专利名称：炔属α－氨基酸基的磺酰胺异羟肟酸类TACE抑制剂的制作方法TNF-α转化酶(TACE)催化膜结合的TNF-α前体蛋白形成TNF-α。TNF-α是一种促炎症细胞因子，据信在以下疾病中起作用类风湿性关节炎(Shire，M.G.；Muller，G.W.Exp.Opin.Ther.Patents 1998，8(5)，531；Grossman，J.M.；Brahn，E.J.Women′s Health 1997，6(6)，627；Isomaki，P.；Punnonen，J.Ann.Med.1997，29，499；Camussi，G.；Lupia，E.Drugs，1998，55(5)，613)、脓毒性休克(Mathison，等人，J.Clin.Invest.1988，81，1925；Miethke，等人，J.Exp.Med.1992，175，91)、移植物排斥(Piguet，P.F.；Grau，G.E.；等人，J.Exp.Med.1987，166，1280)，恶质病(Beutler，B.；Cerami，A.Ann.Rev.Biochem.1988，57，505)、厌食、炎症(Ksontini，R，；MacKay，S.L.D.；Moldawer，L.L.Arch.Surg.1998，133，558.)、充血性心力衰竭(Packer，M.Circulation，1995，92(6)，1379；Ferrari，R.；Bachetti，T.等人.Circulation，1995，92(6)，1479)、局部缺血后再灌注损伤、中枢神经系统炎性疾病、炎症性肠病、胰岛素抗性(Hotamisligil，G.S.；Shargill，N.S.；Spiegelman，B.M.；等人.Science，1993，259，87.)和HIV感染(Peterson，P.K.；Gekker，G.；等人，J.Clin.Invest.1992，89，574；Pallares-Trujillo，J.；Lopez-Soriano，F.J.Argiles，J.M.Med.Res.Reviews，1995，15(6)，553)，及其熟知的抗肿瘤特性(Old，L.Science，1985，230，630)。例如，用抗TNF-α抗体和转基因动物作的研究表明阻断TNF-α的形成抑制了关节炎的发展(Rankin，E.C.；Choy，E.H.；Kassimos，D.；Kingsley，G.H.；Sopwith，A.M.；Isenberg，D.A.；Panayi，G.S.Br.J.Rheumatol.1995，34，334；Pharmaprojects，1996，Therapeutic Updates 17(10月)au197-M2Z)。最近这个观察已扩展到人，如“人类疾病中的TNF-α”，CurrentPharmaceutical Design，1996，2，662所述。预计TACE的小分子抑制剂具有治疗各种疾病症状的潜力。虽然已知有许多TACE抑制剂，但这些分子中的许多是肽类或类肽，存在生物利用度和药物动力学问题。另外，这些分子中许多是非选择性的是基质金属蛋白酶(尤其是MMP-1)的强抑制剂。已提出对MMP-1(胶原酶1)的抑制会造成MMP抑制剂临床实验中的关节疼痛(Scrip，1998，2349，20)。因此长效、选择性、口服生物可利用的非肽类TACE抑制剂对治疗上述疾病是非常理想的。美国专利No.5,455,258、5,506,242、5，552，419、5,770,624、5,804,593和5,817,822以及欧洲专利申请EP606,046A1和WIPO国际出版物WO9600214和WO9722587公开了基质金属蛋白酶和/或TACE的非肽类抑制剂，代表性的是以下所示的芳基磺酰胺异羟肟酸。其他出版物公开的磺酰胺为基础的MMP抑制剂，是以下所示的磺酰胺-异羟肟酸的变体或磺酰胺-异羟肟酸的类似物，公开于欧洲专利申请EP-757037-A1和EP-757984-A1和WIPO国际出版物WO9535275、WO9535276、WO9627583、WO9719068、WO9727174、WO9745402、WO9807697和WO9831664、WO9833768、WO9839313、WO9839329、WO9842659和WO9843963。MacPherson，等人在J.Med.Chem，(1997)，40，2525和Tamura等人在J.Med.Chem.(1998)，41，640中进一步详细公开了这种类型的MMP抑制剂。 公开MMP和/或TACE的β-磺酰胺-异羟肟酸抑制剂(其中异羟肟酸的α碳与磺酰胺的氮呈环状连接，如下所示)的出版物包括美国专利No.5,753,653、WIPO国际出版物WO9633172、WO9720824、WO9827069、WO9808815、WO9808822、WO9808823、WO9808825、WO9834918、WO9808827、Levin等人，Bioorg.&Med.Chem.Letters 1998，8，2657和Pikul等人，J.Med.Chem.1998，41，3568。 专利申请DE19,542,189-A1、WO9718194和EP803505公开了MMP和/或TACE抑制剂的其他环状磺酰胺例子。其中含磺酰胺的环稠合于芳环或杂芳环。 WIPO国际出版物WO9816503、WO9816506、WO9816514和WO9816520和美国专利No.5,776,961公开了呈下式的磺酰胺异羟肟酸MMP/TACE抑制剂的例子，其中2碳的链将异羟肟酸和磺酰胺氮分开。 磺酰胺的类似物是次膦酸酰胺异羟肟酸MMP/TACE抑制剂，如以下结构所示，公开于WIPO国际出版物WO9808853。 WIPO国际申请9803166中公开了如下所示的磺酰胺MMP/TACE抑制剂，其中硫醇是锌螯合基团。 本发明的目的是提供芳基磺酰胺异羟肟酸类MMP/TACE抑制剂，其中磺酰芳基被取代的丁炔基或炔丙醚、炔丙胺或炔丙硫醚对位取代。发明详述本发明提供具有下式的TACE和MMP抑制剂或其药学上可接受的盐 其中X是SO2或-P(O)R10；Y是芳基或杂芳基，条件是X和Z不连接于Y的相邻原子；Z是O、NH、CH2或S；R1是氢、芳基、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基；R2是氢、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、3-6个碳原子的环烷基、4-8个碳原子的环杂烷基、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基，2-6个碳原子的炔基；或R1和R2与它们所连接的原子一起可形成一环，其中R1和R2代表下式的二价部分 其中Q＝碳-碳单键或双键、O、S、SO、SO2、-N-R11或-CONR14；m＝1-3；r＝1或2，但条件是当Q是键时，r等于2；R3是氢、1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基，4-8个碳原子的环杂烷基、芳烷基或杂芳烷基；或R1和R3与它们所连接的原子一起可形成5-8元环，其中R1和R3代表下式的二价部分 其中Q和m的定义如上；A是芳基或杂芳基；s为0-3；u为1-4；R4和R5各是氢或1-6个碳原子的烷基、-CN、或-CCH；R6是氢、芳基、杂芳基、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、3-6个碳原子的环烷基、或5-8个碳原子的环杂烷基；R8和R9各是氢，1-6个碳原子的烷基，2-6个碳原子的链烯基，2-6个碳原子的炔基，3-6个碳原子的环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、或4-8个碳原子的环杂烷基；R10是1-6个碳原子的烷基，3-6个碳原子的环烷基，芳基、或杂芳基；R11是氢、1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基、芳基、杂芳基、-S(O)nR8、-COOR8、-CONR8R9、-SO2NR8R9或-COR8；R12和R13各选自H、-OR8、-NR8R9、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、3-6个碳原子的环烷基、芳基、杂芳基、-COOR8、-CONR8R9；或R12和R13一起形成3-6个碳原子的环烷基或5-8个碳原子的环杂烷基环；或R12和R13与它们所连接的碳原子一起形成羰基；但条件是当R10和R12或R11和R12连接于相邻的原子时，它们形成环杂烷基环；R14是氢、芳基、杂芳基、1-6个碳原子的烷基或3-6个碳原子的环烷基；和n＝0-2。本发明的优选化合物包括结构为B的化合物，其中Y是在1-和4-位被X和Z分别取代的苯环，或其药学上可接受的盐。本发明更优选的化合物包括结构为B的化合物，其中Y是在1-和4-位被X和Z分别取代的苯环，X是SO2，或其药学上可接受的盐。本发明更优选的化合物包括结构为B的化合物，其中Y是在1-和4-位被X和Z分别取代的苯环，X是SO2，Z是氧。
本发明更优选的化合物包括结构为B的化合物，其中Y是在1-和4-位被X和Z分别取代的苯环，X是SO2，Z是氧，R4和R5是氢。
本发明更优选的化合物包括结构为B的化合物，其中Y是在1-和4-位被X和Z分别取代的苯环，X是SO2，Z是氧，R4和R5是氢，和R6是-CH2OH或甲基。
本发明更优选的化合物包括结构为B的化合物，其中R1和R3与它们所连接的原子一起形成哌嗪、哌啶、四氢异喹啉、吗啉、硫代吗啉或二氮杂?环。
本发明更优选的化合物包括结构为B的化合物，其中R1和R3与它们所连接的原子一起形成哌嗪、哌啶、四氢异喹啉、吗啉、硫代吗啉或二氮杂?环，和Y是在1-和4-位被X和Z分别取代的苯环，X是SO2，Z是氧，或其药学上可接受的盐。 本发明更优选的化合物包括结构为B的化合物，其中R1和R3与它们所连接的原子一起形成哌嗪、哌啶、四氢异喹啉、吗啉、硫代吗啉或二氮杂?环，Y是在1-和4-位被X和Z分别取代的苯环，X是SO2，Z是氧，而R2是氢，从而B结构具有如上显示的绝对立体化学，或其药学上可接受的盐。
本发明更优选的化合物包括结构为B的化合物，其中R1是氢，从而这些化合物具有如下所示的D-构型 本发明更优选的化合物包括结构为B的化合物，其中R1是氢，从而这些化合物具有如上所示的D-构型，和R3是氢，或其药学上可接受的盐。
本发明更优选的化合物包括结构为B的化合物，其中R1是氢，从而这些化合物具有如上所示的D-构型，和R3是氢，Y是在1-和4-位被X和Z分别取代的苯环，X是SO2，Z是氧，或其药学上可接受的盐。
本发明的优选化合物是2-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-N-羟基-3-甲基-丁酰胺；2-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-N-羟基-乙酰胺；N-羟基-2[(4-甲氧基苯磺酰基)甲基氨基]-3-甲基丁酰胺；盐酸2-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-N-羟基-乙酰胺；2-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基氨基)-N-羟基-乙酰胺；2-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基氨基)-N-羟基-3-甲基-丁酰胺；2-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基氨基)-N-羟基-丙酰胺；盐酸2-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-N-羟基-丙酰胺；
