氯芬酸钠在水性贴剂中的溶解度低并且在长的储存期间药物可能结晶，此外，该药物的透皮吸收性不够高。专利文献1 JP 07-089853A专利文献2 :W0 2004/071499专利文献3 JP 05-032M4A专利文献4 JP 11-22M43A发明公开内容本发明解决的问题本发明的目的是提供显示极好溶解稳定性及极好透皮吸收性的双氯芬酸钠的水性贴剂。换言之，本发明的目的是提供水性贴剂，其即使在长时间储存后也不会引起硬膏剂 (plaster)中药物的结晶沉淀，并且显示极好的药物初始释放率和药物的持续释放。解决问题的方法本发明人进行了认真的研究以解决上述问题，由此意想不到地发现由克罗米通、 水和双氯芬酸钠(其几乎不可溶于单独的克罗米通或水中)组成的混合溶液出乎意料地使得能够增强双氯芬酸钠的溶解度和制备双氯芬酸钠完全溶解的均勻溶液(以下将其称为本发明的双氯芬酸钠-主药(principal drug)溶液)，其中克罗米通/双氯芬酸钠的混合比为8. 0或更小并且(水+克罗米通)/双氯芬酸钠的混合比为3. 0-20. 0的范围。因此，通过使用该混合溶液，可获得如下的水性贴剂其不会引起硬膏剂中的结晶，并且显示极好的双氯芬酸钠溶解稳定性、高的药物初始释放率和药物的持续释放。发明效果换言之，本发明提供通过使用均勻混合溶液(本发明的双氯芬酸钠-主药溶液) 的水性贴剂，其显示极好的双氯芬酸钠溶解稳定性、高的药物初始释放率和药物的持续释放，所述均勻混合溶液通过以8. 0或更小的克罗米通/双氯芬酸钠混合比和3. 0-20. 0的 (水+克罗米通)/双氯芬酸钠混合比来混合克罗米通、双氯芬酸钠和水而制得。附图简述图1是显示实验实施例3中描述的渗透无毛大鼠皮肤的双氯芬酸钠的皮肤渗透率与时间之间的关系的图示。实施本发明的最佳实施方式关于本发明含双氯芬酸钠的水性贴剂的优选实施方案，下文提供了更详细的描述。硬膏剂中作为本发明水性贴剂有效成分的双氯芬酸钠的量为0. 1-5%重量、优选 0.5-2.5%重量。小于0.1%的量不是优选的，因为该量导致不足够的药理学效果。在另一方面，当所述量多于5%重量时，该量容易地导致双氯芬酸钠的结晶沉淀以及制剂的物理性质更差。硬膏剂中克罗米通的量为1. 5-5%重量、优选2-4%重量。当所述量小于1. 5%重量时，不能够制备双氯芬酸钠/水/克罗米通的均勻混合溶液，硬膏剂中双氯芬酸钠的溶解度降低，并且初始透皮吸收性变得不足。在另一方面，当所述量多余5%重量时，与其它成分的相容性变得更差，克罗米通流出到硬膏剂表面，释放双氯芬酸钠，制剂的粘着力降低，并且制剂的极好物理性质变得难以在长时间内维持。在本发明中，水是用于制备双氯芬酸钠-主药溶液的必需成分，并且还是作为水性贴剂的硬膏剂成分(例如水溶性聚合物)的增溶剂的必需成分。用于制备本发明双氯芬酸钠-主药溶液的水的量根据硬膏剂重量计算为0. 5-20%、优选1-10%。当所述量在该范围之外时，不能够制备双氯芬酸钠-主药的均勻溶液。此外，用于溶解硬膏剂成分的水的量 (其包括已包含在各成分中的水的量，例如包含在20%聚丙烯酸水溶液中的水的量)根据硬膏剂的组成以及与用于制备双氯芬酸钠的水的量的平衡来确定，并且为20-50%重量、优选30-45%重量/硬膏剂重量。水/硬膏剂的总量为20-70%，优选30-60%重量。当所述量多于70%重量时，硬膏剂的粘度降低，并且因此硬膏剂的形状保持能力降低且硬膏剂变得胶粘。此外，所述高的量不是优选的，因为这导致制剂的粘着力显著降低，因此，所述制剂不能与施用位点稳固粘着。同时，当所述量小于20%重量时，硬膏剂的粘度太高并且制剂的功效更差。此外，所述低的量不是优选的，因为这导致制剂的粘着力过于稳固，由此当从皮肤撕去所述制剂时，会出现皮肤刺激例如疼痛。作为本发明特征的本发明双氯芬酸钠-主药溶液包含以8. 0或更小的克罗米通/ 双氯芬酸钠组成比和范围为3. 0-20. 