专利名称：新型苯酚衍生物的制作方法尿酸如下生成通过作为体内的核酸及生物体的能量源的三磷酸腺苷(ATP)的分解而产生的嘌呤体代谢成黄嘌呤、进而受到黄嘌呤氧化酶或黄嘌呤脱氢酶的氧化。在人体中，尿酸(解离常数PKa = 5. 75)为嘌呤体的最终代谢产物，以自由基或盐的形式存在于体内。 尿酸通常被排泄到尿中，但尿酸的生成超出排泄，血中的尿酸增加时，成为高尿酸血症。尿酸的血中水平超过溶解度的上限(约7mg/dL)的状态长期间持续时，尿酸盐(通常为钠盐)的结晶析出。在血液中，析出的结晶沉积在软骨组织或关节中，形成沉淀物而成为痛风结节，弓丨起急性痛风性关节炎，进而转变为慢性的痛风关节炎。在尿中尿酸盐的结晶析出的情况下，引起间质性肾炎等肾障碍(痛风肾)或尿路结石等。在使急性痛风性关节炎的发作沉静后，为了改正高尿酸血症，在改善指导生活习惯的同时进行药物疗法。改正高尿酸血症并适当地管理尿酸值在预防急性痛风性关节炎或痛风肾、尿路结石等方面也是重要的。另外，一般认为高尿酸血症高比例地合并肥胖、高脂血症、糖耐量异常、高血压症等生活习惯病(参照非专利文献1(PP7_9))。血清尿酸值的上升与心血管疾病引起的死亡率显示正比关系,血清尿酸值高时,缺血性心脏病引起的死亡增加，因此,提出有血清尿酸水平的上升单独且显著地与心血管疾病引起的死亡危险有关(参照非专利文献2)。进而，也显示血清尿酸值为心肌梗塞和脑卒中的强力的危险因子(参照非专利文献3)。至今为止，已知有高尿酸血症与肥胖、高脂血症、血脂异常症、糖耐量异常、糖尿病、代谢综合征、肾病(例如肾功能不全、尿蛋白质、末期肾脏病(ESRD)等)、心血管疾病(例如高血压、冠状动脉疾病、颈动脉疾病、血管内皮功能障碍、动脉硬化、心脏肥大、脑血管疾病等)或这些疾病的危险因子有关(参照非专利文献2 11)。在脑血管性痴呆症中，也报道有脑脊髓中的尿酸浓度上升(参照非专利文献12)。在这样的状况下，也提出有使血中尿酸值降低的治疗延迟肾病恶化或可降低心血管疾病危险的可能性(参照非专利文献5、8、13、14)，报道有对无症候性高尿酸血症也应该应用(参照非专利文献14)。因此，一般认为，在上述举出的疾病中使血中尿酸值降低对这些疾病的治疗或预防是有效的，从心血管事故的再发预防及肾功能维持方面考虑，也是重要的。作为血中尿酸值上升的主要原因，可以举出尿酸产生的过剩和尿酸排泄的降低。因此，作为使血中尿酸值降低的方法，一般认为抑制尿酸的生成或促进尿酸的排泄，作为具有前者的作用机制的药剂(尿酸生成抑制药)，有别嘌呤醇(allopurinol)，作为具有后者的作用机制的药剂(尿酸排泄促进药)，已知有苯溴马隆(benzbromarone)、丙磺舒(probenecid)及日本特开2006-176505(专利文献I)等。根据日本的高尿酸血症、痛风的治疗方针，记载有在高尿酸血症的治疗时，作为原贝U，在尿酸排泄降低型中应用尿酸排泄促进药、在尿酸产生过剩型中应用尿酸生成抑制药(参照非专利文献I (PP31-32))。也有如下报道据说在日本，高尿酸血症患者的约60 %为尿酸排泄降低型，约25%为尿酸排泄降低型和尿酸产生过剩型的混合型(非专利文献15)，进而，在约85%痛风患者中确认到尿酸排泄的降低，在尿酸产生过剩型的患者中，尿酸清除率的平均值与健康人的尿酸清除率相比也显著降低，在全部的痛风患者中，基本存在尿酸排泄降低(非专利文献16)。因此，一般认为，在高尿酸血症(特别是痛风)中，治疗对于尿酸排泄降低型的患者是重要的，尿酸排泄促进药的存在意义极大。在主要的尿酸排泄促进药中，丙磺舒的作用弱，发现消化管障碍或与其它药剂的相互作用，因此，几乎未被使用。另一方面，具有强力的尿酸排泄促进作用且作为尿酸排泄促进药在日本通用的苯溴马隆被报道有严重的肝障碍(参照非专利文献17)。另外，提出有苯溴马隆或其类似体显示线粒体的呼吸链的酶复合体活性的障碍、脱共轭作用、呼吸的障碍、脂肪酸β氧化的障碍、线粒体膜电位的降低、细胞凋亡、活性氧种的生成等线粒体毒性，其参与肝障碍的发病(参照非专利文献18、19)。被称为苯溴马隆的活性主体的6氢氧化物也显示对线粒体的毒性。进而，苯溴马隆具有作为药物代谢酶的细胞色素P450(CYP)阻碍作用，特别是对CYP2C9的阻碍非常强，提出有可能引起药物动态学的药物相互作用(参照非专利文献20、21)。另外，在日本特开2006-176505 (专利文献I)中记载有具有作为尿酸转运子的一种的URATl阻碍作用且具有与本发明化合物类似结构的含氮稠环化合物，但效果不充分，尚未达到开发可实用的新型尿酸排泄促进药。