专利名称：右兰索拉唑的口服配方的制作方法下面包括了对理解本方案有可能有用的信息。这并非承认，在此处提供的任何信 息属于现有技术，或者与本说明书中描述或要求保护的实施例相关，或者明确或隐含涉及到的任何出版物或文件属于现有技术。右兰索拉唑固体通常稳定性较低且可变，这可导致较难制备药学上可接受的配方。因此，开发包含右兰索拉唑的稳定固体配方仍然是一个持续的挑战。相关技术的描述KAPIDEX 是在市场上可以买到的包含右兰索拉唑的配方。PREVACID 是在市场上可买到的包含兰索拉唑的配方。
一些实施例提供了制备右兰索拉唑组合物的方法，包括通过在有机溶剂中将右兰索拉唑、基质、糖醇以及第一赋形剂混合而制备第一混合物；以及干燥，从而提供右兰索拉唑组合物。在一些实施例中，制备右兰索拉唑组合物的方法进一步包括通过将第一混合物喷雾到支持基质上，从而使所述第一混合物在支持基质上成层，以提供包覆的赋形剂混合物，其中干燥包括将包覆的赋形剂混合物进行干燥，以提供右兰索拉唑组合物。在一些实施例中，制备右兰索拉唑组合物的方法进一步包括通过混合第二赋形剂和支持基质从而制备第二混合物；通过将第一混合物喷雾到所述第二混合物上，从而使所述第一混合物在所述第二混合物上成层，以提供包覆的赋形剂混合物，其中干燥包括将包覆的赋形剂混合物进行干燥，以提供右兰索拉唑组合物。在一些实施例中，关于制备右兰索拉唑组合物的方法，所述基质选自由Ca (OH) 2、CaOXaCO3和NaOH的混合物，以及它们的混合物所组成的组。在一些实施例中，关于制备右兰索拉唑组合物的方法，所述基质为Ca(0H)2。在一些实施例中，关于制备右兰索拉唑组合物的方法，所述基质不包括选自由MgO和MgCO3组成的组的组分。在一些实施例中，关于制备右兰索拉唑组合物的方法，所述基质不包括Mg2+平衡离子。在一些实施例中，关于制备右兰索拉唑组合物的方法，所述基质包括Ca2+平衡离子。在一些实施例中，关于制备右兰索拉唑组合物的方法，所述有机溶剂选自由丙酮、乙酸乙酯、乙醇和其混合物组成的组。在一些实施例中，关于制备右兰索拉唑组合物的方法，所述糖醇为甘露醇。在一些实施例中，所述第一赋形剂为羟丙基纤维素。在一些实施例中，关于制备右兰索拉唑组合物的方法，所述第二赋形剂为羟丙基纤维素。在一些实施例中，关于制备右兰索拉唑组合物的方法，所述基质为Ca(OH)2，所述糖醇为甘露醇，所述第一赋形剂为羟丙基纤维素，所述有机溶剂为丙酮。在一些实施例中，关于制备右兰索拉唑组合物的方法，所述第二混合物包括低取代羟丙基纤维素和蔗糖丸。在一些实施例中，关于制备右兰索拉唑组合物的方法，在加入糖醇之前将所述基质与有机溶剂进行混合。在一些实施例中，关于制备右兰索拉唑组合物的方法，在加入赋形剂之前将所述基质与有机溶剂进行混合。在一些实施例中，关于制备右兰索拉唑组合物的方法，干燥包括喷雾干燥，以及减压干燥，其中干燥在低于或高于室温下进行。一些实施例提供了右兰索拉唑配方，包括由本说明书中公开的方法所形成的组合物，以及还包括药学上可接受的赋形剂。 在一些实施例中，关于右兰索拉唑配方，所述基质为Ca (OH)2,糖醇为甘露醇，第一赋形剂为羟丙基纤维素，第二混合物为低取代羟丙基纤维素和蔗糖丸的混合物。在一些实施例中，关于右兰索拉唑配方，所述右兰索拉唑为右兰索拉唑的盐或水合物的形式。 一些实施例提供了右兰索拉唑配方，包括右兰索拉唑、基质以及糖醇，其中所述基质选自由Ca (OH) 2、CaO、CaCO3和NaOH的混合物，以及它们的混合物所组成的组。在一些实施例中，所述基质为Ca (OH) 2。在一些实施例中，关于右兰索拉唑配方，所述基质不包括选自由MgO和MgCO3组成的组的组分。在一些实施例中，关于右兰索拉唑配方，所述基质不包括Mg2+平衡离子。在一些实施例中，关于右兰索拉唑配方，所述基质包括Ca2+平衡离子。在一些实施例中，关于右兰索拉唑配方，所述糖醇为甘露醇。在一些实施例中，关于右兰索拉唑配方，基质为Ca (OH)2，糖醇为甘露醇，且该配方进一步包括低取代羟丙基纤维素和蔗糖丸。在一些实施例中，关于右兰索拉唑配方，所述右兰索拉唑为盐或水合物的形式。