2-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基氨基)-N-羟基-2-甲基-丙酰胺；4-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-2，2-二甲基-硫代吗啉-3-羧酸羟基酰胺；4-(4-庚-2-炔氧基-苯磺酰基)-2，2-二甲基-硫代吗啉-3-羧酸羟基酰胺；2-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-羧酸羟基酰胺；4-苯甲酰基-1-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-[1，4]二氮杂?-2-羧酸羟基酰胺；盐酸1-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-4-甲基-哌嗪-2-羧酸羟基酰胺；4-[4-(4-羟基-丁-2-炔氧基)-苯磺酰基]-2，2-二甲基-硫代吗啉-3-羧酸羟基酰胺；4-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-3-羟基氨基甲酰基-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯；2-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基氨基)-N-羟基-2-甲基丙酰胺；2-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基氨基)-5-胍基-戊酸羟基酰胺；2-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基氨基)-5-(4-甲基苯磺酰基胍基)-戊酸羟基酰胺；3-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基氨基)-N-羟基-丁酰胺酸环己酯；2-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基氨基)-3-环己基-N-羟基-丙酰胺；2-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基氨基)-2-环己基-N-羟基-乙酰胺；3-叔-丁硫基(sulfanyl)-2-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基氨基)-N-羟基-丙酰胺；2-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基氨基)-N-羟基-3-(4-甲氧基-苄硫基)-丙酰胺；2-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基氨基)-N-羟基-丁二酰胺；2-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基氨基)-3-环己基-N-羟基-丙酰胺；2-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基氨基)-2-环己基-N-羟基-乙酰胺；2-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基氨基)-4-甲基-戊酸羟基酰胺；2-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基氨基)-N-羟基-4-甲硫基-丁酰胺；
2-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基氨基)-N-羟基-3-苯基-丙酰胺；1-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-羧酸羟基酰胺；2-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基氨基)-N-羟基-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰胺；2-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基氨基)-N-羟基-3-(4-羟基-苯基)-丙酰胺；2-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基氨基)-N-羟基-3-甲基-丁酰胺；2-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基氨基)-4-甲基-戊酸羟基酰胺；2-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基氨基)-6-(2-氯-苄基氨基)-己酸羟基酰胺；2-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基氨基)-己酸羟基酰胺；2-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基氨基)-N-羟基-2-苯基-乙酰胺；3-苄氧基-2-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基氨基)-N-羟基-丙酰胺；2-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基氨基)-N-羟基-乙酰胺；(2R，3S)-2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-3-甲基-戊酰胺；(2R)-2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-3，3-二甲基-丁酰胺；(2S)-2-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-N-羟基-丙酰胺；2-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-乙基-氨基]-N-羟基-3-甲基-丁酰胺；2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(2-丙炔基)氨基]-N-羟基-3-甲基丁酰胺；2-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-丙基-氨基]-N-羟基-3-甲基-丁酰胺；2-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-(3-苯基-丙基)-氨基]-N-羟基-3-甲基-丁酰胺；2-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-环丙基甲基-氨基]-N-羟基-3-甲基-丁酰胺；2-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-异丁基-氨基]-N-羟基-3-甲基-丁酰胺；2-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-N-羟基-3-甲基-丁酰胺；2-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-甲基氨基]2-环己基-N-羟基-乙酰胺；2-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-2-环己基-N-羟基乙酰胺；2-{(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-氨基}-2-环己基-N-羟基-乙酰胺；2-{{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-N-羟基-3-甲基丁酰胺；2-{{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}[3-(4-吗啉基)丙基]氨基}-N-羟基-3-甲基丁酰胺；盐酸2-{{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]氨基}-N-羟基-3-甲基丁酰胺；2-{{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}[4-(二乙基氨基)丁基]氨基}-N-羟基-3-甲基丁酰胺；2-{{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}[4-(4-甲基-1-哌嗪基)丁基]氨基}-N-羟基-3-甲基丁酰胺；2-[[[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基][2-(4-吗啉基)乙基]氨基]-N-羟基-3-甲基丁酰胺；盐酸2-[{[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}(2-吗啉-4-基乙基)氨基]-N-羟基乙酰胺；2-{{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-丁炔基]氨基}-N-羟基-3-甲基丁酰胺；2-{{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}[4-(二乙基氨基)-2-丁炔基]氨基}-N-羟基-3-甲基丁酰胺；2-{{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}[4-(甲基氨基)-2-丁炔基]氨基}-N-羟基-3-甲基丁酰胺；(2R)-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)[(4-二乙基氨基)-环己基]-N-羟基乙酰胺；
(2R)-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基-N-羟基-2-(4-羟基环己基)乙酰胺；((2R)-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)-N-羟基-2-(4-羟基环己基)乙酰胺；2-[(6-丁-2-炔氧基-吡啶-3-磺酰基)-甲基-氨基]-N-羟基-乙酰胺；2-[[(4-{[3-(4-氯苯基)-2-丙炔基]氧基}苯基)磺酰基](甲基)氨基]-N-羟基乙酰胺；N-羟基-2-(甲基{[4-(丙-2-炔基氨基)苯基]磺酰基}氨基乙酰胺；2-[(4-丁-2-炔基硫苯基磺酰基)甲基氨基]-N-羟基乙酰胺；2-{{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-基][4-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-丁炔基]氨基}-N-羟基丙酰胺；1-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-N-磺酰基}(甲基)-氨基]-N-羟基环己烷甲酰胺(carboxamide)；1-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(3-吡啶基甲基)氨基]-N-羟基环己烷甲酰胺；1-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基环己烷甲酰胺；1-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基环戊烷甲酰胺；盐酸2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)-N-羟基-3-甲基-3-[(2-(4-吗啉基乙基)硫)-丁酰胺；2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