多药物配体缀合物制作方法

I.R.弗拉霍夫, C.P.利蒙

2014年7月2日

2006年8月18日

2005年8月19日

恩多塞特公司

A61K47/48GK103893778SQ201410100643

缀合 配体 药物

1.一种结合受体的药物释放缀合物，所述缀合物包含 (a)结合受体的部分； (b)多价接头；和 (C)两种或多种药物或其类似物或衍生物； 其中所述结合受体的部分与所述多价接头共价连接； 所述两种或多种药物或其类似物或衍生物与所述多价接头共价连接；且所述多价接头包含一个或多个选自以下的元件间隔基接头、可分离接头和杂原子接头及其组合； 条件是所述多价接头包括至少一个可分离接头，所述可分离接头不是二硫化物；和 其中所述结合受体的部分与所述多价接头包含下式的基团 2.权利要求1的缀合物，其中基团II中的q和P为I一 83.权利要求1的缀合物，其中基团III中的q、P和r为I一84.权利要求1一 3中任一项的药物释放缀合物，其中所述杂原子接头为氮、氧或硫原子，或选自式-NHR1NHR2-、-SO-、-S (O)2-和-NR3O-,其中R1、R2和R3各自独立选自氢、烷基、芳基、芳基烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基和烷氧基烷基5.权利要求1一 3中任一项的药物释放缀合物，其中所述间隔基接头选自羰基、硫代羰基、亚烷基、亚环烷基、亚烷基环烷基、亚烷基擬基、亚环烷基擬基、擬基烷基擬基、1-亚烷基琥珀酰亚胺-3-基、1-(羰基烷基)琥珀酰亚胺-3-基、亚烷基亚硫酰基、磺酰基烷基、亚烷基亚硫酰基烷基、亚烷基磺酰基烷基、羰基四氢-2H-吡喃基、羰基四氢呋喃基、1_(羰基四氢-2H-吡喃基)琥珀酰亚胺-3-基和1-(羰基四氢呋喃基)琥珀酰亚胺-3-基，其中所述间隔基接头各自任选被一个或多个X1取代基取代； 其中各X1取代基独立选自烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基、羟基烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、卤素、卤代烷基、巯基烷基、烷硫基烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、羧基、羧基烷基、烷基羧酸酯基、烷基链烷酸酯基、胍基烷基、R4-羰基、R5-羰基烷基、R6-酰基氨基和R7-酰基氨基烷基，其中R4和R5各自独立选自氨基酸、氨基酸衍生物和肽，且其中R6和R7各自独立选自氨基酸、氨基酸衍生物和肽6.权利要求5的药物释放缀合物，其中所述杂原子接头为氮，且其中所述X1取代基和所述杂原子接头与它们连接的间隔基接头结合在一起形成杂环7.权利要求6的药物释放缀合物，其中所述杂环选自吡咯烷、哌啶、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、吡咯烷酮、哌啶酮、噁唑烷酮、异噁唑烷酮、噻唑烷酮、异噻唑烷酮和琥珀酰亚胺8.权利要求1一 3中任一项的药物释放缀合物，其中所述可分离接头选自亚甲基、1-烷氧基亚烷基、1_烷氧基亚环烷基、1-烷氧基亚烷基擬基、1-烷氧基亚环烷基擬基、擬基芳基擬基、擬基(竣基芳基)擬基、擬基(二羰基芳基)擬基、卤代亚烷基擬基、亚烷基(二烷基甲娃烷基)、亚烷基(烷基芳基甲娃烷基)、亚烷基(二芳基甲娃烷基)、(二烷基甲娃烷基)芳基、(烷基芳基甲硅烷基)芳基、(二芳基甲硅烷基)芳基、氧基羰基氧基、氧基羰基氧基烷基、横酸基烷基、亚氣基烧叉基、擬基烧叉基亚氣基、亚氣基环烧叉基、擬基环烧叉基亚氣基、亚烷基横酸基、亚烷基硫基、亚烷基芳基硫基和擬基烧硫基，其中所述可分尚接头各自任选被一个或多个X2取代基取代； 