一些实施例提供了制备右兰索拉唑组合物的方法，包括通过在有机溶剂中将右兰索拉唑与Ca (OH) 2混合而制备混合物；以及干燥，从而提供右兰索拉唑组合物。在一些实施例中，制备右兰索拉唑组合物的方法进一步包括使混合物在支持基质上成层，以提供包覆的赋形剂混合物，其中干燥包括将包覆的赋形剂混合物进行干燥，以提供右兰索拉唑组合物。在一些实施例中，关于制备右兰索拉唑组合物的方法，所述有机溶剂为丙酮。一些实施例提供了右兰索拉唑配方，包括在本说明书中公开的右兰索拉唑组合物，以及其药学上可接受的赋形剂。一些实施例提供了右兰索拉唑配方，包括右兰索拉唑和Ca(0H)2。在一些实施例中，关于右兰索拉唑配方，包括右兰索拉唑和Ca (OH)2，所述配方进一步包括一种或多种赋形剂。一些实施例提供了治疗或预防哺乳动物消化失调的方法，其中包括向所述哺乳动物施用有效量的本说明书所公开的配方。图I为KAPIDEX 配方的XRD图谱。图2为经过水处理后，KAPIDEX 配方的XRD图谱(包含从右兰索拉唑、二氧化钛和滑石得到的峰)。图3为L-HPC丸的XRD图谱。图4 为 HPC (KLUCEL EF)的 XRD 图谱。图5为蔗糖丸的XRD图谱。图6为氢氧化钙的XRD图谱。图7为二氧化钛的XRD图谱。图8为滑石的XRD图谱。图9为甘露醇的XRD图谱。
范围内，在约I : 100到约I : 10的范围内，或在约I : 50到约I : 25的范围内。在典型的实施例中，右兰索拉唑与组分总重量的重量重量比可在约I : 19到约I : 3的范围内。在一些实施例中，所述右兰索拉唑具有大于90 %的纯度，大于94%的纯度，大于98 %的纯度，或大于99%的纯度。在一些实施例中，基质与组分总重量的比可以在约I : 1000到约I : 2的范围内，在约I : 100到约I : 10范围内，或在约I : 50到约I : 25的范围内。在典型的实施例中，基质与组分总重量的重量重量比可在约I : 100到约I : 10的范围内。在一些实施例中，所述基质具有大于90 %的纯度,大于94 %的纯度,大于98 %的纯度,或大于99 %的纯度。在一些实施例中，关于右兰索拉唑配方，所述基质可以是磷酸钙、磷酸镁、磷酸锌、硫酸钙、硫酸镁、硫酸锌、Ca (OH)2, Mg (OH)2, Zn (OH)2, CaO、MgO、ZnO、CaCO3> MgCO3> CaCO3 和 NaOH的混合物、MgCO3和NaOH的混合物、ZnCO3和NaOH的混合物，以及它们的混合物。在典型实施例中，所述基质可以是氢氧化钙、氧化钙，或者是碳酸钙和氢氧化钠的混合物。在一些实施例中，特别涉及到右兰索拉唑配方，所述基质不包括选自由MgO和MgCO3组成的组中的组分。在一些实施例中，特别涉及到右兰索拉唑配方，所述基质不是MgO。在一些实施例中，特别涉及到右兰索拉唑配方，所述基质不是MgC03。在某些实施例中，特别关于右兰索拉唑配方，所述基质不包括Mg2+平衡离子。在某些实施例中，特别关于右兰索拉唑配方，所述基质包括Ca2+平衡离子。在一些实施例中，所述基质可以是选自由氢氧化钙、氧化钙和氢氧化钠组成的组中的两种或更多种组分的混合物。在优选实施例中，所述基质可以是氢氧化钙。在一些实施例中，氢氧化钙可具有大于94 %的纯度。例如，氢氧化钙可以是95 %的纯度或更高。在一些实施例中，氢氧化钙可以为球形、絮状、颗粒、粉末或晶体等等形式。在一些实施例中，糖醇与组分总重量的重量重量比可以在约I : 1000到约I 2的范围内，在约I : 100到约I : 10的范围内，或在约I : 50到约I : 25的范围内。在典型的实施例中，糖醇与组分总重量的重量重量比可在约I : 4到约2 3的范围内。在一些实施例中，所述糖醇可具有98 %的纯度或更高，大于99 %的纯度，大于99. 5 %的纯度或大于99. 9%的纯度。在典型的实施例中，糖醇可以是乙二醇、甘油、赤藓醇、苏糖醇、阿糖醇、木糖醇、核糖醇、甘露醇、山梨糖醇、卫矛醇、艾杜糖醇等等。在优选实施例中，糖醇可以为D-甘露醇。在一些实施例中，D-甘露醇可具有大于99%的纯度。