)-N-羟基-3-甲基-3-{[2-(4-甲基-1-乙基-哌嗪基)乙基)硫]丁酰胺；2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)-N-羟基-3-甲基-3-{[2-(二乙基氨基)乙基]硫}丁酰胺；2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)-N-羟基-3-甲基-3-{[2-(1-吡咯烷基)乙基]硫}丁酰胺；2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)-N-羟基-3-甲基-3-{[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]硫}丁酰胺；1-[2-({2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-3-(羟基氨基)-1，1-二甲基-3-氧代丙基}硫)乙基]-2-吡咯烷-羧酸甲酯；2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)-N-羟基-3-甲基-3-[(2(4-吗啉基丙基)硫)-丁酰胺；2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)-N-羟基-3-甲基-3-{[2(4-甲基-1-乙基-1-哌嗪基)丙基]硫}-丁酰胺；2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)-N-羟基-3-甲基-3-{[2-(二乙基氨基)丙基]硫}-丁酰胺；2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)-N-羟基-3-甲基-3-甲基硫-丁酰胺；2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)-N-羟基-3-甲基-3-乙基硫-丁酰胺；2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)-N-羟基-3-甲基-3-丙基硫-丁酰胺；2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)-N-羟基-3-甲基-3-(吡啶-3-基甲基硫)-丁酰胺；2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)-N-羟基-3-甲基-3-苄基硫-丁酰胺；2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)-N-羟基-3-(甲基硫)-丁酰胺；2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)-N-羟基-3-(吡啶-3-基甲基硫)-丁酰胺；3-(苄基硫)-2-[[[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基]甲基氨基]-N-羟基丙酰胺；3-(苄基硫)-2-[[[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基]吡啶-3-基甲基氨基]-N-羟基丙酰胺；2-[[[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基]氨基]-N-羟基-3-甲基-(3-甲基硫)-丁酰胺；2-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)氨基]-N-羟基-3-甲基-3-乙基硫-丁酰胺；2-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)氨基]-N-羟基-3-甲基-3-丙基硫-丁酰胺；2-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)氨基]-N-羟基-3-甲基-[(3-吡啶基-甲基)硫]丁酰胺；
2-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)氨基]-N-羟基-3-甲基-(3-苄基-硫)丁酰胺；2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基-N-羟基-3-{[(-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基硫]丁酰胺；2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基-N-羟基-3-甲基-3-{[2-(4-吗啉基)乙基]硫}丁酰胺；{[2-({[4-2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-3-(羟基氨基)-1，1-二甲基-3-氧代丙基]硫}乙酸叔丁酯；{[2-({[4-2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-3-(羟基氨基)-1，1-二甲基-3-氧代丙基]硫}乙酸叔丁酯钠盐；2-[(4-丁炔氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-羟基-3-(甲基硫)-丙酰胺；2-[(4-丁炔氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-羟基-3-(苄基硫)-丙酰胺；2-[(4-丁炔氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-羟基-3-(吡啶基硫)-丙酰胺；2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-3-[(Z)-11-十四烯基硫]丙酰胺；(2S)-2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-3-[(3-羟基-丙基)硫]-3-甲基丁酰胺；(2S)-2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-3-[(3-羟基-丙基)硫]-3-丙酰胺；(3S)-4-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-2，2-二甲基-1，4-硫氮杂?(thiazepane)-3-甲酰胺；(3S)-4-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-1，4-硫氮杂草-3-甲酰胺1，1-二氧化物；(3S)-4-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-1，4-硫氮杂?-3-甲酰胺1，1-二氧化物；2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-2-(4-羟基-苯基)乙酰胺；2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-2-[4-(2-丙炔基氧)-苯基]乙酰胺；2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-N-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺；2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-N-羟基-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}乙酰胺；2-(4-[1-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]苯氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯；2-[4-(2-氨基乙氧基)苯基]-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-(甲基)氨基]-N-羟基乙酰胺；2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-2-{4-[2-(二甲基氨基)-乙氧基]苯基}-N-羟基乙酰胺；2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-N-羟基-2-{4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基}乙酰胺；2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-N-羟基-2-{4-[2-(2-氧-1-吡咯烷基)乙氧基]苯基}乙酰胺；4-(2-{4-[1-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]苯氧基}乙基)-1-哌嗪羧酸叔丁酯；2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-N-羟基-2-{4-[2-(1-哌嗪基)乙氧基]苯基}乙酰胺；3-{4-[1-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]苯氧基}丙基氨基甲酸叔丁酯；2-[4-(3-氨基丙氧基)苯基]-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]-磺酰基}(甲基)氨基]-N-羟基乙酰胺；(3S)-3-{4-[(1R)-1-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-(甲基)氨基]-2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]苯氧基}-1-吡咯烷-羧酸叔丁酯；(2R)-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-N-羟基-2-{4-[(3S)-吡咯烷基氧]苯基}乙酰胺；(2-{4-[1-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)-2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]苯氧基}乙基)-(甲基)氨基甲酸叔丁酯；2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)-N-羟基-2-{4-[2-甲基氨基]乙氧基}苯基)乙酰胺；3-{4-[1-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]苯氧基}丙基氨基甲酸乙酯；