其中各X2取代基独立选自烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基、羟基烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、卤素、卤代烷基、巯基烷基、烷硫基烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、羧基、羧基烷基、烷基羧酸酯基、烷基链烷酸酯基、胍基烷基、R4-羰基、R5-羰基烷基、R6-酰基氨基和R7-酰基氨基烷基，其中R4和R5各自独立选自氨基酸、氨基酸衍生物和肽，且其中R6和R7各自独立选自氨基酸、氨基酸衍生物和肽9.权利要求8的药物释放缀合物，其中所述杂原子接头为氮，且其中所述X2取代基和所述杂原子接头与它们连接的可分离接头结合在一起形成杂环10.权利要求9的药物释放缀合物，其中所述杂环选自吡咯烷、哌啶、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、吡咯烷酮、哌啶酮、噁唑烷酮、异噁唑烷酮、噻唑烷酮、异噻唑烷酮和琥珀酰亚胺11.权利要求1一 3中任一项的药物释放缀合物，其中所述杂原子接头为氮，且其中所述可分离接头和所述杂原子接头结合在一起形成二价基团，所述二价基团包括亚烷基氮丙啶-1-基、亚烷基羰基氮丙啶-1-基、羰基烷基氮丙啶-1-基、亚烷基亚硫酰基氮丙啶-1-基、亚硫酰基烷基氮丙啶-1-基、磺酰基烷基氮丙啶-1-基或亚烷基磺酰基氮丙啶-1-基，其中所述可分离接头各自任选被一个或多个X2取代基取代；其中各X2取代基独立选自烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基、羟基烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、卤素、卤代烷基、巯基烷基、烷硫基烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、羧基、羧基烷基、烷基羧酸酯基、烷基链烷酸酯基、胍基烷基、R4-羰基、R5-羰基烷基、R6-酰基氨基和R7-酰基氨基烷基，其中R4和R5各自独立选自氨基酸、氨基酸衍生物和肽，且其中R6和R7各自独立选自氨基酸、氨基酸衍生物和肽12.权利要求11的药物释放缀合 物，其中所述杂原子接头为氮，且所述可分离接头和所述杂原子接头结合在一起形成二价基团，所述二价基团包括亚烷基氮丙啶-1-基、羰基烷基氣丙唳_1_基、亚硫酸基烷基氣丙唳_1_基或横酸基烷基氣丙唳_1_基13.权利要求12的药物释放缀合物，其中所述间隔基接头选自羰基、硫代羰基、亚烷基羰基、亚环烷基羰基、羰基烷基羰基和1-(羰基烷基)琥珀酰亚胺-3-基，其中所述间隔基接头各自任选被一个或多个X1取代基取代； 其中各X1取代基独立选自烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基、羟基烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、卤素、卤代烷基、巯基烷基、烷硫基烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、羧基、羧基烷基、烷基羧酸酯基、烷基链烷酸酯基、胍基烷基、R4-羰基、R5-羰基烷基、R6-酰基氨基和R7-酰基氨基烷基，其中R4和R5各自独立选自氨基酸、氨基酸衍生物和肽，且其中R6和R7各自独立选自氨基酸、氨基酸衍生物和肽； 且其中所述间隔基接头与所述可分离接头连接形成氮丙啶酰胺14.