在一些实施例中，每种赋形剂可具有大于90 %的纯度，大于94%的纯度，大于98%的纯度，或大于99%的纯度。在典型的实施例中，一种或多种赋形剂可选自由如下组成的组碳酸镁、蔗糖、低取代羟丙基纤维素、二氧化钛、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素2910、滑石、聚甲丙烯酸酯、聚乙二醇8000、柠檬酸三乙酯、聚山梨醇酯80、单硬脂酸甘油酯和胶体二氧化硅。在优选实施例中，所述一种或多种赋形剂可选自由如下组成的组羟丙基纤维素、低取代羟丙基纤维素、二氧化钛和滑石。在一些实施例中，羟丙基纤维素可具有95%的纯度或更高，羟丙基纤维素可具有98 %的纯度或更高，大于99 %的纯度，大于99. 5 %的纯度或大于99. 9%的纯度。例如，羟丙基纤维素可以是95%的纯度或更高。在一些实施例中，所述赋形剂混合物可以是低取代羟丙基纤维素和蔗糖丸。在一些实施例中，低取代羟丙基纤维素与蔗糖丸的重量重量比可在约I : 400到约400 I的范围内，在约I : 40到约40 I的范围内，或在约I : 4到约4 I范围 内。在典型的实施例中，低取代羟丙基纤维素与蔗糖丸的重量重量比可在约I : I到约4 I的范围内。在一些实施例中，低取代羟丙基纤维素可具有95 %的纯度或更高，低取代羟丙基纤维素可具有98 %的纯度或更高，大于99 %的纯度，大于99. 5 %的纯度或大于99. 9 %的纯度。例如，低取代羟丙基纤维素可以是95 %的纯度或更高。在一些实施例中，低取代羟丙基纤维素可以为球形、絮状、颗粒、粉末或晶体等等形式。在典型的实施例中，低取代羟丙基纤维素可以是粉末的形式。在一些实施例中，蔗糖丸可具有95%的纯度或更高，蔗糖可具有98%的纯度或更高，大于99%的纯度，大于99. 5%的纯度或大于99. 9%的纯度。例如，蔗糖丸可以是95%的纯度或更高。在一些实施例中，所述蔗糖丸可以是球体的形式。在一些实施例中，蔗糖丸可以是 35-40 目(425-500 微米)、30-35 目(500-600 微米)、25-30 目(600-725 微米)、20-25 目(710-850 微米)、18-20 目(850-1000 微米)、16-20 目(850-1180 微米)和14-18目(1000-1400微米)。在典型实施例中，蔗糖丸可以是30-35目(500-600微米)。一些实施例涉及右兰索拉唑配方，包括右兰索拉唑、基质、糖醇、赋形剂和赋形剂混合物，其中基质可以是Ca(OH)2，糖醇可以是甘露醇，赋形剂可以是羟丙基纤维素；赋形剂混合物可以是低取代羟丙基纤维素和蔗糖丸的混合物。在一些实施例中，其他的赋形剂可在该配方中出现。在一些实施例中，每一单个组分与组分总重量的重量重量比可以在约I : 1000到约1000 I的范围内，在约I : 1000到约I : I的范围内，或在约I : 100到约I : 2的范围内。在一些实施例中，甘露醇与组分总重量的比可以在约I : 1000到约I : 2的范围内，在约I : 100到约I : 10的范围内，或在约I : 50到约I : 25的范围内。在典型的实施例中，甘露醇与组分总重量的重量重量比可在约I : 4到约2 3的范围内。在一些实施例中，所述甘露醇可具有98 %的纯度或更高，大于99 %的纯度，大于99. 5 %的纯度或大于99. 9%的纯度。在优选实施例中，甘露醇可以为D-甘露醇。在一些实施例中,D-甘露醇可具有大于99%的纯度。例如，D-甘露醇可以是99. 9%的纯度或更高。在一些实施例中，羟丙基纤维素与组分总重量的比可以在约I : 1000到约I : 2的范围内，在约I : 100到约I : 10的范围内，或在约I : 50到约I : 25的范围内。在典型的实施例中，羟丙基纤维素与组分总重量的重量重量比可在约I : 14到约I : 6的范围内。在一些实施例中，羟丙基纤维素具有大于90 %的纯度，大于94%的纯度，大于98 %的纯度，或大于99%的纯度。例如，羟丙基纤维素可以是95%的纯度或更高。