专利名称：硝苯地平渗透泵型控释片的制作方法硝苯地平为二氢吡啶类钙拮抗剂，可选择性抑制钙离子进入心肌细胞和平滑肌细胞的跨膜转运，并抑制钙离子从细胞内库释放，而不改变血浆钙离子浓度。本品能同时舒张正常供血区和缺血区的冠状动脉，拮抗自发的或麦角新碱诱发的冠状动脉痉挛，增加冠状动脉痉挛病人心肌氧的递送，解除和预防冠状动脉痉挛。并可抑制心肌收缩，降低心肌代谢，减少心肌耗氧量。另一方面能舒张外周阻力血管，降低外周阻力，使收缩压和舒张压降低，减轻心脏后负荷。本品可延缓离体心脏的窦房结功能和房室传导；整体动物和人的电生理研究未发现本品有延缓房室传导、延长窦房结恢复时间和减慢窦房结率的作用。硝苯地平是钙拮抗剂的经典药物，经过30多年的发展，已上市多种剂型，除普通片剂、胶囊和注射液外，还开发了缓释、控释口服制剂，从而使制剂品种结构趋于完善。国内主要品牌有拜新同、伲福达等。硝苯地平缓释片(控释制剂)属于长效钙拮抗剂，具有普通制剂所不具备的许多优势药物作用时间长、服用次数少、血药浓度平稳、毒副作用小，受到国际医疗界的推崇， 《2007欧洲高血压指南》进一步明确硝苯地平缓释、控释制剂在治疗心血管疾病中的地位。 随着人们对于昼夜平稳降压意识的增强，普通制剂在城市医院的用量逐渐减少，长效降压药物已成为市场上主流品种，缓控释制剂已占据硝苯地平剂型的绝对优势，缓控释技术成为硝苯地平销售增长的主要推动力。硝苯地平控释片与缓释片相比更具优势，其作用特点是，在M小时内药物释放以等速定时定量释放，血药浓度维持较稳定，血压控制较平稳。渗透泵型控释制剂作为缓控释制剂的典型代表，是以渗透压作为释药动力，以零级释放动力学为特征的一种制剂技术，已成为目前国内外研究开发的热点。其中渗透泵型控释片是口服控释制剂中最常见的剂型。例如拜耳公司上市的拜新同 就是渗透泵型硝苯地平控释片。半透膜在口服渗透泵制剂中对药物释放的控制相当重要。它必须具备的条件是 有足够的湿润强度(Wet strength)；选择性的水可渗透，但溶质无法穿透；具生物相容性 (Biocompatible)。理想的半透膜应该具有如下特征1、具备选择透过性既能有效使水进入片芯内部，又能有效阻止片芯内部的渗透活性物质及药物由半透膜扩散释放。2、强度高、刚性大具有一定强度，防止由于内部的静压差或片芯膨胀使膜破裂， 使释放行为突然改变。如果半透膜具备拉伸度就会在一定程度上抵消助推层膨胀产生的挤出力，使药物不能释放或释放变慢。3、不老化半透膜不会在放置过程中老化(半透膜中的各组分结合越来越紧密)，5使膜的通透性随之改变，药物释放度降低。4、半透膜必须是透明或半透明，便于激光打孔时识别含药层(药室)和助推层 (动力室)。最普遍使用的是醋酸纤维素(Cellulose acetate，CA)，其它如乙基纤维素(EC) 等虽然也有文献提到可用于渗透泵的膜衣，但是纯乙基纤维素对水的渗透性较低，所以效果较差，一直未被广泛应用在渗透泵控释片的生产中，目前国外上市的渗透泵型控释片中的重要产品均采用醋酸纤维素(CA)作为半透膜材料。不同包衣材料的半透膜，对水的渗透性不同，也就是与膜的穿透系数k有关，现在所用的半透膜材料多为醋酸纤维素(CA)，通常加入增塑剂来调节其渗透速度。亲水性的增塑剂聚乙二醇(PEG)可增加其渗透速度，而疏水性的增塑剂甘油三乙酸酯则反之。美国FDA提供的信息显示，已上市的硝苯地平控释片(ftOcardia XL)，包衣膜由醋酸纤维素及聚乙二醇组成。通过差示扫描量热仪(DSC)对上市的ftOcardia XL(硝苯地平控释片)的半透膜进行测定(见附图1)，由熔融吸热峰可以确定其使用的半透膜是由醋酸纤维素及聚乙二醇6000组成的。采用目前常用的半透膜材料，例如醋酸纤维素/聚乙二醇，制备的渗透泵型控释片，在刚制备好的一段时间内，其释放性能良好，然而储存一段时间后，其释放性能开始下降，储存时间越长，下降越明显，往往在药品规定的有效期(一般两年左右)的后半期，释放性能明显下降，甚至可能在出厂两年后根本就无法释放出药物来。分析原因，是因为PEG在放置过程中会不断与醋酸纤维素结合，从而减少在释放过程中的溶解比例，使致孔作用降低，造成膜通透性下降，使释放变慢，通俗的说法为老化。分子量较低的PEG由于熔点低，热稳定性更差。为了克服老化带来的释放下降，往往需要过量投料，才能保证有效期内的释放达标。
