原位成型水凝胶及其生物医学用途制作方法_朴基东专利（生物医学,凝胶,原位）-早鸽网

原位成型水凝胶及其生物医学用途制作方法

专利名称

原位成型水凝胶及其生物医学用途制作方法
发明者

朴基东, 朴敬珉, 郑润基
公开日

2012年7月11日
申请日期

2010年7月1日
优先权日

2009年7月2日
申请人

亚洲大学校产学协力团
文档编号

A61L27/52GK102573944SQ201080038963
关键字

生物医学凝胶原位成型用途
权利要求

1.由下述化学式2表示的原位成型可注射水凝胶，其中，两个或多个由下述化学式1表示的同质或异质聚合物通过相邻聚合物上的苯酚或苯胺部分之间的脱氢反应彼此键合，其中聚合物骨架利用接头与所述苯酚或苯胺部分进行接枝化学式12.如权利要求1所述的原位成型可注射水凝胶，其中，所述聚合物在辣根过氧化物酶和过氧化氢的存在下在体内原位交联3.如权利要求1所述的可注射水凝胶，其中，化学式1的聚合物按以下步骤制备以水溶性聚合物作为接头，利用酰胺键、氨基甲酸酯键、脲键或酯键，将由下述化学式3表示的苯酚或苯胺衍生物接枝至具有氨基、羟基或羧基基团的聚合物骨架化学式3其中，R1为羟基基团或胺基团；和R2为羧基基团或胺基团4.如权利要求1所述的原位成型可注射水凝胶，其中，所述聚合物骨架选自于由如下物质所组成的组明胶、壳聚糖、肝素、纤维素、葡聚糖、硫酸葡聚糖、硫酸软骨素、硫酸角质素、硫酸皮肤素、海藻酸盐/酯、胶原蛋白、白蛋白、纤连蛋白、层粘连蛋白、弹性蛋白、玻连蛋白、透明质酸、纤维蛋白原、多臂聚合物以及上述物质的组合5.如权利要求1所述的原位成型可注射水凝胶，其中，所述苯酚衍生物选自于由如下物质所组成的组酪胺、羟基苯乙酸、羟基苯丙酸、它们的衍生物以及上述物质的组合6.如权利要求1所述的原位成型可注射水凝胶，其中，所述苯胺衍生物选自于由如下物质所组成的组羟乙基苯胺、氨基乙基苯胺、氨基苄醇、它们的衍生物以及上述物质的组合7.如权利要求1所述的原位成型可注射水凝胶，其中，所述接头选自于由如下物质所组成的组聚阳离子、聚阴离子、聚两性、聚非离子以及上述物质的组合8.如权利要求1所述的原位成型可注射水凝胶，其中，所述接头选自于由如下物质所组成的组聚酯、聚酸酐、聚原酸酯、聚氨基甲酸酯、聚酰胺、多肽、聚脂肪族、聚芳香族以及上述物质的组合9.如权利要求1所述的原位成型可注射水凝胶，其中，所述接头选自于由如下物质所组成的组聚乙二醇(PEG)-聚乳酸(PLA)、聚乙二醇(PEG)-聚己内酯(PCL)、聚乙二醇(PEG)-聚(DL-乳酸-co-乙醇酸)(PLGA)、聚富马酸丙二醇酯、聚富马酸乙二醇酯以及上述物质的组合10.如权利要求1所述的原位成型可注射水凝胶，其中，所述接头选自于由如下物质所组成的组聚乙二醇(PEG)、聚环氧乙烷(PEO)、聚乙烯亚胺(PEI)、聚环氧丙烷(PPO)、聚乙烯醇(PVA)、聚(N-异丙基丙烯酰胺)(聚NIPAM)、聚富马酸酯、聚有机磷腈、聚丙烯酸(聚AAc)、聚磺酸烯丙酯、聚甲基丙烯酸羟乙酯(聚HEMA)以及上述物质的共聚物11.如权利要求10所述的原位成型可注射水凝胶，其中，所述共聚物选自于由如下物质所组成的组PE0-PP0-PE0(Pluronic 系列)、4 臂 PEO-PPO-PEO(Tetronic 系列)、PEG-PEI、PEG-PVA、PEG-PEI-PVA、PEI-PVA、聚(NIPAAM-co-AAc)、聚(NIPAAM-co-HEMA)以及上述物质的组合12.如权利要求1所述的原位成型可注射水凝胶，所述水凝胶的生理性质通过控制辣根过氧化物酶和过氧化氢的浓度进行定制，所述生理性质选自于由凝胶化时间、凝胶稳定性(降解所花费的时间)、机械强度、水含量以及它们的组合所组成的组13.如权利要求1所述的原位成型可注射水凝胶，所述水凝胶的生理性质通过控制所述水溶性聚合物的分子量进行定制，所述生理性质选自于由凝胶化时间、凝胶稳定性、机械强度、水含量以及它们的组合所组成的组14.