在一些实施例中，低取代羟丙基纤维素和蔗糖丸与组分总重量的比例可以在约I 1000到约I : 2的范围内，在约I : 100到约I : 10的范围内，或在约I : 50到约I 25的范围内。在一些实施例中，低取代羟丙基纤维素与蔗糖丸的重量重量比可在约I 400到约400 I的范围内，在约I : 40到约40 I的范围内，或在约I : 4到约4 : I内。在典型的实施例中，低取代羟丙基纤维素与蔗糖丸的重量重量比可在约I : I到约4 I的范围内。在一些实施例中，低取代羟丙基纤维素可具有95%的纯度或更高，低取代羟丙基纤维素可具有98 %的纯度或更高，大于99 %的纯度，大于99. 5 %的纯度或大于99. 9%的纯度。例如，低取代羟丙基纤维素可以是95%的纯度或更高。在一些实施例中， 低取代羟丙基纤维素可以为球形、絮状、颗粒、粉末或晶体等等形式。在典型的实施例中，低取代羟基丙基纤维素可以是粉末的形式。在一些实施例中，蔗糖丸可具有95%的纯度或更高，蔗糖可具有98%的纯度或更高，大于99%的纯度，大于99. 5%的纯度或大于99. 9%的纯度。例如，蔗糖丸可以是95%的纯度或更高。在一些实施例中，所述蔗糖丸可以是球体的形式。以KAPIDEX 出售的商品的PXRD图谱(图I)，显示了涉及蔗糖丸、二氧化钛和滑石的特征X-射线衍射峰。在用水处理，除去了水溶性的惰性成分(如糖丸)后，以KAPIDEX 出售的水处理过的商品(图2)显示了涉及二氧化钛和滑石的特征X-射线衍射峰。然而，与糖丸对应的峰已不再出现。含非活性成分(即赋形剂)的配方的X-射线衍射图谱需要仔细地分析。涉及非活性成分的峰的存在可能被掩盖，并且涉及非活性成分的峰的鉴定可能对分析该图谱有用。为分析含非活性成分的配方，获得了某些非活性成分的一套X-射线衍射图谱。L-HPC丸(图3)和HPC(KLUCEL EF)(图4)的X-射线衍射图谱，显示了强度较弱的非常宽的峰。蔗糖丸(图5)、氢氧化钙(图6)、二氧化钛(图7)、滑石(图8)和甘露醇(图9)的X-射线衍射图谱显示了具有中到高强度的相对尖锐的峰。在60°C和60%的相对湿度下，在一段时间内，甚至达到两周时，该样品显不出了显著的稳定性。因此，样品表现出了对于药品配方来说有利的性质。一些实施例涉及右兰索拉唑配方，包括右兰索拉唑、基质、糖醇、赋形剂和赋形剂混合物，其中基质可以是Ca(OH)2，糖醇可以是甘露醇，赋形剂可以是羟丙基纤维素；赋形剂混合物可以是低取代羟丙基纤维素和蔗糖丸的混合物。在一些实施例中，该配方显示出了在表I中列出的一个或多个最强烈的PXRD峰。在一些实施例中，该配方显不出了在表I中列出的两个或更多个PXRD峰。在一些实施例中，该配方显示出了在表I中列出的三个或更多个PXRD峰。在一些实施例中，该配方显示出了在表I中列出的四个或更多个PXRD峰。在一些实施例中，该配方显不出了在表I中列出的五个或更多个PXRD峰。在一些实施例中，该配方显示出了在表I中列出的六个或更多个PXRD峰。在一些实施例中，该配方显示出了在表I中列出的七个或更多个PXRD峰。一些实施例提供了右兰索拉唑配方，包括右兰索拉唑、基质和糖醇。在一些实施例中，该配方显示出了选自表I中的两个或更多个PXRD峰。在一些实施例中，该配方显示出了选自表I中的三个或更多个PXRD峰。在一些实施例中，该配方显示出了选自表I中的四个或更多个PXRD峰。在一些实施例中，该配方显示出了选自表I中的五个或更多个PXRD峰。在一些实施例中，该配方显不出了选自表I中的六个或更多个PXRD峰。在一些实施例中，该配方显示出了选自表I中的七个或更多个PXRD峰。在一些实施例中，所述基质选自由Ca (OH) 2，CaO，CaCO3和NaOH的混合物，以及它们的混合物所组成的组。在一些实施例中，所述基质为Ca (OH)20在一些实施例中，所述基质不包括选自由MgO和MgCO3组成的组中的组分。在一些实施例中，所述基质不是MgO。在一些实施例中，所述基质不是MgC03。在某些实施例中，所述基质不包括Mg平衡离子。在某些实施例中，所述基质包括Ca平衡离子。表I.