权利要求1一 3中任一项的药物释放缀合物，其中所述药物或其类似物或衍生物中的至少一种是选自以下的长春花生物碱长春碱、脱乙酰基长春碱、长春酰胺、硫代长春酰胺及其类似物和衍生物15.权利要求1一 3中任一项的药物释放缀合物，其中所述药物是含有双键键合的氮原子的药物或其药物衍生物，其中所述可分离接头选自亚烷基羰基氨基和1-(亚烷基羰基氨基)琥珀酰亚胺-3-基，且其中所述可分离接头与所述药物氮连接形成腙16.权利要求1一 3中任一项的药物释放缀合物，其中所述药物是含有硫原子的药物或其药物衍生物，所述可分离接头选自亚烷基硫基和羰基烷硫基，且其中所述可分离接头与所述药物硫连接形成二硫化物17.权利要求5的药物释放缀合物，其中所述杂原子接头为氮，且所述间隔基接头选自亚烷基羰基、亚环烷基羰基、羰基烷基羰基和1-(羰基烷基)琥珀酰亚胺-3-基，其中所述间隔基接头各自任选被一个或多个X1取代基取代，且所述间隔基接头与所述氮连接形成酰胺18.权利要求5的药物释放缀合物，其中所述杂原子接头为硫，且所述间隔基接头选自亚烷基和亚环烷基，其中所述间隔基接头各自任选被羧基取代，且所述间隔基接头与所述硫连接形成硫醇19.权利要求5的药物释放缀合物，其中所述杂原子接头为硫，且所述间隔基接头选自1-亚烷基琥珀酰亚胺-3-基和1_(羰基烷基)琥珀酰亚胺-3-基，且所述间隔基接头与所述硫连接形成琥珀酰亚胺-3-基硫醇20.权利要求8的药物释放缀合物，其中所述杂原子接头为氧，且所述可分离接头选自亚甲基、1-烷氧基亚烷基、1-烷氧基亚环烷基、1-烷氧基亚烷基羰基和1-烷氧基亚环烷基羰基，其中所述可分离接头各自任选被一个或多个X2取代基取代，且所述可分离接头与所述氧连接形成缩醛或缩酮21.权利要求8的药物释放缀合物，其中所述杂原子接头为氧，且所述可分离接头为亚甲基，其中所述亚甲基被任选取代的芳基取代，且所述可分离接头与所述氧连接形成缩醛或缩酮22.权利要求8的药物释放缀合物，其中所述药物是含有氮原子的药物或其药物衍生物，所述杂原子接头是氮，且所述可分离接头选自羰基芳基羰基、羰基(羧基芳基)羰基、羰基(二羧基芳基)羰基，且所述可分离接头与所述杂原子接头氮连接形成酰胺，且还与所述药物氮连接形成酰胺23.权利要求8的药物释放缀合物，其中所述药物是含有氧原子的药物或其药物衍生物，所述杂原子接头是氮，且所述可分离接头选自羰基芳基羰基、羰基(羧基芳基)羰基、羰基(二羧基芳基)羰基，且所述可分离接头与所述杂原子接头氮连接形成酰胺，且还与所述药物氧连接形成酯24.权利要求8的药物释放缀合物，其中所述杂原子接头是氮，且所述可分离接头选自亚氨基烷叉基、羰基烷叉基亚氨基、亚氨基环烷叉基和羰基环烷叉基亚氨基，其中所述可分离接头各自任选被一个或多个X2取代基取代，且所述可分离接头与所述氮连接形成腙25.权利要求8的药物释放缀合物，其中所述杂原子接头是氧，且所述可分离接头选自亚烷基(二烷基甲娃烷基)、亚烷基(烷基芳基甲娃烷基)、亚烷基(二芳基甲娃烷基)、(二烷基甲硅烷基)芳基、(烷基芳基甲硅烷基)芳基和(二芳基甲硅烷基)芳基，其中所述可分离接头各自任选被一个或多个X2取代基取代，且所述可分离接头与所述氧连接形成硅烷醇26.