如权利要求1所述的原位成型可注射水凝胶，所述水凝胶使用双注射器试剂盒原位交联15.如权利要求14所述的原位成型可注射水凝胶，其中，所述双注射器试剂盒兼有喷雾嘴并因此具有喷雾的能力16.如权利要求14所述的原位成型可注射水凝胶，所述水凝胶使用聚四氟乙烯模具和所述双注射器试剂盒成型为水凝胶片或水凝胶圆盘17.如权利要求1所述的原位成型可注射水凝胶，该水凝胶中包含具有苯酚或苯胺基团的生物学活性物质18.如权利要求17所述的原位成型可注射水凝胶，其中，所述生物学活性物质为含有酪氨酸的肽19.用于组织再生和填充的植入材料，所述植入材料含有如权利要求1-18任一项所述的原位成型可注射水凝胶作为活性成分20.如权利要求19所述的植入材料，所述植入材料适用于选自于由下述用途所组成的组软骨再生、骨再生、牙周再生、皮肤再生、心脏组织再生、人工晶状体、脊髓再生、颅骨再生、声带再生和填充、防止粘连隔离物、小便失禁治疗、除皱、创伤敷料、组织填充和椎间盘治疗21.用于递送生物学活性物质或药物的载体，所述载体含有如权利要求1-18任一项所述的原位成型可注射水凝胶作为活性成分22.如权利要求21所述的载体，其中，所述生物学活性物质或药物选自于由如下物质所组成的组肽、蛋白质药物、抗菌剂、抗癌剂、消炎剂以及上述物质的组合23.如权利要求22所述的载体，其中，所述肽或蛋白质药物选自于由如下物质所组成的组成纤维细胞生长因子(FGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、转化生长因子(TGF)、骨形态发生蛋白(BMP)、人生长激素(hGH)、猪生长激素(pGH)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、促红细胞生成素(EPO)、巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、肿瘤坏死因子(TNF)、表皮生长因子(EGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、干扰素_，，、白细胞介素-2 (IL-2)、降血钙素、神经生长因子(NGF)、生长激素释放激素、血管紧张素、促黄体激素释放激素(LHRH)、促黄体激素释放激素激动剂(LHRH激动剂)、胰岛素、促甲状腺激素释放激素(TRH)、血管抑素、内皮抑素、生长激素抑素、胰高血糖素、内啡肽、杆菌肽、mergain、粘菌素、单克隆抗体、疫苗以及上述物质的组合24.如权利要求22所述的载体，其中，所述米诺环素、四环素、氧氟沙星、磷霉素、mergain、环丙氟啶酸、氨苄青霉素、青霉素、强力霉素、硫霉素、头孢菌素、诺卡杀菌素、庆大霉素、新霉素、卡那霉素、巴龙霉素、小诺霉素、阿米卡星、妥布霉素、地贝卡星、头孢噻肟、头孢克洛、红霉素、环丙沙星、左氧氟沙星、依诺沙星、万古霉素、亚胺培南、夫西地酸以及上述物质的组合25.如权利要求22所述的载体，其中，所述抗癌剂选自于由如下物质所组成的组紫杉醇、泰索帝、阿霉素、内皮抑素、血管抑素、丝裂霉素、博来霉素、顺钼、卡钼、多柔比星、柔红霉素、伊达比星、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、放线菌素D以及上述物质的组合26.如权利要求22所述的载体，其中，所述消炎剂选自于由如下物质所组成的组对乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬、双氯芬酸、喷哚美辛、吡罗昔康、非诺洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、萘普生、舒洛芬、洛索洛芬、辛诺昔康、替诺昔康以及上述物质的组合
技术领域