封装包衣在一些实施例中，该配方包括封装包衣。所述封装包衣可包括药物有效成分、亲水性表面活化剂、亲脂性表面活化剂和甘油三酯的不同组合。在一些实施例中，固体药物组合物包括固体载体，所述固体载体由药物有效成分、亲水性表面活化剂、亲脂性表面活化剂和甘油三酯的不同组合方式而形成。封装，比如说，可通过传统锅包衣或流动床技术进行。各种程序(供气、温度、喷雾速率、喷雾系统、送粉和磨耗)及配方因素决定了终产物的质量，本领域技术人员可很容易地根据需要对这些参数进行调整。在一些实施例中，受试配方可包括肠溶包覆材料。合适的肠溶包覆材料包括醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、羟丙甲基纤维素酞酸酯(HPMCP)、醋酸纤维素钛酸酯(CAP)、聚乙烯酞酸醋酸酯(polyvinyl phthalic acetate, PVPA)、Eudragit 和虫胶。在一些实施例中，如美国专利号6，346，269中描写的，右兰索拉唑组合物可以与一种或多种药物赋形剂进行配制，并包覆肠溶衣。例如，右兰索拉唑组合物可不包覆或包覆肠溶衣层。在一些实施例中，一层或多层封闭包衣也可用于右兰索拉唑组合物，以保护由于肠溶衣的活性成分降解。合适的肠溶包覆材料，如果需要的话，包括醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、羟丙甲基纤维素酞酸酯(HPMCP)、醋酸纤维素钛酸酯(CAP)、聚乙烯酞酸醋酸酯(PVPA)、Eudragit 和虫胶。包壳
在一些实施例中，配方中可包括包壳。在本说明书中使用的“包壳”指的是封装、围绕、或包含材料或物体的至少一部分的屏障。构成这种包壳的多种特殊材料和方法对于本领域普通技术人员来说是熟知的。在一些实施例中，包壳可以是硬或软胶囊包壳，可包括多种基本成分，即基质形成材料，并且可选地包括至少一种增塑剂。很多种基质形成材料适合用于本实施例的剂型，对于具体材料的选择可至少部分基于例如具体要达到的结果的因素。具体材料的示例包括但不局限于明胶，包括A类明胶(如从酸处理过的猪皮衍生得来的明胶)，以及B类明胶(如从碱处理过的牛骨和皮衍生得来的那些)，羟丙基甲基纤维素(HPMC)，淀粉和阿拉伯树胶。对于已知的所有剂型来说，所具体需要的其它具体的基质形成材料可由本领域普通技术人员所确定。在包壳配方中使用的基质形成材料的具体的量，部分上可由多种因素所决定，包括待形成的包壳类型(即硬或软)，以及由待包括在包壳中的其他成分或添加剂的量和类型所决定。然而，一方面，基质形成材料的量可以是包壳的约10% w/w到约100% w/w。另一方面，基质形成材料的量可以是包壳的约20% w/w到约70% w/wo另一方面，其量可以是包壳的约30% w/w到约50% w/w。在一个实施例中，基质形成材料的量可以为包壳的100%。例如，基质形成材料可以是100%的HPMC (在加工时水被除去后)。在另一个实施例中，基质形成材料可包括胶凝剂。在另一个实施例中，基质形成材料可包括胶凝助剂/促进剂。在另一个实施例中，基质形成材料可包括胶凝剂和胶凝助剂/促进剂这两者。例如，角叉菜胶(一种胶凝剂)和氯化钾(一种胶凝助剂/促进剂)这两者可包括在HPMC基质配方中。许多增塑剂是已知的，也可被用在本剂型的包壳中。选择具体增塑剂的一个基础可以是，试剂在将要被应用在的具体的亲水性填充材料中的溶解度。一方面，增塑剂在填充材料中的溶解度可以低于约10% w/w。另一方面，填充材料中增塑剂的溶解度可以低于约5% w/w。而在另一方面,溶解度可以低于约1% w/w。在进一步方面,增塑剂的溶解度可以低于约O. 5% w/w。在具体的亲水性填充材料中较低的溶解度会在实质上阻碍增塑剂从包壳中移动进填充材料中。表现出这种在许多亲水性表面活化剂材料中有限的溶解度的具体增塑剂的示例包括(但不局限于)山梨糖醇、山梨聚糖、木糖醇、麦芽糖醇、麦芽糖浆、部分脱水的氢化葡萄糖浆、氢化淀粉水解物、具有平衡相对湿度大于或等于80%的多氢醇类、角叉菜胶、聚甘油、山梨糖醇的非结晶溶液、葡萄糖、果糖、葡萄糖浆，以及它们的混合物和等效物。不管选择和使用的增塑剂在填充材料中是否具有低的溶解度，根据本发明的一个方面，增塑剂存在的量可使得在增塑剂的一部分从包壳移出并移入填充物中时足够维持有效的包壳塑性，和/或存在足够的量，以使得针对封装的活性剂在具体的溶解基质中或在胃肠道内部施用时释放和/或分散的速率和范围，维持所需的溶解/崩解范围。增塑剂所需要的用于补偿增塑剂预期可能会损失的精确的量可以取决于多种因素，例如具体填充材料和其中增塑剂的溶解度。然而，本领域普通技术人员基于给定剂型提供的已知特性，能够很容易地确定维持有效的包壳塑性所需要的大致的量，并且进一步能够通过对该剂型的常规实验确定具体的量。在本发明的一方面，增塑剂的这样的量可以是包壳的约4% w/w到约60% w/w。另一方面，其量可以是约10% w/w到约35% w/w。