为了克服现有技术的缺陷，本发明提供了一种能够不受储存时间限制而始终保持稳定释放性能的硝苯地平渗透泵型控释片。我们经过对半透膜材料的仔细研究和选择，意外地发现，半透膜采用乙基纤维素和聚维酮组合作为半透膜成膜材料，可以克服老化现象， 使用该种材料的半透膜制成的硝苯地平渗透泵型控释片，能够在其有效期内保持释放性能稳定。通过对比，我们惊喜的发现乙基纤维素和聚维酮组合的半透膜，具备了上述理想半透膜的所有特征。为了考察膜组成与膜老化之间的关系，我们设计了膜减重试验。膜减重试验是通过测定半透膜经过水浸泡处理后重量减少的程度来考察膜通透性的试验。具体的说，一般半透膜由成膜高分子材料(如醋酸纤维素和乙基纤维素，在水中不溶解)和增塑剂(如在水中溶解的聚乙二醇或在水中不溶的邻苯二甲酸二乙酯)或致孔剂(例如聚乙二醇、聚维酮，溶于水)组成，当膜在体内或体外遇水时，半透膜中的可溶性成份(未与成膜高分子材料结合的增塑剂或致孔剂)即会溶解，使膜产生微孔，水即从这些微孔(还有成膜高分子材料本身的微孔)进入片芯促使药物释放。其溶解的比例直接与膜的通透性相关，溶解越多， 通透性越好。如果药物在放置过程中，增塑剂或致孔剂与成膜高分子材料不断相互结合，将造成可溶性成份的比例下降，膜的通透性下降，水进入片芯的速度下降，药物的释放速度也随之降低，此时膜减重试验的结果是减重下降。反之，如果在放置过程中，可溶性成份的比例始终保持不变，膜通透性即保持不变，水进入片芯的速度不变，药物的释放速度也保持不变，此时膜减重试验的结果是减重也保持不变。膜减重试验可以很好的反应膜的通透性和增塑剂(或致孔剂)与成膜高分子材料结合的程度，也就是说，膜减重试验可以直接反应膜的老化程度。膜减重试验表明，醋酸纤维素+聚乙二醇或乙基纤维素+聚乙二醇组合的半透膜在放置过程中均存在成膜高分子材料与聚乙二醇的持续相互结合，致使膜减重不断下降， 膜通透性不断下降，释放速度也不断下降。其原因在于在放置过程中聚乙二醇与成膜高分子材料的相互结合不断加强，而通过自身溶解产生的致孔作用不断减弱；乙基纤维素+聚维酮的膜组合，在放置过程中二者不存在相互结合，膜减重试验结果表明在整个放置过程中，膜减重的比例始终保持恒定，膜通透性也保持恒定，释放速度也恒定，其原因在于聚维酮在膜中只有致孔作用，与成膜高分子材料的相互作用很小，在放置过程中，从膜中溶出的可溶性成份比例始终保持恒定，从而使膜的通透性保持恒定。综上，是否与成膜高分子材料持续结合，是由物质的性质决定的，聚维酮可以有效改善半透膜的老化。对比试验表明，在同样片芯的情况下，常用的其他半透膜材料包衣而得到的硝苯地平渗透泵控释片，例如采用醋酸纤维素+聚乙二醇、乙基纤维素+聚乙二醇作为半透膜包衣，均不同程度地存在老化现象，与之相比，本发明所述的采用乙基纤维素和聚维酮作为半透膜成膜材料的硝苯地平渗透泵控释片，消除了老化现象，能够在药物制剂的有效期内保持稳定的释放性能。乙基纤维素和聚维酮联用，通常是作为缓释微丸的成膜材料，至今没有见到用于渗透泵型控释片的半透膜的报道。究其原因，在于两种剂型的机理不一致，因而要解决的技术问题也不同。缓释微丸的释药机理是基于扩散机理，由于缓释微丸的粒径很小，一个制剂单位内往往包含成百上千个微丸，因而表面积很大，膜控的目的在于提供合适的膜扩散系数，从而使药物缓慢释放，其释放特性符合Higuchi方程。其中最关键的一点，此时的膜并不是半透膜，不仅水能进入，药物也能经膜释放出来。而本发明所说的渗透泵型控释片， 其机理是基于渗透压原理，其解决的技术问题是如何采用合适的半透膜来控制水分进入膜内，而药物不能从半透膜释放，必须从预先打好的释药孔来释放，其释放行为符合零级释放。由于二者机理不同，释放特性不同，要解决的技术问题不同，再加上乙基纤维素渗透性偏低的特性，使得本领域的普通技术人员无法意识到在渗透泵型控释片中，半透膜可以采用乙基纤维素和聚维酮作为半透膜成膜材料，并能够有效地克服半透膜老化现象。