本发明涉及在生物稳定性和机械强度方面有所改进的原位成型(insitu-forming)可注射水凝胶及其生物医学用途
背景技术

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法律状态

专利名称：原位成型水凝胶及其生物医学用途的制作方法由于水凝胶生物相容性高、水含量高并且对营养物质和代谢产物的透过性优异，已经对水凝胶作为用于各种生物医学应用的生物材料(如植入物、药物和细胞递送载体)进行了广泛研究。水凝胶可由天然存在的或合成的聚合物制备，并能够以化学和物理的三维交联网络的形式形成。在过去的十年中，水凝胶研究的趋势转向了原位成型水凝胶，所述原位成型水凝胶在将聚合物溶液进行体内注射后的实际部位处成型。可将原位成型水凝胶用于可注射水凝胶体系中。基于微创技术，可注射水凝胶体系引起了广泛的重视，这是由于可注射水凝胶体系构成了令患者感到舒适的简单制剂。这些体系可由可注射流体组成，在使用微创方法注射后，这些可注射流体在固化前可在体内(例如，在组织、器官或体腔内)形成水凝胶。例如，可注射水凝胶体系的植入并不需要手术操作，但是可通过简单混合将各种药物和生物活性分子容易地包封入该水凝胶。利用可注射水凝胶可以填充体腔的缺陷或凹陷部位(defected or depressed sites)。可注射水凝胶体系的机械性能差，但是却享有如下优势显示出高的细胞接种效率；可用作生物活性药物(如肽、蛋白质和DNA)的载体；有效地将营养物质递送至细胞。原位水凝胶的成型可以是由UV-聚合或Michael加成实现的化学交联的结果，或是物理化学交联(如疏水相互作用后的热敏结合、立构复合物(stereocomplex)形成或离子键合)的结果。当通过化学交联成型时，原位成型后的水凝胶其用途受限于细胞毒性和不佳的体内安全性，这主要是由使用有毒的添加剂(如光引发剂或交联剂)而引起。相反，通过物理化学交联制备的原位成型水凝胶原则上不含有有毒添加剂，但是却存在机械强度和稳定性低的缺点。就光敏水凝胶来说，由于其前体聚合物溶液的高粘度，很难将其前体聚合物溶液的溶液与细胞或药物均勻混合；并且另一缺点在于制备光敏水凝胶要花费的时间长。另一方面，当立构复合水凝胶降解时，它产生导致周围组织坏死和细胞毒性的酸性副产品。为了克服这些问题，最近开发了酶触发型(enzyme-triggered)原位成型水凝胶。该交联的水凝胶是在辣根过氧化物酶(HRP)和过氧化氢(H2O2)存在时，由聚合物的原位聚合得到的。除具有良好的原位安全性之外，该酶触发型原位成型水凝胶还享有化学交联水凝胶的优势，即，机械强度高。迄今为止开发出的酶触发型原位成型水凝胶如下葡聚糖-酪胺(dec-TA) (RongJin 等，Biomaterials 2007)、透明质酸-酪胺(HA-TA) (Motoichi Kurisawa 等，Chem.Commun. 2005)、明胶-羟基苯丙酸(Lishan Wang 等，Biomaterials 2009)、明胶-酪胺(GTA) (Shinji Sakai 等，Biomateirals 2009)和海藻酸-羟基苯乙酸(AHPA) (ShinjiSakai 等，Acta Biomaterialia 2007)。通过酶介导的交联由透明质酸-酪胺原位成型后的水凝胶可从LifeCore购得，并且已有许多相关的PCT专利和美国专利公告。聚合物骨架中的苯酚部分通过邻位碳-碳键和/或通过邻位碳原子与苯氧基的氧之间的碳-氧键，发生HRP-介导的偶联反应。利用HRP与H2A的浓度比可容易地控制成型后的水凝胶的理化性质(如凝胶化时间、机械强度、生物可降解性等)。然而，由于聚合物溶液的溶解度和苯酚-苯酚偶联的反应性，这些酶触发型水凝胶存在稳定性与机械性能差的缺点。例如，由于聚合物溶液的高粘度，这些水凝胶中的聚合物溶液的量被限制在低至l-5wt%。实际上，这种高粘度使细胞或药物难以在水凝胶内均勻地混合。明胶-酪胺(GTA)的低溶解度会产生不透明的水凝胶，并使得聚合物溶液处于5wt%以下的浓度。由于明胶的溶解率受到其它因素(特别是低温)的影响，因此需要解决这一问题。对于明胶-羟基苯丙酸水凝胶，它们的机械强度最多为600Pa。这一不佳的机械强度归因于聚合物骨架的苯酚部分彼此直接键合的事实。因为形成苯酚-苯酚键的自由基需要HRP分子和苯酚部分之间的距离为至少数埃(A)，所以苯酚部分的可移动性在苯酚-苯酚键的形成中起重要作用。因此，在苯酚部分直接键合的结构中存在不利之处。因此，需要在生物稳定性和机械强度方面出色的原位成型水凝胶。
技术问题为克服本领域中遇到的问题，对原位成型水凝胶进行深入、彻底的研究，得到了以下发现从而完成了本发明作为天然存在的或合成的聚合物骨架与苯酚或苯胺部分之间的接头，亲水性聚合物链(水溶性聚合物)的引入不仅改善了该聚合物骨架的溶解度(因此使其易于处理)，而且改善了苯酚-苯酚键或苯胺-苯胺键的反应性(因此使得稳定性和机械强度提高)。因此，本发明的目的是提供在生物稳定性与机械强度方面出色的原位成型水凝胶。技术方案根据本发明的一个方面，本发明提供了由下述化学式2表示的可注射水凝胶，其中，两个或多个由下述化学式1代表的同质或异质聚合物(homogeneous or heterogeneouspolymers)通过相邻聚合物上的苯酚或苯胺部分之间发生的脱氢反应彼此键合，其中，聚合物骨架利用接头与所述苯酚或苯胺部分进行接枝(grafted)。化学式1本发明公开了原位成型可注射水凝胶及其医学用途。在该原位成型可注射水凝胶中，两个或多个同质或异质的聚合物通过相邻聚合物上的苯酚或苯胺部分之间的脱氢反应彼此键合，其中，聚合物骨架利用接头与苯酚或苯胺部分进行接枝。与传统的水凝胶相反，该原位成型可注射水凝胶在体内稳定性和机械强度方面更出色，这要归功于作为接头的水溶性聚合物的引入使苯酚或苯胺部分的反应性得以改善。由于该水凝胶具有生物稳定性和机械强度十分出色的优点，该水凝胶在生物医学领域中有许多应用。

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