2-{4-[3-(乙酰基氨基)丙氧基]苯基}-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]-磺酰基}(甲基)氨基]-N-羟基乙酰胺；3-{4-[1-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]苯氧基}丙基氨基甲酸丁酯；3-{4-[1-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]苯氧基}丙基氨基甲酸苄酯；2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-N-羟基-2-(4-{3-[(甲基磺酰基)氨基]丙氧基}苯基)乙酰胺；2-(4-{3-[(苯胺基羰基)氨基]丙氧基}苯基)-2-[{[4-(2-丁炔氧基)-苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-N-羟基乙酰胺；2-{4-[(1R)-1-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]苯氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯；(2R)-2-[4-(2-氨基乙氧基)苯基]-2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]-磺酰基}-氨基)-N-羟基乙酰胺；(2R)-2-{4-[2-(乙酰基氨基)乙氧基]苯基}-2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]-磺酰基}-氨基)-N-羟基乙酰胺；4-(2-{4-[1-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]苯氧基]乙基)-1-哌嗪羧酸叔丁酯；4-(2-{4-[1-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]苯氧基]乙基)-1-(甲基)氨基甲酸叔丁酯；2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-2-{4-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基}乙酰胺；2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-2-{4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基})乙酰胺；2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基})乙酰胺；2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基){4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-苯基}-N-羟基乙酰胺；2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-2-{4-[2-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)乙氧基]苯基}乙酰胺；2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-2-(4-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)乙酰胺；2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-2-{4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)乙氧基]苯基}乙酰胺；2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲氧)氨基]-N-羟基-2-苯基-乙酰胺；2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲氧)氨基]-2-(4-氯苯基)-N-羟基乙酰胺；2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲氧)氨基]-5-[(4-氯苯基)-硫]-N-羟基戊酰胺；1-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-哌嗪-2-羧酸羟基酰胺；1-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-4-(吗啉-4-羰基)-哌嗪-2-羧酸羟基酰胺；4-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-哌嗪-1，3-二羧酸-1-二乙基酰胺-3-羟基酰胺；1-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-4-(吡咯烷-1-羰基)-哌嗪-2-羧酸羟基酰胺；4-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-哌嗪-1，3-二羧酸-1-二异丙基酰胺-3-羟基酰胺；4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-3-[(羟基氨基)羰基]-1-哌嗪羧酸苄酯；4-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-哌嗪-1，3-二羧酸-3-羟基酰胺1-(甲基-苯基-酰胺)；4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-3-羟基-N-1-(4-甲氧基苯基)-1，3-哌嗪二甲酰胺；4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-1-(4-氟苯基)-N-3-羟基-1，3-哌嗪二甲酰胺；4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-1-(3，5-二氯苯基)-N-3-羟基-1，3-哌嗪二甲酰胺；4-乙酰基-1-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-哌嗪-2-羧酸羟基酰胺；1-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-4-丙酰基-哌嗪-2-羧酸羟基酰胺；1-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-2-羧酸羟基酰胺；1-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-4-甲基磺酰基-哌嗪-2-羧酸羟基酰胺；4-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-3-羟基氨基甲酰-哌嗪-1-羧酸甲酯；{2-[4-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-3-羟基氨基甲酰-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-氨基甲酸叔丁酯；4-氨基乙酰基-1-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-哌嗪-2-羧酸羟基酰胺；1-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-4-[(2，2，5-三甲基-1，3-二噁烷-5-基)羰基]-2-哌嗪甲酰胺；1-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-4-[3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酰基-2-哌嗪甲酰胺；4-(4-溴-苄基)-1-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-哌嗪-2-羧酸羟基酰胺；1-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-4-吡啶-3-基甲基-哌嗪-2-羧酸羟基酰胺；(3S)-4-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-2，2-二甲基-硫代吗啉-3-羧酸羟基酰胺；9-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-6-硫杂-9-氮杂螺[4，5]-癸烷-10-甲酰胺；9-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-1-硫杂-4-氮杂螺[5.5]-十一烷-5-甲酰胺；4-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-2，2-二乙基-硫代吗啉-3-羧酸羟基酰胺；4-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-硫代吗啉-3-甲酰胺；4-([4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基)-N-羟基-3-吗啉甲酰胺；9-苄基-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-1-硫杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-5-甲酰胺；
9-甲基-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-1-硫杂-4，9-二氮杂螺[5，5]十一烷-5-甲酰胺；N-羟基-2，2-二甲基-4-[(4-{[5-(四氢-2H-吡喃-2-基氧)-2-戊炔基]氧}苯基)磺酰基]-3-硫代吗啉甲酰胺；N-羟基-4-({4-[(5-羟基-2-戊炔基)氧]苯基}磺酰基)-2，2-二甲基-3-硫代吗啉甲酰胺；5-[4-({3-[(羟基氨基)羰基]-2，2-二甲基-4-硫代吗啉基}磺酰基)苯氧基]-3-戊炔基氨基甲酸叔丁酯；4-({4-[(5-氨基-2-戊炔基)氧]苯基}磺酰基)-N-羟基-2，2-二甲基-3-硫代吗啉甲酰胺；4-[(4-{[4-(苄氧基)-2-丁炔基]氧}苯基)磺酰基]-N-羟基-2，2-二甲基-3-硫代吗啉甲酰胺；N-羟基-2，2-二甲基-4-[(4-{[6-(四氢-2H-吡喃-3-基氧)-2-己炔基]-氧}苯基)磺酰基]-3-硫代吗啉甲酰胺；N-羟基-4-({4-[(6-羟基-2-己炔基)氧]苯基}磺酰基)-2，2-二甲基-3-硫代吗啉甲酰胺；6-[4-({(3S)-3-[(羟基氨基)羰基]-2，2-二甲基-硫代吗啉}磺酰基)苯氧基]-4-己炔基氨基甲酸叔丁酯；(3S)-4-({4-[(6-氨基-2-己炔基)氧]苯基}磺酰基)-N-羟基-2，2-二甲基-3-硫代吗啉甲酰胺；7-[4-({(3S)-3-[(羟基氨基)羰基]-2，2-二甲基-硫代吗啉}磺酰基)苯氧基]-5-庚炔基氨基甲酸叔丁酯；(3S)-4-({4-[(7-氨基-2-庚炔基)氧]苯基}磺酰基)-N-羟基-2，2-二甲基-3-硫代吗啉甲酰胺；(3S)-N-羟基-2，2-二甲基-4-({4-[(3-苯基-2-丙炔基)氧]-苯基}-磺酰基)-3-硫代吗啉甲酰胺；(3S)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-2，2-二甲基-3-硫代吗啉甲酰胺(1S)-氧化物；(3S)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-2，2-二甲基-3-硫代吗啉甲酰胺(1R)-氧化物；(3S)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-2，2-二甲基-3-硫代吗啉甲酰胺1，1-二氧化物；(3S)-N-羟基-2，2-二甲基-4-{[4-(2-丙炔氧基)苯基]磺酰基}-3-硫代吗啉甲酰胺；(3S)-N-羟基-2，2-二甲基-4-{[4-(2-戊炔氧基)苯基]磺酰基}-3-硫代吗啉甲酰胺；(3S)-N-羟基-4-({4-[(4-羟基-2-丁炔基)-氧]苯基}磺酰基)-2，2-二甲基-3-硫代吗啉甲酰胺；乙酸4-[4-({(3S)-3-[(羟基氨基)羰基]-2，2-二甲基硫代吗啉基}-磺酰基)苯氧基]-2-丁炔基酯；(3S)-N-羟基-4-({4-[(6-羟基-2，4-己二炔基)氧]苯基}磺酰基)-2，2-二甲基-3-硫代吗啉甲酰胺；(3S)-N-羟基-2，2-二甲基-4-{[4-(2，4-戊二炔氧基)苯基]磺酰基}-3-硫代吗啉甲酰胺；(3S)-4-({4-[(4-氟-2-丁炔基)氧]苯基}磺酰基)-N-羟基-2，2-二甲基-3-硫代吗啉甲酰胺；4-({4-[(4-氨基-2-丁炔基)氧]苯基}磺酰基)-N-羟基-2，2-二甲基-3-硫代吗啉甲酰胺；4-[4-({3-[(羟基氨基)羰基]-2，2-二甲基-4-硫代吗啉基}-磺酰基)苯氧基]-2-丁炔基氨基甲酸叔丁酯；4-[4-({3-[(羟基氨基)羰基]-2，2-二甲基-4-硫代吗啉基}-磺酰基)苯氧基]-2-丁炔基(甲基)氨基甲酸叔丁酯；乙酸7-[4-({(3S)-3-[(羟基氨基)羰基]-2，2-二甲基硫代吗啉基}-磺酰基)苯氧基]-5-庚炔基酯；(3S)-N-羟基-4-({4-[(7-羟基-2-庚炔基)氧]苯基}磺酰基)-2，2-二甲基-3-硫代吗啉甲酰胺；(3S，5S)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-2，2，5-三甲基-3-硫代吗啉甲酰胺；(3S，5R)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-2，2，5-三甲基-3-硫代吗啉甲酰胺；(3S，6S)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-2，2，6-三甲基-3-硫代吗啉甲酰胺；