考虑到高度亲水性的填充材料，维持封装的活性剂有效的包壳塑性和/或所需的溶解/崩解范围的其它他选择是，在包壳中包括的增塑剂的组合物，其总量足以维持任一或两种试剂的一部分移动进入填充材料中时的有效包壳塑性。在本发明的一方面，这种组 合物可包括第一增塑剂，以及如上所述的在填充材料中具有有限溶解度的第二增塑剂。维持有效塑性所需要的每种成分的总量和比例可由本领域普通技术人员根据已经指出的方式进行确定。虽然可以预期多种比例和量，一方面，组合的增塑剂的总量可以处于本说明书已经确定的增塑剂的范围内。除基质形成材料的组分和至少一种增塑剂外，本实施例的剂型中使用的包壳可根据需要包括其他添加剂，以实现具体希望的配方或结果。这类添加剂的示例可包括(但不局限于)着色剂、抗氧化剂、防腐剂、表面活化剂和其混合物。这些添加剂以及其他没有明确提及物的具体用量，可很容易地由本领域普通技术人员根据其中的工作知识，以及本说明书中提出的原则进行确定。除上面提及的维持封装高度亲水材料的包壳的柔韧性或塑性的设备和方法外，本发明包含的另一种方法是，在包壳的表面上使用疏水性包衣。具体地，通过沿包壳的内表面设置疏水性包衣，认为水和增塑剂便可被有效地阻止向填充材料的移动，或至少这类移动可被减慢。此外，当沿包壳的外表面设置了这类包衣后，认为包衣防止了从外部环境吸湿，以及由此产生的向填充材料的移动，或者至少这样的移动被减慢了。除了减慢或防止了水和增塑剂向填充材料的移动外，这类包衣的使用被认为可防止或减慢增塑剂的从包壳向填充材料的移动。这种移动已知可导致包壳的过度软化或“发汗”，而这可能因包壳的脆化而损害该剂型的性能。任一种包衣都可分别用在本发明的各种实施例中，或者也可使用包衣的组合物。这种包衣实质上可进一步用于本说明书所预期的任何具体的剂型或包壳配方。此外，多种疏水性或水不渗透性的材料，如本领域普通技术人员所知的，例如油类、石蜡等等，可被用在包衣上。MS所选择的剂量水平可取决于，比如说，给药途径、处理条件的严重程度以及病人被治疗时的状况和既往病史。然而应该意识到，对于任何具体病人的具体剂量水平可取决于多种因素，包括遗传组成、体重、总体健康状况、饮食、给药的时间和途径、与其他药物的组合和具体治疗状况，以及严重程度。在一些实施例中，组合物包括的至少一种有效成分的量，低于包含所述至少一种有效成分产生相似效力所需要的量的比较组合物中相同成分的量。在一些实施例中，组合物包括的至少一种有效成分的量，多于包含所述至少一种有效成分产生相似严重程度和/或频率的副作用所需要的量的比较组合物中相同成分的量。在一些实施例中，所述至少一种有效成分的剂量可从约O. 01到约1000mg/kg。在一些实施例中，该剂量可从约I到约50mg/kg。在一些实施例中，该剂量可从约I到约10mg/kg。在一些实施例中，剂量低于约I, 000mg/kg, 750mg/kg, 500mg/kg, 300mg/kg,约 lOOmg/kg,约 50mg/kg,约 20mg/kg,约 IOmg/kg,约 6mg/kg,约 3mg/kg,约 2mg/kg 或约 lmg/kg。本说明书所描述的口服组合物可被施用或开处方的剂量低于，例如，约750mg/kg，约 500mg/kg,约 300mg/kg,或约 150mg/kg。本说明书所描述的组合物可以恒定剂量开处方或施用，或者剂量可根据治疗时间进行变化。例如，剂量可随时间以间断或连续的方式增加或减少。剂量可根据剂量对于被 治疗的状况的影响和不利的副作用的发生情况进行变化。例如，病人可能会被指示持续降低剂量，直到副作用被降低到可接受的水平。另一个例子是，病人可被指示持续降低剂量，直到剂量不再有效，然后稍微增加剂量。在一些实施例中，本说明书所描述的组合物可以每天以具体剂量开处方或施用。在其他实施例中，病人可被指示在他或她出现了一种或多种与治疗状况有关的症状时服用该组合物。例如，该病人可被指示在他出现剧痛时服用组合物。组合物的制备为了口服，该组合物可以散装或单位剂型被制备成丸剂、片剂、粉剂、颗粒剂、糖衣丸、胶囊、液体、喷雾剂、凝胶剂、糖浆剂、膏剂、混悬剂等等，用于待治疗病人的口服摄取。该组合物可以是口服剂型，该口服剂型可以是固体口服剂型。所述组合物可很容易地，例如，通过将活性化合物与任何合适的药学上可接受的载体或赋形剂进行组合而制备。在一个优选实施例中，所述组合物可被制备成片剂、丸剂、片剂、粉剂或胶囊。口服用药物制剂可通过将一种或多种固体赋形剂与本说明书所描述的药物组合物进行混合而得到，可选择地研磨生成的混合物，加工颗粒混合物，在加入合适的惰性成分(如果需要的话)后，获得片剂、丸剂、片剂、粉剂或胶囊。本实施例的配方包含赋形剂。赋形剂包括润滑剂、粘合剂、崩解剂、防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、发酵剂、发泡剂和调味剂。