权利要求1一 3中任一项的药物释放缀合物，其中所述药物是含有氮原子的药物或其药物衍生物，且所述可分离接头为卤代亚烷基羰基，所述卤代亚烷基羰基任选被一个或多个取代基X2取代； 其中各X2取代基独立选自烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基、羟基烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、卤素、卤代烷基、巯基烷基、烷硫基烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、羧基、羧基烷基、烷基羧酸酯基、烷基链烷酸酯基、胍基烷基、R4-羰基、R5-羰基烷基、R6-酰基氨基和R7-酰基氨基烷基，其中R4和R5各自独立选自氨基酸、氨基酸衍生物和肽，且其中R6和R7各自独立选自氨基酸、氨基酸衍生物和肽；且 所述可分离接头与所述药物或药物衍生物的氮连接形成酰胺27.权利要求1一 3中任一项的药物释放缀合物，其中所述药物是含有氧原子的药物或其药物衍生物，且所述可分尚接头为亚烷氧基擬基或卤代亚烷基擬基，所述亚烷氧基擬基或卤代亚烷基羰基任选被一个或多个X2取代基取代； 其中各X2取代基独立选自烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基、羟基烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、卤素、卤代烷基、巯基烷基、烷硫基烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、羧基、羧基烷基、烷基羧酸酯基、烷基链烷酸酯基、胍基烷基、R4-羰基、R5-羰基烷基、R6-酰基氨基和R7-酰基氨基烷基，其中R4和R5各自独立选自氨基酸、氨基酸衍生物和肽，且其中R6和R7各自独立选自氨基酸、氨基酸衍生物和妝； 且所述可分离接头与所述药物或药物衍生物的氧连接形成碳酸酯或酯28.权利要求1-3中任一项的药物释放缀合物，其中所述杂原子接头是氧，所述间隔基接头是任选被一个或多个X1取代基取代的1-亚烷基琥珀酰亚胺-3-基，且所述可分离接头选自亚甲基、1-烷氧基亚烷基、1-烷氧基亚环烷基、1-烷氧基亚烷基羰基、1-烷氧基亚环烷基羰基，其中所述可分离接头各自任选被一个或多个X2取代基取代； 其中各X2取代基独立选自烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基、羟基烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、卤素、卤代烷基、巯基烷基、烷硫基烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、羧基、羧基烷基、烷基羧酸酯基、烷基链烷酸酯基、胍基烷基、R4-羰基、R5-羰基烷基、R6-酰基氨基和R7-酰基氨基烷基，其中R4和R5各自独立选自氨基酸、氨基酸衍生物和肽，且其中R6和R7各自独立选自氨基酸、氨基酸衍生物和妝； 且其中所述间隔基接头和所述可分离接头各自与所述杂原子接头连接形成琥珀酰亚胺-1-基烷基缩醛或缩酮29.权利要求1- 3中任一项的药物释放缀合物，其中所述多价接头包含杂原子接头、间隔基接头和可分离接头，它们结合在一起形成3-硫代琥珀酰亚胺-1-基烷氧基甲氧基，其中所述甲基任选被烷基或取代的芳基取代30.权利要求1- 3中任一项的药物释放缀合物，其中所述多价接头包含杂原子接头、间隔基接头和可分离接头，它们结合在一起形成3-硫代琥珀酰亚胺-1-基烷基羰基，其中所述羰基和所述药物或其类似物或衍生物一起形成酰基氮丙啶31.权利要求1- 3中任一项的药物释放缀合物，其中所述多价接头包含杂原子接头、间隔基接头和可分离接头，它们结合在一起形成1-烷氧基亚环烷基氧基32.