{(2R，5S)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-5-[(羟基氨基)-羰基}-6，6-二甲基硫代吗啉基)甲基氨基甲酸叔丁酯；{(2S，5S)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-5-[(羟基氨基)-羰基}-6，6-二甲基硫代吗啉基)甲基氨基甲酸叔丁酯；盐酸(3S，6R)-反-6-(氨基甲基)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-2，2-二甲基-3-硫代吗啉甲酰胺；盐酸(3S，6S)-顺-6-(氨基甲基)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-2，2-二甲基-3-硫代吗啉甲酰胺；{(2S，5S)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-5-[(羟基氨基)-羰基}-6，6-二甲基硫代吗啉基}乙酸叔丁酯；{(2S，5S)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-5-[(羟基氨基)-羰基}-6，6-二甲基硫代吗啉基}乙酸；(3S，6S)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-6-[2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]-2，2-二甲基-3-硫代吗啉甲酰胺；(3S，6S)-6-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-2，2-二甲基-3-硫代吗啉甲酰胺；(3S，6S)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-6-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-N-羟基-2，2-二甲基-3-硫代吗啉甲酰胺；(3S，6S)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-2，2-二甲基-6-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-3-硫代吗啉甲酰胺；盐酸(3S，6S)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-2，2-二甲基-6-[2-(甲基-1-哌嗪基)-2-氧代乙基]-3-硫代吗啉甲酰胺；(3S，6S)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-6-(2-{[2-(二甲基氨基)-乙基]氨基}-2-氧代乙基)-N-羟基-2，2-二甲基-3-硫代吗啉-甲酰胺；(3S，6S)-6-{[(叔-丁氧基羰基)氨基]甲基}-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-2，2-二甲基-3-硫代吗啉羧酸甲酯；(4S)-3-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺；4-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-4-[(羟基氨基)-羰基]-1-哌啶羧酸叔丁酯；
4-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-4-哌啶-甲酰胺；1-苯甲酰基-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-1，4-二氮杂?-5-甲酰胺；1-苄基-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-1，4-二氮杂?-5-甲酰胺；4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-5-[(羟基氨基)羰基]-1，4-二氮杂?-1-羧酸叔丁酯；4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-1，4-二氮杂?-5-甲酰胺；4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-1-甲基-1，4-二氮杂?-5-甲酰胺；4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-1，4-硫氮杂草-5-甲酰胺；(2R)-5-(乙酰基氨基)-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基戊酰胺；N-[(4R)-4-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-5-(羟基氨基)-5-氧代戊基]噻吩-2-甲酰胺；(2R)-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-5-{[(乙基氨基)羰基]-氨基}-N-羟基戊酰胺；(2R)-5-[(苯胺基羰基)氨基]-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}-氨基)-N-羟基戊酰胺；(4R)-4-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-5-(羟基氨基)-5-氧代戊基氨基甲酸辛酯；(4R)-4-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-5-(羟基氨基)-5-氧代戊基氨基甲酸4-甲氧基苯酯(2R)-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-5-{[(二乙基氨基)-羰基]氨基}-N-羟基戊酰胺；(2R)-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-5-{[(甲基苯胺基)羰基]氨基}戊酰胺；(2R)-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-5-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]氨基}戊酰胺；(2R)-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-5-[(2-吗啉-4-基乙酰基)氨基]戊酰胺；(2R)-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-5-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}戊酰胺；(2R)-5-{[2-(苄基氨基)乙酰基]氨基}-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]-磺酰基}氨基)-N-羟基戊酰胺；(3S)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酰胺；(2R)-2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-5-[(亚氨基-{[(4-{[(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯基)磺酰基]氨基}甲基)氨基]-戊酰胺；(2R)-2-(4-丁-2-炔氧基苯磺酰基氨基)-5-胍基-戊酸羟基酰胺；(2R)-2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-5-[(亚氨基{[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}甲基)氨基]戊酰胺；(3R)-3-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-4-(羟基氨基)-4-氧代丁酸；(2S)-3-(叔-丁基硫)-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基丙酰胺；(2S)-3-{[(乙酰基氨基)甲基]硫}-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基丙酰胺；(2S)-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-3-[(4-甲基-苄基)硫]丙酰胺；(2S)-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-3-[(4-甲氧基-苄基)硫]丙酰胺；(2R)-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基戊二酰胺；(4R)-4-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-5-(羟基氨基)-5-氧代戊酸；(2R)-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-4-苯基-丁酰胺；(2R)-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-3-(1H-咪唑-5-基)丙酰胺；(2R，4S)-1-{[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}-N，4-二羟基吡咯烷-2-甲酰胺；(2R)-6-氨基-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-己酰胺；(5R)-5-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-6-(羟基氨基)-6-氧代己基氨基甲酸苄酯；(2R)-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