赋形剂包括，例如，乳糖、蔗糖、D-甘露醇、淀粉、玉米淀粉、结晶纤维素、轻质硅酸酐、氧化钛、硬脂酸镁、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇、滑石、硬脂酸、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟基丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、低取代羟基丙基纤维素、结晶纤维素、α-淀粉、阿拉伯胶粉末、明胶、支链淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮(聚乙烯吡咯烷酮，PVP)、交联羧甲纤维素钠、羧甲纤维素钙、羧甲基淀粉钠、玉米淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮(例如I-乙烯基-2-吡咯烷酮同聚物，包括聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)和I-乙烯基-2-吡咯烷酮同聚物)、聚丙烯酸钠、聚乙烯醇、海藻酸钠、瓜尔豆胶、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、碳酸钾、碳酸氢钾、重质碳酸镁、碳酸镁、氧化镁、氢氧化镁、硅酸铝镁、硅酸镁、铝酸镁、合成水滑石、氧化铝氢氧化物镁、碳酸钙、氢氧化钙、聚乙二醇、丙二醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠、硬脂酰三氨基乙醇、硫酸月桂酯钠、月桂基丙胺酸、卵磷脂、氯化苯甲烃铵、氯化苄乙氧铵、单硬脂甘油、聚乙烯醇、葡萄糖、D-山梨糖醇、氯化钠、甘油、苄醇、对水杨酸酯、氯代丁醇、苄醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸、亚硫酸盐、抗坏血酸、α -生育酹、食品色素黄5号、食品色素红2号、食品色素蓝2号、氧化铁、糖精钠、甘草精、天冬酰苯丙氨酸甲酯、甜叶菊和奇甜蛋白、柠檬酸(柠檬酸酸酐)、酒石酸、苹果酸，以及调味剂，如柠檬、酸柚、橙、薄荷脑和草莓。在一些实施例中，赋形剂可选自由如下组成的组乳糖、蔗糖、淀粉剂、玉米淀粉或其衍生物、链烷酸纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石、TiO2、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠和钙盐、明胶、阿拉伯树胶、海藻酸钠、聚乙烯-吡咯烷酮、和/或聚乙烯醇、盐、葡萄糖、甘露醇、乳糖、卵磷脂、白蛋白、谷氨酸钠、盐酸半胱氨酸、甲基纤维素、羟基丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等等。在典型的实施例中，赋形剂可包括HPC、L-HPC、滑石、TiO2或糖丸的一种或多种。在一些实施例中，所述赋形剂不包括选自由MgO和MgCO3组成的组中的组分。在一些实施例中，所述赋形剂不包括含Mg2+平衡离子的基质。在一些实施例中，所述赋形剂包括含Ca2+平衡离子的基质。
根据上面内容，上面所述的方法中的各种修改对于本领域技术人员是显而易见的，在不脱离本发明精神和范围下可制备所述组合物。因此，本发明可以其他不脱离其精神或本质特征的具体形式进行具体表现，。因此，现在的实施例和示例应当在各方面被认为是说明性的和非限制性的，所有在权利要求的含义和等效范围内的所有变化因此都应该被包括在内。通过下面的具体描述，连同附图，本发明可被更清楚地理解。应该理解，本说明书中提供的实施例仅用于说明的目的，并非是对本发明的限制。实施例实施例I右兰索拉唑的配方Ca(OH)2 (O. Ig)与丙酮(6mL)混合，向混合的混合物中加入右兰索拉唑(Ig)，甘露醇(I. 17g)和羟丙基纤维素(HPC) (O. 18g)，持续混合。混合物被施用到干净的玻璃板上，使溶剂蒸发，以提供作为固体的样品2。该配方的X-射线衍射在6. 4、10. O、11. O、11. 2、12. 7、
13.9和17. 4处出现了 2 Θ峰。实施例2包括在L-HPC和蔗糖丸上成层的右兰索拉唑的配方Ca(OH)2(12. 6g)与丙酮(360L)混合，向混合的混合物中加入右兰索拉唑(35g),Ca(OH)2甘露醇(17. 5g)和羟丙基纤维素(HPC) (3. 5g)。该混合物通过80目进行过滤，然后喷雾到包括Ca(0H)2(0.31g)和羟基丙基纤维素(HPC) (3. 82g)的低取代羟丙基纤维素(L-HPC) (31. 77g)和蔗糖丸(34.09g)上，然后由流化床干燥，提供固体。该配方的X-射线衍射在5. 2和6. 4处出现了 2 Θ峰。辐射源Cu(40kV，250mA)。用于计算晶格间距d的波长=I.54059(Cu/K-α )。实施例3右兰索拉唑配方(武田制药北美股份有限公司的KAPIDEXn) X-射线衍射鉴定对以KAPIDEX (武田制药北美股份有限公司)商业销售的右兰索拉唑配方进行了X-射线衍射测定。该配方的PXRD图谱在7. 5,15. 4,21. 7和24. I处出现了 2 Θ峰。对以KAPIDEX (武田制药北美股份有限公司)商业销售的右兰索拉唑配方进行水处理后除去了某些非活性成分。该配方在水处理后(水溶性碳水化合物被除去)的X-射线衍射在 . 5,15. 4,21. 7和24. I处出现了 2 Θ峰。辐射源Cu (40kV，250mA)。用于计算晶格间距d的波长=I. 54059 (Cu/K- α )。实施例4右兰索拉哔配方的稳定性研究