权利要求1- 3中任一项的药物释放缀合物，其中所述多价接头包含间隔基接头、杂原子接头和可分离接头，它们结合在一起形成亚烷基氨基羰基(二羧基亚芳基)羧酸酯基33.权利要求1- 3中任一项的药物释放缀合物，其中所述多价接头包含可分离接头、间隔基接头和可分离接头，它们结合在一起形成联硫基烷基羰基酰肼，其中所述酰肼与所述药物或其类似物或衍生物一起形成腙34.权利要求1- 3中任一项的药物释放缀合物，其中所述多价接头包含杂原子接头、间隔基接头和可分离接头，它们结合在一起形成3-硫代琥珀酰亚胺-1-基烷基羰基酰肼，其中所述酰肼与所述药物或其类似物或衍生物一起形成腙35.权利要求1-3中任一项的药物释放缀合物，其中所述多价接头包含杂原子接头、间隔基接头、杂原子接头、间隔基接头和可分离接头，它们结合在一起形成3-硫烷基磺酰基烷基(二取代的甲硅烷基)氧基，其中所述二取代的甲硅烷基被烷基或任选取代的芳基取代36.权利要求1-3中任一项的药物释放缀合物，其中所述多价接头包含多种间隔基接头，所述间隔基接头选自天然氨基酸及其立体异构体37.权利要求1- 3中任一项的药物释放缀合物，其中所述多价接头包含可分离接头、间隔基接头和可分离接头，它们结合在一起形成3-联硫基烷氧基羰基，其中所述羰基与所述药物或其类似物或衍生物一起形成碳酸酯38.权利要求1- 3中任一项的药物释放缀合物，其中所述多价接头包含可分离接头、间隔基接头和可分离接头，它们结合在一起形成3-联硫基芳基烷氧基羰基，其中所述羰基与所述药物或其类似物或衍生物一起形成碳酸酯，且所述芳基任选被取代39.权利要求1-3中任一项的药物释放缀合物，其中所述多价接头包含杂原子接头、间隔基接头、可分离接头、间隔基接头和可分离接头，它们结合在一起形成3-硫代琥珀酰亚胺-1-基烷氧基烷氧基烷叉基，其中所 述烷叉基与所述药物或其类似物或衍生物一起形成腙，各烷基独立选择，且所述氧基烷氧基任选被烷基或任选取代的芳基取代40.权利要求1- 3中任一项的药物释放缀合物，其中所述多价接头包含可分离接头、间隔基接头和可分离接头，它们结合在一起形成3-联硫基烷氧基羰基酰肼41.权利要求1- 3中任一项的药物释放缀合物，其中所述多价接头包含可分离接头、间隔基接头和可分离接头，它们结合在一起形成3-联硫基烷基氨基，其中所述氨基与所述药物、药物类似物或药物衍生物一起形成插烯酰胺42.权利要求41的药物释放缀合物，其中所述烷基为乙基43.权利要求1- 3中任一项的药物释放缀合物，其中所述多价接头包含可分离接头、间隔基接头和可分离接头，它们结合在一起形成3-联硫基烷基氨基羰基，其中所述羰基与所述药物、药物类似物或药物衍生物一起形成氨基甲酸酯44.权利要求43的药物释放缀合物，其中所述烷基为乙基45.权利要求1一 3中任一项的药物释放缀合物，其中所述多价接头包含可分离接头、间隔基接头和可分离接头，它们结合在一起形成3-联硫基芳基烷氧基羰基，其中所述羰基与所述药物、药物类似物或药物衍生物一起形成氨基甲酸酯或氨基甲酰基氮丙啶46.权利要求1的药物释放缀合物，其具有下式 47.结合受体的药物释放缀合物，其具有下式 48.—种药用组合物，所述组合物包含权利要求1、2、3、4、46或47的药物释放缀合物及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂49.权利要求1、2、3、4、46或47的药物释放缀合物或其药物组合物在制备在具有致病细胞群体的宿主动物中消除致病细胞群体的药物中的应用，其中所述致病细胞群体的各成员具有维生素或其类似物或衍生物的可用结合部位，且其中所述结合部位由所述致病细胞唯一表达、过度表达或优先表达