-3-(1-萘基)-丙酰胺；(2R)-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-3-(2-萘基)-丙酰胺；(2R)-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基己酰胺；(2R)-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基戊酰胺；(2R)-5-氨基-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-戊酰胺；(2R)-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-3-(3，4-二氟苯基)-N-羟基丙酰胺；(2R)-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-3-(4-氟苯基)-N-羟基丙酰胺；(2R)-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-3-(4-硝基苯基)-丙酰胺；(2R)-1-{[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基哌啶-2-甲酰胺；(2R)-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N，3-二羟基-丙酰胺；(2R)-3-(苄氧基)-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-丙酰胺；(2R)-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-3-噻吩-2-基-丙酰胺；(2R，3S)-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N，3-二羟基丁酰胺；
(2R，3S)-3-(苄氧基)-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基丁酰胺；(4S)-3-{[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺；(3R)-2-{[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-甲酰胺；(2R)-3-[4-(苄氧基)苯基]-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基丙酰胺；(2R)-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-2-苯基-乙酰胺；(2R)-5-(乙酰基氨基)-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-戊酰胺；N-[(4R)-4-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-5-(羟基氨基)-5-氧代戊基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；N-[(4R)-4-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-5-(羟基氨基)-5-氧代戊基]苯酰胺；4-溴-N-[(4R)-4-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-5-(羟基氨基)-5-氧代戊基]苯酰胺；(2R)-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-5-(丁酰基氨基)-N-羟基戊酰胺；N-[(4R)-4-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-5-(羟基氨基)-5-氧代戊基]-3-氯噻吩-2-甲酰胺；N-[(4R)-4-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-5-(羟基氨基)-5-氧代戊基]-4-氯苯酰胺；N-[(4R)-4-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-5-(羟基氨基)-5-氧代戊基]环己烷甲酰胺；(2R)-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-5-{[2-(3，4-二氯苯基)-乙酰基]氨基}-N-羟基戊酰胺；N-[(4R)-4-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-5-(羟基氨基)-5-氧代戊基]-2，5-二甲基-3-糠酰胺；N-[(4R)-4-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-5-(羟基氨基)-5-氧代戊基]-3，5-二甲基异噁唑-4-甲酰胺；(2R)-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-5-[(3-苯基丙酰基)氨基]戊酰胺；N-[(4R)-4-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-5-(羟基氨基)-5-氧代戊基]异烟酰胺；N-[(4R)-4-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-5-(羟基氨基)-5-氧代戊基]烟酰胺；N-[(4R)-4-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-5-(羟基氨基)-5-氧代戊基]-2-甲氧基苯酰胺；N-[(4R)-4-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-5-(羟基氨基)-5-氧代戊基]-4-甲氧基苯酰胺；(2R)-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-5-{[2-(4-硝基-苯基)乙酰基]氨基}戊酰胺；(2R)-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-5-[(2-苯基-乙酰基)氨基]戊酰胺；N-[(4R)-4-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-5-(羟基氨基)-5-氧代戊基]喹啉-3-甲酰胺；N-[(4R)-4-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-5-(羟基氨基)-5-氧代戊基]噻吩-3-甲酰胺；(E)-N-[(4R)-4-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-5-(羟基氨基)-5-氧代戊基]-3-苯基丙-2-烯酰胺；N-[(5R)-5-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-6-(羟基氨基)-6-氧代己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；N-[(5R)-5-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-6-(羟基氨基)-6-氧代己基]苯酰胺；4-溴-N-[(5R)-5-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-6-(羟基氨基)-6-氧代己基]苯酰胺；N-[(5R)-5-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-6-(羟基氨基)-6-氧代己基]-3-氯噻吩-2-甲酰胺；N-[(5R)-5-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-6-(羟基氨基)-6-氧代己基]-4-氯苯酰胺；
N-[(5R)-5-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-6-(羟基氨基)-6-氧代己基]环己烷甲酰胺；(2R)-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-6-{[2-(3，4-二氯苯基)-乙酰基]氨基}-N-羟基己酰胺；N-[(5R)-5-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-6-(羟基氨基)-6-氧代己基]-2，5-二甲基-3-糠酰胺；N-[(5R)-5-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-6-(羟基氨基)-6-氧代己基]-3，5-二甲基异噁唑-4-甲酰胺；(2R)-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-6-[(3-苯基-丙酰基)氨基]己酰胺；N-[(5R)-5-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-6-(羟基氨基)-6-氧代己基]异烟酰胺；N-[(5R)-5-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-6-(羟基氨基)-6-氧代己基]-2-甲氧基苯酰胺；N-[(5R)-5-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-6-(羟基氨基)-6-氧代己基]-4-甲氧基苯酰胺；(2R)-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基)氨基)-N-羟基-6-{[2-(4-硝基苯基)乙酰基]氨基}己酰胺；(2R)-2-(([4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-6-[(2-苯基-乙酰基)氨基]己酰胺；N-[(5R)-5-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-6-(羟基氨基)-6-氧代己基]喹啉-3-甲酰胺；N-[(5R)-5-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-6-(羟基氨基)-6-氧代己基]噻吩-3-甲酰胺；(E)-N-[(5R)-5-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-6-(羟基氨基)-6-氧代己基]-3-苯基丙-2-烯酰胺；(Z)-N-[(4R)-4-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-5-(羟基氨基)-5-氧代戊基]十八碳-9-烯酰胺；N-[(4R)-4-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-5-(羟基氨基)-5-氧代戊基]噻吩-2-甲酰胺；(2R)-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-5-{[(乙基氨基)羰基]-氨基}-N-羟基戊酰胺；(2R)-5-[(苯胺基羰基)氨基]-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基戊酰胺；(4R)-4-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-5-(羟基氨基)-5-氧代戊基氨基甲酸辛酯；(4R)-4-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-5-(羟基氨基)-5-氧代戊基氨基甲酸4-甲氧基苯酯；(2R)-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-5-{[(二乙基氨基)羰基]氨基}-N-羟基戊酰胺；(2R)-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-5-{[(甲基苯胺基)羰基]氨基}戊酰胺；(2R)-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-5-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]氨基}戊酰胺；(2R)-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-5-[(2-吗啉-4-基乙酰基)氨基]戊酰胺；(2R)-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-5-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}戊酰胺；和(2R)-5-{[2-(苄基氨基)乙酰基]氨基}-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基戊酰胺；或它们药学上可接受的盐。