1.一种制备右兰索拉唑组合物的方法，包括 通过在有机溶剂中混合右兰索拉唑、基质、糖醇和第一赋形剂而制备第一混合物；干燥，以提供右兰索拉唑组合物，其中所述基质不是MgO或MgC03。
2.根据权利要求I所述的方法，其特征在于，所述基质不包括Mg2+平衡离子。
3.根据权利要求I或权利要求2所述的方法，其特征在于，所述基质包括Ca2+平衡离子。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，进一步包括 通过将所述第一混合物喷雾到支持基质上，从而使所述第一混合物在所述支持基质上成层，以提供包覆的赋形剂混合物， 其特征在于，所述的干燥包括干燥所述包覆的赋形剂混合物，以提供右兰索拉唑组合物。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，进一步包括 通过混合第二赋形剂和支持基质，以制备第二混合物；和 通过将所述第一混合物喷雾到所述第二混合物上，从而使所述第一混合物在所述第二混合物上成层，以提供包覆的赋形剂混合物， 其特征在于，所述的干燥包括干燥所述包覆的赋形剂混合物，以提供右兰索拉唑组合物。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其特征在于，所述基质选自由Ca(0H)2、CaO、CaCO3和NaOH的混合物，以及它们的混合物组成的组。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其特征在于，所述基质为Ca(0H)2。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自由丙酮、乙酸乙酯、乙醇及其混合物组成的组。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其特征在于，所述糖醇为甘露醇。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其特征在于，所述第一赋形剂为羟丙基纤维素。
11.根据权利要求5-10中任一项所述的方法，其特征在于，所述第二赋形剂为羟丙基纤维素。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法， 其特征在于 所述基质为Ca(OH)2 ； 所述糖醇为甘露醇； 所述第一赋形剂为羟丙基纤维素；和 所述有机溶剂为丙酮。
13.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述第二混合物包括低取代羟丙基纤维素和蔗糖丸。
14.根据权利要求I到13中任一项所述的方法，其特征在于，在加入所述糖醇之前，将所述基质与所述有机溶剂混合。
15.根据权利要求I到13中任一项所述的方法，其特征在于，在加入所述赋形剂之前，将所述基质与所述有机溶剂混合。
16.根据权利要求I到15中任一项所述的方法，其特征在于，所述干燥包括喷雾干燥和减压干燥，其中所述干燥在低于或高于室温下进行。
17.一种右兰索拉唑配方，包括 所述组合物由根据权利要求I到16中任一项所述的方法制成，此外，还包括药学上可接受的赋形剂。
18.根据权利要求17所述的配方， 其特征在于 所述基质为Ca(OH)2 ； 所述糖醇为甘露醇； 所述第一赋形剂为羟丙基纤维素；和 所述第二混合物为低取代羟丙基纤维素和蔗糖丸的混合物。
19.根据权利要求17到18中任一项所述的配方，其特征在于，右兰索拉唑为右兰索拉唑的盐或水合物的形式。
20.一种右兰索拉唑配方，包括 右兰索拉唑、基质以及糖醇，其特征在于，所述基质选自由Ca (OH) 2、CaO、CaCO3和NaOH的混合物，以及它们的混合物所组成的组。
21.根据权利要求20所述的配方，其特征在于，所述基质为Ca(0H)2。
22.根据权利要求20-21中任一项所述的配方，其特征在于，所述糖醇为甘露醇。
23.根据权利要求20-22中任一项所述的配方， 其特征在于 所述基质为Ca(OH)2 ； 所述糖醇为甘露醇；并且进一步包括 低取代羟丙基纤维素，和蔗糖丸。
24.根据权利要求20到23中任一项所述的配方，其特征在于，右兰索拉唑为盐或水合物的形式。
25.一种制备右兰索拉唑组合物的方法，包括 通过在有机溶剂中混合右兰索拉唑和Ca (OH)2以制备混合物；和干燥，以提供右兰索拉唑组合物。
26.根据权利要求25所述的方法，进一步包括 在支持基质上将所述混合物成层，以提供包覆的赋形剂混合物， 其特征在于，所述的干燥包括干燥所述包覆的赋形剂混合物，以提供右兰索拉唑组合物。
27.根据权利要求25-26中任一项所述的方法，其特征在于，所述有机溶