[0004]本发明涉及用于祀向药物释放(drug delivery)的组合物和方法尤其是，本发明涉及含两种或多种药物及其类似物和衍生物的配体缀合物，例如结合维生素受体的化合物和两种或多种药物的缀合物[0005]背景[0006]哺乳动物免疫系统提供识别和消除肿瘤细胞、其它致病细胞和侵入性外源病原体的方式虽然免疫系统通常提供强防御线，但有很多其中癌细胞、其它致病细胞或感染因子逃避宿主免疫反应并增生或持续与宿主致病性相伴的情况已开发出消除例如复制瘤的化疗药物和放疗但是，许多现有的化疗药物和放疗方案有不良副作用，因为它们的作用不仅破坏致病细胞，而且也影响正常宿主细胞例如造血系统的细胞这些抗癌药物的不良副作用说明对开发新的对致病细胞群体有选择性和对宿主毒性小的疗法有需要[0007]研究人员开发了通过使细胞毒化合物靶向此类细胞以破坏致病细胞的治疗方案多个此类方案使用与抗体缀合的毒素，这些抗体与抗原特异性结合，或通过致病细胞过度表达，以期望使释放至正常细胞的毒素最少用该方法开发出由导向致病细胞上的特异性抗原的抗体组成的某些免疫毒素，抗体与毒素例如蓖麻蛋白、假单胞菌外毒素、白喉(Diptheria)毒素和肿瘤坏死因子连接这些免疫毒素靶向致病细胞例如具有被抗体识别的特异性抗原的肿瘤细胞(Olsnes, S., Immunol.Today, 10, pp.291-295,1989 ；Melby，E.L.，Cancer Res.，53 (8)，pp.1755-1760，1993 ；Better, M.D.，PCT 国际公布号W091/07418,1991 年 5 月 30 日公布)[0008]另一种靶向宿主中致病细胞群体例如癌细胞或异源病原体的方法是加强宿主对致病细胞的免疫应答，避免也可具有独立宿主毒性的化合物的给药需要据报道，免疫疗法的一个策略是使抗体例如基因工程制备的多亚基抗体与肿瘤细胞表面结合，以暴露细胞表面上的抗体的恒定区，从而通过各种免疫系统介导的过程诱导杀灭肿瘤细胞(De Vita,V.T., Biologic Therapy of Cancer，2d ed.Philadelphia，Lippincott，1995 ;Soulillou，J.P.，美国专利号5，672，486)但是因为难以定义肿瘤特异性抗原，所以这些方法很复杂[0009]发明概述[0010]本文中阐述药物及其类似物和衍生物的配体缀合物这些缀合物包含结合细胞受体的配体，这些配体与可靶向细胞的两种或多种药物共价连接本文中所述缀合物还可包含使配体与药物连接的多价接头[0011]在一个实施方案中，阐述结合受体的药物释放缀合物该药物释放缀合物含有细胞表面受体的配体、两种或多种药物或其类似物或衍生物，和任选多价接头，该缀合物通常可由下式代表[0012](B)-(L)-(D)n[0013]其中(B)代表结合受体的部分；(D)代表通过结合受体的部分靶向细胞的药物或其类似物或衍生物，(L)代表多价接头，η为大于I的整数多价接头(L)可含有互相共价连接的多个接头例如，多价接头(L)可含有一个或多个间隔基接头(Is)，和/或可分离接头(1J，各自互相连接并通过一个或多个杂原子接头(Ih)与配体和药物连接可选择这些不同的接头，按任何顺序排列，构建多价接头(L)例如，可由一个或多个以下二价接头构建多价接头(L)[0014]-(L)-[0015]-(Ir)c-[0016]-(Is)a-[0017]-(Is)a-(Ir)c-[0018]-(Ir)c-(Is)a-[0019]-(Is)b-(Ir)c-[0020]-(Ir)c-(Is)b-[0021]-(Ih) d-(lr) C-(1H) e_[0022]-(Is) a-(Ih) b_(lr) C-[0023]-(Ir) C-(1H) b_(ls) a-[0024]_ (1H) d-(Is)a-(Ir)c-(1H) e-[0025]— (1H) d_ (Ir)c-(Is)a-(1H) e_[0026]- (Ih) d- (Is) a- (Ih) b- (Ir) c- (Ih) e-[0027]- (Ih) d- (Ir) c- (Ih) b- (Is) a- (Ih) e-[0028]- (Is)a-(Ir)c-(1H) b_[0029]- [ (Is) a- (Ih) b] d- (Ir) c- (Ih) e-[0030]其中a、b、c、d和e是整数例如在0-约4范围的整数，(Is)、(Ih)和(I J分别是间隔基接头，可分离接头、杂原子接头可用于构建本文中所述多价接头的二价接头的其它示例性实例在美国专利申请序号10/765，336 (也可在美国专利申请公布号US2005/0002942A1找到)和PCT国际公布号W02006/012527中有阐述，所述文献通过引用整体结合到本文中[0031]应理解，多价接头可将结合受体的部分与两种或多种药物按多种结构构型连接，包括但不限于以下示例 性通式[0032]

本文中所述为治疗患者中致病细胞群体的化合物、药用组合物和方法。本文中所述化合物包括多种细胞毒药物和结合维生素受体的配体的缀合物。其中多种药物可相同或不同。类似地，结合维生素受体的配体可相同或不同。该缀合物还包含由一个或多个间隔基接头、杂原子接头和可分离接头形成的接头。

多药物配体缀合物