本文所用的杂芳基是5-10元单环或双环，其中1-3个杂原子选自N、NR14、S和O。杂芳基较佳的是 其中K是O、S或-NR14，且R14是氢、芳基、杂芳基、1-6个碳原子的烷基、或3-6个碳原子的环烷基。优选的杂芳环包括吡咯、呋喃、噻吩、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三唑、吡唑、咪唑、异噻唑、噻唑、异噁唑、噁唑、吲哚、异吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、异喹啉、喹噁啉、喹唑啉、苯并三唑、吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并异噁唑和苯并噁唑。杂芳基被任选地单取代或双取代。
本文所用的C4-C8杂环烷基是5-9元饱和的或不饱和的单环或双环，其中1或2个杂原子选自N、NR14、S和O。本发明的杂环烷基较佳地选自 其中K是NR14、O或S，R14是键、氢、芳基、杂芳基、1-6个碳原子的烷基、或3-6个碳原子的环烷基。
优选的杂环烷基环包括哌啶、哌嗪、吗啉、四氢吡喃、四氢呋喃或吡咯烷。本发明的杂环烷基可任选地为单取代或双取代。
本文所用的芳基指苯基或萘基，可任选地单、双或三取代。
烷基、链烯基、炔基和全氟烷基包括直链和支链部分。烷基、链烯基、炔基和环烷基可以是未取代的(碳原子连接于氢、或链或环中的其他碳原子)或单或多取代的。低级烷基含有1-6个碳原子。
本文所用的芳烷基指取代的烷基即-烷基-芳基，其中烷基是低级烷基且较佳地含1-3个碳原子，芳基的定义如上。
本文所用的杂芳烷基指取代的烷基即-烷基-杂芳基，其中烷基是低级烷基且较佳地含1-3个碳原子，杂芳基的定义如上。
卤素指溴、氯、氟和碘。
芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烷基、链烯基、炔基和环烷基的适合的取代基包括(但不限于)氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、3-6个碳原子的环烷基、-OR8、-[[O(CH2)p]q]-OCH3、-CN、-COR8、1-4个碳原子的全氟烷基、1-4个碳原子的-O-全氟烷基、-CONR8R9、-S(O)nR8、-S(O)nR18CO(O)OR8、-S(O)nR18OR9、-S(O)nR18NR8R9、-S(O)nR18NR8R9COOR8、-S(O)nR18NR8COR9、-OPO(OR8)OR9、-PO(OR8)R9、-OC(O)NR8R9、-C(O)NR8OR9、-C(O)R18NR8R9、-COOR8、-SO3H、-NR8R9、-N[(CH2)2]2NR8、-NR8COR9、-NR8C(O)CH＝CH芳基、-NR8C(O)(CH2)nNR8R9、-NR8C(O)CH2NHCH2芳基、-NR8C(O)R18、-NR8COOR9、-SO2NR8R9、-NO2、-N(R8)SO2R9、-NR8CONR8R9、-NR8C(＝NR9)NR8R9、NR8C(＝NR9)N(SO2R8)R9、NR8C(＝NR9)N(C＝OR8)R9、-四唑-5-基、-SO2NHCN、-SO2NHCONR8R9、-(OR18)NR8S(O)R9、-(OR18)NR8C(O)R9、-(OR18)NR8C(O)NR8R9、-(OR18)NR8COOR9、-(OR18)NR8R9、苯基、杂芳基、或-C4-C8-杂环烷基；其中-NR8R9可形成如上定义的杂环基团，如吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、噁唑烷、噻唑烷、吡唑烷、哌嗪和氮杂环丁烷环；p为1或2，q为1-3和R18是1-20个碳原子的烷基。
在本发明的-些优选实施例中，R8和R18还可被卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和OH及NO2取代。
当某部分含有同类(即被R1三取代的苯基)的一个以上的取代基时，这些取代基(在这种情况中指R1)各自可以是相同的和不同的。
当本发明的化合物含有碱性部分时，可从以下无机和有机酸形成药学上可接受的盐，如醋酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、丁二酸、反式丁烯二酸、顺式丁烯二酸、丙二酸、扁桃酸、羟基丁二酸、邻苯二甲酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟脑磺酸和类似的已知可接受的酸。当本发明的化合物含有酸性部分时，也可从无机和有机碱形成盐，较佳地为碱金属盐如钠盐、锂盐或钾盐。
本发明的化合物可含有不对称碳原子，本发明的一些化合物可含有一个或多个不对称中心，且因此可能产生旋光异构体和非对映异构体。在未指明立体化学时，本发明包括这种旋光异构体和非对映异构体；以及消旋和拆解的、对映体纯的R和S立体异构体；以及R和S立体异构体的其他混合物和它们药学上可接受的盐。据信一种旋光异构体包括非对映异构体和对映体或立体异构体可能具有比其他异构体有利的特性。所以当公开和说明本发明权利时，当公开一种消旋混合物时，显然考虑了公开和要求了这两种光学异构体的权利包括非对映异构体和对映异构体，或基本无其他异构体的立体异构体。
本发明的化合物表现出能抑制酶MMP-1、MMP-9、MMP-13和TNF-α转化酶(TACE)，并因此可用于治疗关节炎、肿瘤转移、组织溃疡、伤口的异常愈合、牙周病、移植物排斥、胰岛素抗性、骨骼疾病和HIV感染。具体说，本发明的化合物在体外和细胞试验中提供增强的抑制TACE活性的水平和/或提高了对MMP-1的选择性，因此这些化合物可特别用于治疗TNF所介导的疾病。
本发明还提供制备如上定义的式B化合物的方法，所述的方法包括如下步骤之一a)将式V的化合物或其活性衍生物与羟胺反应，产生相应的式B的化合物 其中R1、R2、R3、R4、R6、X、Y和Z的定义如上，或其反应活性衍生物；或b)将式VI的化合物去保护产生相应的式B的化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y和Z的定义如上，R30是合适的保护基团如叔丁基、苄基和三烷基甲硅烷基；或c)解离承载带有如下基团的异羟肟酸衍生物的树脂得到式B的化合物 或d)拆解式B化合物的旋光活性异构体的混合物(如外消旋物)，从而分离出基本无其他对映异构体或非对映异构体的-种对映异构体或非对映异构体；或e)用药学上可接受的酸来酸化式B的碱性化合物，得到药学上可接受的盐；或f)将带有反应活性取代基或部位的式B化合物转化成具有不同取代基或部位的式B的化合物。
对步骤a)而言，此反应可用本领域已知的方法进行，如通过酰氯活性衍生物与羟胺的反应。
如步骤b)所示的除去保护基团的反应也可用本领域已知的方法进行，得到异羟肟酸。
可参考本文的流程10所述，进行步骤c)，如用强酸如TFA从树脂中解离异羟肟酸酯。
对步骤d)而言，可用标准分离技术分离特定的对映体或非对映异构体形式。例如，通过与‘拆解试剂’的单一对映体(如经非对映异构体盐的形成或共价键形成)反应，可将消旋混合物转化成旋光性非对映异构体的混合物。可用标准方法(如结晶或层析)分离得到的旋光性非对映异构体的混合物，然后处理各旋光性非对映异构体以除去‘拆解试剂’，从而释放出本发明化合物的单一对映异构体。可用手性层析(用手性载体、洗脱液或离子对试剂)直接分离对映异构体混合物。
如用上述酸如有机或无机酸处理，可以药学上可接受的盐的形式分离式B的化合物。
对步骤e)而言，可用已知方法将具有反应活性取代基或部位(如羟基或氨基)的式B化合物转化成式B的其他的化合物，如将醇转化成酯或醚。可将反应活性部位如硫原子(如流程21所示)氧化成SO或SO2。如果需要，在式B化合物的合成过程中，可保护必需的反应活性取代基，并在最后的步骤中除去一见流程26和27。
本发明还涉及制备结构B化合物的方法，包括如下的一个或多个反应1)将式I的化合物或其盐或溶剂合物烷基化， 成式II的化合物 2)将上述式II的化合物或其盐或溶剂合物，与氯化剂(如亚硫酰氯、氯磺酸、草酰氯、五氯化磷)或其他卤化剂(如氟磺酸或亚硫酰溴)反应，形成式III的化合物 其中J是氟、溴、氯。
通过将该化合物与1，2，4-三唑、咪唑或苯并三唑反应，分别可进一步将得到的磺酰氯、磺酰氟或磺酰溴转化成酰三唑(triazolide)、酰咪唑(imidazolide)或酰苯并噻唑(benzothiazolide)衍生物，其中J为1，2，4-三唑基、苯并三唑基或咪唑基，R4、R5和R6的定义如上。
本发明还涉及制备结构B化合物的方法，包括如下一个或多个反应1)将苯酚或其盐或溶剂合物烷基化成式IV的化合物
2)将上述式IV的化合物或其盐或溶剂合物与氯磺酸反应，制备上述式II的化合物。
特别优选的中间体是式II和III的化合物，条件是R6不是氢。
可用有机合成领域技术人员已知的常规方法制备本发明的化合物。用于制备本发明化合物的起始原料是已知的，或可用已知方法制备或可购得。
如下通式的化合物(

图1；V-XX)及制备它们的方法是已知的，且可参考下文。
图1
化合物V-XIIa)美国专利5,753,653。
b)Kogami，Yuji；Okawa，Kenji.Bull.Chem.Soc.Jpn.1987，60(8)，2963。
化合物XIIAuvin，S.；Cochet，O.；Kucharczyk，N.；Le Goffic，F.；Badet，B.BioorganicChemistry，1991，19，143。
化合物XIII-XIVa)Angle，S.R.；Breitenbucher，J.G.；Arnaiz，D.O.J.Org.Chem.1992，57，5947。
b)Asher，Vikram；Becu，Christian；Anteunis，Marc J.O.；Callens，RolandTetrahedron Lett.1981，22(2)，141。
化合物XVLevin，J.I.；DiJoseph，J.F.；Killar，L.M.；Sung，A.；Walter，T.；Sharr，M.A.；Roth，C.E.；Skotnicki，J.S.；Albright，J.D.Bioorg.&Med.Chem.Lett.1998，8，2657。