0的(水+克罗米通)/双氯芬酸钠组成比的各成分。 当各成分的比率在该组成比之外时，则不能够制备双氯芬酸钠-主药的均勻溶液。构成水性贴剂的硬膏剂成分可为用于制备常用水性贴剂的那些，并且可在硬膏剂中包含例如以下成分例如但不限于水溶性聚合物，湿润剂、赋形剂、稳定剂、交联剂、抗氧化剂、冷却剂或发暖剂等。作为水溶性聚合物，例如明胶、水解的明胶、聚丙烯酸、聚丙烯酸钠、部分中和的聚丙烯酸、淀粉聚丙烯酸脂、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙纤维素、羟丙基甲基纤维素、 羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲纤维素钠、羧基乙烯基聚合物、甲氧基乙烯马来酐共聚物、 N-乙烯基乙酰胺共聚物、黄原胶、或阿拉伯树胶等可单独或以其组合使用。特别地，优选聚丙烯酸、部分中和的聚丙烯酸和羧甲纤维素钠的组合。作为湿润剂，例如浓缩甘油、D-山梨醇溶液、1，3_ 丁二醇、一缩二丙二醇或聚乙二醇等可单独或以其组合使用。作为赋形剂，例如高岭土、氧化钛、无水硅酸、氧化锌或皂土等可单独或以其组合使用。作为稳定剂，例如乙二胺四乙酸盐、酒石酸、柠檬酸、亚硫酸氢钠、二异丙醇胺等可单独或以其组合使用。作为交联剂，例如多价金属化合物例干的氢氧化铝凝胶、合成硅酸铝、氨基乙酸二羟铝、合成的水滑石、正硅酸镁铝(magnesium aluminometasilicate)或硅酸镁铝等可单独或以其组合使用。作为抗氧化剂，例如生育酚乙酸酯、抗坏血酸、丁基羟甲苯或生育酚等可单独或以其组合使用。作为冷却剂，薄荷油、dl-樟脑或d-冰片等可单独或以其组合使用。作为发暖剂，辣椒来源的物质例如粉状辣椒、辣椒提取物或辣椒酊剂等、辣椒素或辣椒素类似物例如二羟基辣椒素或辣椒酯类(capsinoid)等、壬酸香草基酰胺或烟酸苄酯可单独或以其组合使用。此外，作为构成本发明水性贴剂的硬膏剂成分，必要时，可包含防腐剂、增塑剂、乳化剂或表面活性剂等。此外，考虑到皮肤刺激，本发明硬膏剂组合物的pH优选pH3. 5-7. 0的范围，更优选 pH 4. 0-6. 0 的范围。用于制备本发明含有双氯芬酸钠的水性贴剂的方法不限于特定方法并且可以是已知方法，不同之处在于，将所述主药即双氯芬酸钠制备成上述本发明双氯芬酸钠-主药溶液，随后将所述溶液加入水性贴剂的其它硬膏剂组合物中。例如，含有双氯芬酸钠的水性贴剂可通过以下方法形成将具有上述例举的组成的硬膏剂组合物铺展在支持物上，并且必要时，用塑料膜包覆硬膏剂组合物的表面。作为包覆在硬膏剂组合物表面的塑料膜，可使用聚乙烯、聚丙烯、聚酯或聚氯乙烯的单层或复层膜，此外，可对膜表面进行硅处理、电晕放电处理、糙化处理或等离子处理等。作为支持物，可使用多孔材料、发泡体、织物、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚酯、尼龙、聚氨酯的非织物等，此外可使用具有多孔材料、发泡体、织物或非织物的塑料膜或板的层压材料等。实施例通过以下实施例及实验实施例将更具体地说明本发明，但本发明不受限于此。此外，在实施例中，用“S”例如“实施例1S”的指示来表明用于实验等的本发明双氯芬酸钠-主药溶液，而不含“S”的指示表明作为含有本发明每种双氯芬酸钠-主药溶液的本发明最终制剂的贴剂。实验实施例1<药物溶解度试验>通过以预定比率混合双氯芬酸钠/克罗米通/净化水而获得的每一种双氯芬酸钠-主药溶液中双氯芬酸钠的溶解度经目视观察(实施例I(S)-II(S)和比较实施例 1 (S)-12 (S))。结果分别示于表1-1和表1-2中。提供了含有双氯芬酸钠的基于水的贴剂，所述贴剂通过混合双氯芬酸钠的均匀混合溶液而得到，所述溶液中克罗米通/双氯芬酸钠的混合比为8.0或更小，并且(水+克罗米通)/双氯芬酸钠的混合比在3.0-20.0的范围内。