最近，得到如下见解尿酸排泄促进作用依赖于具有相同作用的药物的尿中浓度，即，通过在尿中排泄尿酸排泄促进药而表现出药效(参照专利文献2、非专利文献22、23)。因此，只要是在尿中被更多地排泄的尿酸排泄促进药就可期待更强力的药效，但上述现有的尿酸排泄促进药的尿中浓度极低，不能说可充分得到令人满意的活性。关于药物的尿中排泄，假设所给药的药物作为未变化体直接排泄的情况和转化为活性代谢物而排泄的情况，在后者的情况下，存在活性代谢物的生成量的个人差异变大的危险性，为了得到稳定的药效和安全性，更优选作为未变化体被排泄的药物。如上所述，期望开发与现有的尿酸排泄促进药相比，未变化体在尿中浓度高且具有显著的尿酸排泄促进作用的安全性高的医药。现有技术文献专利文献专利文献I :日本特开2006-176505专利文献2 W02005/121112 号非专利文献非专利文献I :高尿酸血症、痛风的治疗方针(第I版)PP7-9及pp 31-32，痛风和核酸代谢，第26卷，辅册1，2002年日本痛风·核酸代谢学会非专利文献2 JAMA 283 =2404-2410(2000)非专利文献3 :Stroke 37 1503-1507 (2006)非专利文献4 :N印hrology 9:394-399(2004) 非专利文献5 Semin. Nephrol. 25 :43_49 (2005)非专利文献6 J. Clin. Hypertens. 8 :510_518 (2006)非专利文献7 J. Hypertens. 17 :869_872 (1999)非专利文献8 Curr. Med. Res. Opin. 20 :369_379 (2004)非专利文献9 Curr. Pharm. Des. 11 :4139_4143 (2005)非专利文献10 :Hypertension 45 991-996 (2005)非专利文献11 Arch. Intern. Med. 169 :342_350 (2009)非专利文献12 J. Neural. Transm. Park Dis. Dement. Seet. 6 :119-126 (1993)非专利文献13 Am. J. Kidney Dis. 47 :51_59 (2006)非专利文献14 :高尿酸血症和痛风9 :61-65(2001)非专利文献15 日本临床54 =3230-3236 (1996)非专利文献16 日本临床54 =3248-3255 (1996)非专利文献17 J. Hepatol. 20 :376_379 (1994)非专利文献18 J. Hepatol. 35 :628_636 (2001)非专利文献19 =Hepatology 41 :925_935 (2005)非专利文献20 :埼玉医科大学杂志(J. Saitama. Med. School) 30 187-194 (2004)非专利文献21 Drug Metab. Dispos. 31 :967_971 (2003)非专利文献22 第42次日本痛风核酸代谢学会总会计划抄录集p59 (2009)非专利文献23 :ACR 2008 Annual Scientific Meeting, No. 28
发明要解决的课题本发明的目的在于，提供一种具有显著的尿酸排泄促进作用的新的化合物及医药。用于解决课题的手段本发明人等为了解决上述课题进行了潜心研究，结果发现安全性高且具有显著的尿酸排泄促进作用的新型苯酚衍生物，直至完成本发明。即，根据本发明，提供一种新型苯酚衍生物、其医药上所容许的盐以及它们的水合物及溶剂合物及含有这些而成的医药组合物，所述新型苯酚衍生物由下述通式(I)表示，[化学式I]本发明提供一种具有显著的尿酸排泄促进作用的新的化合物及医药。所述新的化合物及医药包含新型苯酚衍生物、其医药上所容许的盐以及它们的水合物及溶剂合物，所述新型苯酚衍生物由

图1中记载的通式(1)表示[式中，R1、R2表示相同或不同的低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧基、卤烷基、卤烷氧基、烷基硫烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、低级烷基取代氨基甲酰基、饱和含氮杂环N-羰基、卤原子、氰基、氢原子，R3表示低级烷基、卤烷基、卤原子、羟基、氢原子，X表示硫原子、-S(＝O)-、-S(＝O)2-]。