专利名称：芳香异羟肟酸有机锡类抗肿瘤化合物注射剂的制备方法有机锡类抗肿瘤化合物是目前抗肿瘤化合物研究中备受关注的有机金属类化合 物之一，越来越多的研究集中于开发具有广谱、高效、低毒抗癌活性的有机锡类化合物。芳 香异羟肟酸有机锡类化合物作为目前研究的热点，具有明显的抗肿瘤特性，以及潜在的临 床应用价值。《芳香异羟肟酸有机锡抗癌化合物的初步构效关系》(见文献中国科学B辑 化学，2008，38 (5):似9-440) —文及中国专利 ZL01135148. 9、ZL01135149. 7、ZL01135150. 0 以及ZL01135152. 7公开了部分芳香异羟肟酸有机锡类化合物的合成方法及其活性。该类 化合物对肿瘤细胞和正常细胞的选择性在4-10之间，因此对肿瘤细胞有很好的选择性杀 伤作用。经活性筛选有很明显的体外抗肿瘤活性，动物试验结果表明，该类化合物对体内肿 瘤均显示较强的抑制作用，且抑制作用均在45%以上。部分化合物的半数致死量(LD5tl)接 近150mg · kg—1。然而芳香异羟肟酸有机锡类抗肿瘤化合物尚存在溶解性较差、生物利用度 不高的缺陷，影响其在临床上的广泛应用。要提高生物利用度，主要攻克的难题在于该类化 合物的溶解性问题。
本发明为解决芳香异羟肟酸有机锡类抗肿瘤化合物的溶解性差、生物利用度低的 问题，提供了一种芳香异羟肟酸有机锡类抗肿瘤化合物注射剂的制备方法。本发明是采用如下技术方案实现的一种芳香异羟肟酸有机锡类抗肿瘤化合物注 射剂的制备方法，包括以下步骤(1)在洁净条件下，将可作为注射剂溶剂的醇类、可作为 注射剂溶剂的有机碱和生理盐水按如下体积百分比依次加入，混合均勻，得到三元注射剂 溶媒，其中可作为注射剂溶剂的醇类为20%-80%，可作为注射剂溶剂的有机碱为0. 25%-1%， 其余为生理盐水；(2)准确称取处方量的芳香异羟肟酸有机锡类抗肿瘤化合物，加入前述 的三元注射剂溶媒，搅拌使之全部溶解，过滤，灌封，灭菌，得到该类化合物的注射剂，其药 物浓度为3mg · ml—1。三元注射剂溶媒的选择芳香异羟肟酸有机锡类抗肿瘤化合物是一类低水溶性以及在常用作注射剂的单一溶 剂中不溶解或者部分溶解的化合物。要提高该类化合物的生物利用度，主要攻克的难题在 于选用混合溶剂解决其溶解性的问题。根据不同的溶剂对药物分子的不同结构具有特殊亲 和力的原理，通过实验过程来确定合适的比例。由于芳香异羟肟酸有机锡类抗肿瘤化合物呈弱酸性，助溶剂选用可作为注射剂溶 剂的有机碱，二者能形成水溶性的分子间络合物、复盐或缔合物，它们可以被吸收或者在体 液中能释放出药物，以便吸收，且该类化合物在常用作注射剂溶剂的醇类中有部分溶解，加之生理盐水的定容限量作用，三元注射剂溶媒最终确定为由可作为注射剂溶剂的醇类、可 作为注射剂溶剂的有机碱和生理盐水组成的三元注射剂溶媒。在三元注射剂溶媒中，可作 为注射剂溶剂的醇类优选丙二醇、丙三醇、异丙醇、聚乙烯醇、三氯叔丁醇中的一种，可作为 注射剂溶剂的有机碱优选乙二胺、二乙胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺中的一种。 三元注射剂溶媒体积限量的确定可作为注射剂溶剂的醇类和可作为注射剂溶剂的有机碱的上下限均根据药用辅料应 用技术和药用辅料手册以及实验结果来确定，生理盐水的上下限根据实验结果来确定，具 体如下
本发明属于医药制剂领域，涉及一种芳香异羟肟酸有机锡类抗肿瘤化合物注射剂的制备方法。解决该类化合物溶解性差、生物利用度低的问题。所述的制备方法包括以下步骤在洁净条件下，将可作为注射剂溶剂的醇类、可作为注射剂溶剂的有机碱和生理盐水按如下体积百分比依次加入，混合均匀，得到三元注射剂溶媒，其中可作为注射剂溶剂的醇类为20%-80%，可作为注射剂溶剂的有机碱为0.25%-1%，其余为生理盐水；准确称取处方量的芳香异羟肟酸有机锡类抗肿瘤化合物，加入前述的三元注射剂溶媒，搅拌使之全部溶解，过滤，灌封，灭菌得到该类化合物的注射剂，其药物浓度为3mg·ml-1。采用注射剂直接给药，可在很大程度上提高其生物利用度。制备方法简便、经济，适于推广应用。