化合物XVI美国专利5,770,624化合物XVIIPikul，S.；McDow Dunham，K.L.；Almstead，N.G.；De，B.；Natchus，M.G.；Anastasio，M.V.；MePhail，S.J.；Snider，C.E.；Taiwo，Y.O.；Rydel，T.；Dunaway，C.M.；Gu，F.；Mieling，G.E.J.Med.Chem.1998，41，3568。
化合物XVIII美国专利5,455,258、5,506,242、5,552,419和5,770,624MacPherson等人，J.Med.Chem，1997，40，2525化合物XIX美国专利5,455,258和5,552,419化合物XX美国专利5,804,593Tamura等人，J.Med.Chem.1998，41，640。
本领域技术人员将会认识到当分子上其他潜在的反应官能团受到掩蔽或保护，因而避免不利的副反应和/或增加反应的产量时，可最佳地进行某些反应。为此，本领域技术人员可以使用保护基团。这些保护基团的例子可见于T.W.Greene，P.G.M.Wuts“有机合成中的保护基团”，第二版，1991，Wiley&Sons，NewYork。较佳地，将氨基酸起始原料上反应性侧链的官能团保护起来。对特定反应保护基团的需要和选择是本领域技术人员已知的，这取决于被保护的官能团(羟基、氨基、羧基等)的性质、含该取代基的分子的结构和稳定性及反应条件。
当制备或加工本发明的含杂环的化合物时，本领域技术人员知道可在构建该环的同时、之前或之后制备该环上的取代基。为清晰起见，以下从该流程中删去了这些环上的取代基。
本领域技术人员会明白为了最佳制备本发明化合物，合成步骤的性质和顺序可作改变。
按流程1制备本发明的异羟肟酸化合物，通过将羧酸2转化成相应的酰基氯或酸酐，或通过使它与适当的肽偶联剂反应，然后与羟胺反应形成1，或与受保护的羟胺衍生物反应，得到3。然后化合物3可用已知的方法去保护得到异羟肟酸1，其中R30是叔丁基、苄基、三烷基甲硅烷基或其他合适的掩蔽基团。
流程1 可按流程2所示制备羧酸2。可通过与化合物6反应，将氨基酸衍生物4磺酰基化或磷酸化，其中R40是氢或合适的羧酸保护基团，其中J是合适的离去基团包括(但不限于)氯。然后在极性非质子溶剂如丙酮、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或四氢呋喃(THF)中，用R3J和碱如碳酸钾或氢化钠将N-H化合物7烷基化得到磺酰胺8。化合物8也可通过6直接与N-取代的氨基酸衍生物5反应得到。用酸、碱水解或其他方法(与选择的保护基团R40和存在的碳碳三键相符的)将8转化成羧酸。
流程2 式2的化合物也可以不从氨基酸衍生物4起始。如流程2A所示，在溶剂如异丙醇、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺中存在酸清除剂如乙基二异丙胺、碳酸钾、碳酸钠、二异丙胺钠时，在0-100℃的温度范围，将式I化合物与式II化合物(其中J是溴或氯，n等于0-3，且R”是苯基、取代的苯基或芳硫基)反应，形成相当于化合物8的式III的化合物。
流程2A
还可如流程2B所示，制备本发明的含有杂芳基磺酰胺的化合物1。可从相应的氨基-吡啶得到6-氯吡啶-3-磺酰氯。用此吡啶基磺酰氯磺酰基化适当的氨基酸，随后生成6-氯吡啶磺酰胺。通过用所需的炔丙醇、炔丙胺或炔丙硫醇，将6-氯吡啶磺酰胺的氯取代基进行碱引起的置换，同时发生酯水解，得到羧酸2。如流程1所述，将该酸转化成相应的异羟肟酸，然后产生吡啶磺酰胺1。
流程2B 流程3显示了制备磺酰化试剂6的方法。因此，可用炔10(其中J是合适的离去基团如卤素、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲烷磺酸酯)将磺酸盐9(其中ZR50是羟基、硫醇或取代的氨基部分)烷基化，得到11。炔10是可购得的或是已知的化合物，或它们可用本领域技术人员已知的方法合成。通过已知的方法如与草酰氯或其他与取代基R4、R5和R6和炔相容的试剂反应，将磺酸盐11转化成相应的磺酰氯或其他磺酰化试剂6。另外，通过与化合物10反应可将二硫化物12转化成二炔13，然后还原二硫键得到类似的硫醇，再可用已知的方法将其转化成6。用10将苯酚、苯硫酚、苯胺或被保护的苯胺14烷基化得到15，然后与氯磺酸反应得到磺酸16，用草酰氯或类似的试剂不难将其转化成6。通过保护硫醇、ZH的烷化(Z是O、N或S)和硫的去保护及随后氧化成磺酸16，苯硫酚17也是6的前体。
流程3 如流程4所示，可用类似的方法制备8的含磷的类似物。
流程4 如流程5所示，在该氨基酸衍生物磺酰基化或磷酸化后还可再加上炔侧链。所以，可用化合物20(其中ZR50是羟基或被保护的羟基、硫醇或胺)将氨基酸衍生物4和5磺酰基化或磷酸化，且若需要可如流程2所示烷基化，得到21。除去R50掩蔽基团得到22，随后用10烷基化得到的苯酚、硫醇或胺，得到8。在此情况中ZR50为OH，无需去保护步骤可得到22。
流程5
如流程6所示，以氨基酸衍生物4和/或5为起始物可合成炔丙胺类似物8。用对硝基芳基化合物23(如4-硝基苯磺酰氯)磺酰基化或磷酸化，然后用碱如碳酸钾或氢化钠在DMF中以R3J(对5)烷基化，得到24。用氢和钯碳、氯化锡或其他已知的方法还原硝基部分，得到苯胺25，随后用10烷基化得到8。可衍生苯胺25，在用10烷基化之前得到26，烷基化步骤后进行去保护。
流程6 如流程7所示，炔衍生物8还可通过氟化合物28制备，化合物28易通过氨基酸衍生物4和/或5与氟芳基27反应制得。在极性非质子溶剂如DMF中，存在碱如氢化钠时用掩蔽的羟基、硫醇或氨基(HZR70，其中R70是合适的保护基团)置换28的氟，随后去保护得到29，随后可用10将其烷基化得到8。可用Na2S、K2S、NaSH或KS(C＝S)OEt，将28转化成29，其中Z是硫。由这种置换在氧化后产生的二硫化物，可用三苯基膦或类似的还原剂还原成所需的硫醇。还可在极性非质子溶剂中，存在碱如氢化钠时，用炔丙基衍生物30(其中Z是O、S或NH)置换28的氟，直接得到8。
流程7 如流程8所示，可通过31得到化合物8(其中Z是亚甲基)。在氯化烃溶剂中用N-溴琥珀酰亚胺将31苄基溴化，得到溴化物32。随后用合适的铜酸丙炔酯置换此溴化物得到磺酰胺8。
流程8 流程9和10显示了固相合成本发明化合物的方法。在流程9中，室温用在极性非质子溶剂如DMF中的肽偶联剂如1，3-二异丙基碳化二亚胺(DIC)和1-羟基苯并三唑(HOBT)，将Fomc保护的氨基酸或任何适当的N-保护的氨基酸结合到树脂上。然后室温用在惰性溶剂如DMF中的胺如哌啶除去Fmoc保护基，然后在叔胺碱或吡啶存在下，用化合物6将得到的游离胺33磺酰基化。随后用TFA或其他强酸从树脂中释放出羧酸2(R3＝H)。如流程1所示，可将得到的羧酸转化成相应的异羟肟酸1(R3＝H)。
流程9 在流程10中，用已知的方法(Rickter，L.S.；Desai，M.C.Tetrahedron Lett.1997，38，321)构建羟胺连接的树脂，并如流程9所述将适当的被保护的氨基酸结合到树脂上并去保护得到34。将游离的胺磺酰基化后，用R3J(其中J是离去基团如卤化物、磺酸酯或三氟甲烷磺酸酯(triflate))和碱，或通过Mitsonobu方案，将N-H磺酰胺烷基化。然后用强酸如三氟乙酸从树脂解离出异羟肟酸酯得到1。另外，不经烷基化从树脂解离下NH-磺酰胺产生NH-磺酰胺异羟肟酸(1，R3＝H)。
流程10 在流程11中，如美国专利5,753,653和Synthesis 1992，1065及本文所列的参考文献所述，将购得的哌嗪-2-羧酸(35)或其酯(Demaine，D.A.；Smith，S.；Barraclough，P.Synthesis 1992，1065；Rissi，E.；Jucker，E.Helv.Chim.Acta 1962，45，2383)优先将N-4位官能化，生成36或37。在N-1位磺酰基化或磷酸化，随后再对所需的官能团进行操作(如流程2-8所述)，生成结构2的化合物，其中R1和R3与它们连接的原子一起形成哌嗪环。N-1磺酰基化或磷酸化后，可除去化合物36的氨基甲酸叔丁酯，随后N-4用各种官能团衍生。如流程1所示转化成异羟肟酸。
流程11
流程12描述了用于合成1的二氮杂?或二氮芳辛类似物中间体的制备。非极性溶剂如苯中，存在叔胺碱时，将酯衍生物38如1，4-二溴丁酸乙酯(具有两个离去基团J)与被保护的二胺39如N，N’-二苄基乙二胺反应，生成7或8元环40。用氢和钯催化剂将40去保护，生成环二胺41。优先在N-5位将41官能化生成42。然后可将化合物42磺酰基化，如果需要随后除去R17，还可在N-5进行烷基化、酰化或磺酰基化。然后可按流程1-8化成化合物1。另外，通过将N-5氨基甲酸叔丁酯转化成异羟肟酸，随后除去氨基甲酸酯，用烷基卤和叔胺碱在存在异羟肟酸时进行N-5烷基化，来制备N-5烷基化合物。
流程12 可按流程13来制备化合物1的哌啶、吗啉和哌嗪衍生物。除去氨基酮43(其中Q为O、S或NR17)保护基团R10，其中R10是苄基、叔-丁氧基羰基、苄氧基羰基或其他合适的保护基团，然后通过分子内的还原性胺化，生成环亚胺44。将亚胺44在醚溶剂中与亲核试剂R15M反应，其中M是锂、卤化镁或卤化铈，生成饱和的6元环45。在金属取代之前，可用各种不同的保护基团来官能化R15。然后可按流程1-8将化合物45转化成结构1的化合物。
流程13
可按流程14构建本发明的硫代吗啉、硫氮杂?(thiazepine)和噻吖辛因(thiazocine)。将酯46如1，3-二溴丙酸酯(具有两个离去基团J)与氨基-硫醇反应，生成硫氮杂?47，随后按流程1-8将47转化成结构1的化合物。另外，用烷基卤如2-溴乙醇或3-溴-1-丙醇烷基化氨基酸或氨基-酯形式的半胱氨酸或高半胱氨酸衍生物48，在将游离的胺基团磺酰基化或磷酸化后，生成醇49(R＝OH)。化合物49的R90部分与流程2-8所述的方法(即随后转化成本发明的化合物1)相符，且包括硝基、氟、甲氧基、羟基和-ZCR4R5CCR6，其中Z是O、NR17或S。用标准Mitsonobu条件将醇-磺酰胺49闭环，生成硫代吗啉或硫氮杂?50，可按流程1-8将50转化成结构1的化合物。通过酯水解和异羟肟酸酯的形成(先前将磺酰胺氮烷基化或未将其烷基化)，可将非环状中间体49制成所需的异羟肟酸49A和49B。可在转化成49B之前对49的R部分进行加工。例如，当R是羟基时，将-OH基团转化成离去基团，然后用胺置换、进行酯水解并形成异羟肟酸酯，生成化合物49B，其中R是仲胺。
流程14 可按流程15构建二氮杂?或二吖辛因，如Bioorg.&Med.Chem.Lett.1998，8.2657所述，并按流程1-8进行修饰生成结构1的二氮杂?。
流程15 如流程16所示制备本发明的吗啉、氧氮杂?和噁吖辛因(oxazocine)。将丝氨酸衍生物51a(x＝1)磺酰基化或磷酸化，生成51b，然后转化成氮丙啶51c。用双功能醇如2-溴乙醇、1，3-丙二醇或3-氯-1-丙醇将氮丙啶进行亲核开环，生成52(n＝0，1)，随后通过分子内烷基化或Mitsonobu反应将其闭环形成53。按流程1-8可将化合物53转化成结构1的化合物。也可将高丝氨酸衍生物51a(x＝2)磺酰基化生成51b，然后进行O-烷基化生成52，如需要可保护磺酰胺-NH，然后如前闭环生成53。另外，也可N-烷基化高丝氨酸衍生物51b，生成51d，然后进行分子内醚化生成53。
流程16
流程17和18显示了制备本发明其他杂环化合物的方法。通过直接磺酰基化或磷酸化天冬氨酸处理天冬氨酸衍生物，生成54，然后如流程17所示对官能团进行加工。另外，用α-卤代酯56将异腈缩合生成二酯，将此二酯选择性去保护，并将异腈同时转化成胺58。然后磺酰基化或磷酸化58生成54。将伯胺与化合物54进行肽偶联生成羧酰胺59，可用1，3，5-三噁烷将其环化生成杂环60。通过将适当的仲胺(其中一个胺取代基具有一个醇或离去基团)偶联于羧酸54，制备60的7和8元环类似物。然后进行分子内烷基化或Mitsonobu反应生成环状结构。按流程1-8将化合物60转化成结构1的化合物。
流程17 流程18显示了本发明含有的杂环中磺酰胺或次膦酰胺氮和一个杂原子定位