一种制备高纯度伏立康唑磷酸酯的方法 [0002] 伏立康唑是一种广谱的三唑类抗真菌药其适应症如下：治疗侵袭性曲霉病。治疗 对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染(包括克柔念珠菌)。治疗由足放线病菌属和 镰刀菌属引起的严重感染。本品应主要用于治疗免疫缺陷患者中进行性的可能威胁生命的 感染。伏立康唑磷酸酯是伏立康唑的前体药物，在体内能迅速水解为伏立康唑而起效。由 于伏立康唑水溶性极小，为了增溶注射用伏立康唑采用羟丙基β -环糊精包裹的方法，然 而这样增加了副反应的发生率。羟丙基环糊精是近年来出现的一种新型辅料，由于该 辅料对多种难溶性药物都有较好的增溶作用，因而国内对这种辅料的使用有快速增加的趋 势，但到目前为止我们对它的安全性了解并不深入。文献报道该辅料有一定的溶血性、肾 毒性和致癌性，而且还可能存在更严重的毒副作用尚不为我们所知，因而其使用更宜慎重。 国外仅有少数几个特殊适应症的上市制剂(如治疗重症感染、肿瘤的药物）使用了羟丙基 β_环糊精，说明国外对它的安全性也没有足够的把握。在这种情况下，应对该种辅料进行 继续深入的研究和观察，进一步暴露其可能存在的毒副作用，而不应作为一种常规的辅料 广泛应用于注射剂中。静脉注射羟丙基环糊精的不良反应主要集中表现为肾毒性和溶 血性，主要与该辅料的已知杂质β -环糊精有关，此杂质首先引起肾小管远端空泡样病变， 随后在表皮细胞内出现巨大的溶酶体和明显的针状结晶体，现推测该结晶体很有可能是环 糊精与胆固醇或脂蛋白的复合物。进而出现细胞器的显著性变化，诸如线粒体肿胀变形、高 尔基体和滑面内质网基底部的细胞出现细胞间紧密连接不可逆的断裂，这种结果直接导致 肾功能的减退甚至丧失。伏立康唑磷酸酯化是减少这些副反应发生的有效手段，中国专利 提及了伏立康唑磷酸酯及其制备方法。 [0003] 本发明的目的在于提供一种制备高纯度伏立康唑磷酸酯方法，该方法是通过如下 步骤实施的： (1) 将伏立康唑和有机弱碱溶解在二氯甲烷中，向所得的二氯甲烷溶液中慢慢滴加三 氯化磷溶液，滴加过程使反应体系的温度保持KTC以下，滴毕，室温搅拌反应； (2) 将步骤（1)得到的反应体系降温，慢慢加入冰水混合物进行水解，滴加冰水混合物 的过程体系温度保持在KTC以下，搅拌促进水解反应，静置，弃去水层，二氯甲烷层经减压 蒸出溶液，得到残余物中间体（I)伏立康唑亚磷酸酯粗品； (3) 将所述伏立康唑亚磷酸酯（I)粗品和无机弱碱溶解于水中，冰浴中且在搅拌条件 下，缓慢滴加氧化剂的水溶液，滴毕，冰浴中搅拌反应，过滤，保留过滤； 搅拌情况下用酸将步骤（3)中的所述滤液的pH值调节至析出的大量固体，过滤后得到 的固体即为伏立康唑磷酸酯。 [0004] 上述反应的化学方程式如下所示：