本发明所述的硝苯地平渗透泵控释片，采用乙基纤维素和聚维酮作为半透膜成膜材料，在半透膜成膜材料中聚维酮占的比例越大，膜通透性越大，释放越快；包衣增重越大，膜通透性越小，释放越慢。其中，对于乙基纤维素和聚维酮的重量比而言，如聚维酮的比例过大，则膜通透性过好导致释放会过快，反之，聚维酮的比例过小，则膜通透性太小释放会过慢，或半透膜的通透性随包衣增重变化过于敏感，使工艺难于控制。一般可以选择 30 14 18，优选二者的重量比为30 16，此时膜的通透性比较适中。对于半透膜的包衣增重而言，增重过小膜过薄容易导致包衣不均勻，同时存在释放过程中膜破裂的危险； 增重过大膜过厚导致工艺冗长，经济性差。乙基纤维素/聚维酮的重量比和半透膜的包衣增重二者可以综合考虑，如释放偏快，可以适当减小聚维酮的比例或增加包衣增重，反之，如释放偏慢，可以适当增加聚维酮的比例或减小包衣增重。本发明所述的硝苯地平渗透泵控释片，在乙基纤维素和聚维酮的重量比为30 14 18时，包衣增重可以选择9. 4% 22.7%。乙基纤维素和聚维酮的重量比取优选值30 16时，半透膜的包衣增重优选为 13.0% 16.7% .，此时膜的通透性比较适中，包衣增重也适中，并在此范围内释放性能与包衣增重的变化不敏感，便于工业化大生产时的操作。此外，我们还发现，目前上市的渗透泵制剂主要是双室渗透泵控释片，其特点在于片芯由含药层与助推层组成(因此又称为双层渗透泵控释片)，片芯外层包裹半透膜，在含药层一侧半透膜上用激光打孔机打一个或多个释药小孔。当服用此类渗透泵控释片后，水分进入片芯，使含药层软化，助推层膨胀产生推力，将含药层由释药小孔推出，达到药物释放。由于助推层膨胀的速率恒定，因此释放速率恒定，与单室渗透泵相比其释药机制更加主动，对于水溶性较差的药物尤其适合。但现有双室渗透泵片存在着较大的释放残留(10% 15% )，为了保证足够量的药物释出，一般片中药物的含量在标示量的110%以上，即过量 10%以上，才能保证缓释制剂的释放达到质量标准的要求。以已经上市的硝苯地平控释片拜新同为例，其质量标准中规定的含量限度就在105% 116%之间，其末端释放在95% 100%之间，残留量通常在10%左右。我们研究后发现，造成药物残留的重要原因，是由于现有双室渗透泵片属于小曲率对称型双室渗透泵片(见附图幻，即片剂的两面是对称的，含药层和助推层的外表面与片剂侧面的夹角的角度相同且均较小(一般小于110°，典型值是105° )，所述含药层和助推层的外表面与片剂侧面的夹角，具体来说指的是在片剂纵向剖面上，含药层或助推层的外表面与片剂侧面相交处的外表面曲线的切线与片剂侧面直线的夹角(见附图4，分别为θ” θ2)；此外，片芯含药层外表面中心顶点也较低。正是由于这种结构造成存在助推层的助推死角，即由于含药层与侧面的夹角较小，片芯边缘的含药层在此处很难受到助推层的挤压，无法顺利向释药孔方向移动，而助推层的膨胀更趋向于片芯中央，由于片芯含药层外表面中心顶点的高度较小，因而助推层往往会突破含药层从释药孔挤出，使残留在半透膜内的含药层无法持续释放，从而造成较大的药物残留。因此，作为优选，本发明的硝苯地平渗透泵型控释片还可以采用不对称外形(见附图幻，即含药层外表面与侧面夹角的角度较大，外形凸鼓，片芯含药层外表面中心顶点较高，而助推层的外表面与侧面夹角的角度较小，外形较平。这种形状显著地增大含药层外表面与侧面的夹角，形成“漏斗效应”，使片芯边缘的含药层更易受到助推层挤压后沿含药层面半透膜的突起向漏斗前方(释药孔)运动，由于含药层外形突起使含药层中心部位加厚， 更加有助于防止助推层突破含药层直接从释药孔挤出。这种不对称外形的运用，使得具有本发明的硝苯地平渗透泵型控释片如下显著优点1、半透膜不老化，药物的释放速率在贮藏的过程中不下降，释放残留很少，因而无需过量投料。2、片型的设计使对助推层的助推力和含药层的变形性要求大大降低，可以使用稳定性更好且价格更便宜的国产辅料，并且对压片机的精度要求低，使用普通国产压片机即可。(目前上市的渗透泵控释片片芯多采用聚氧乙烯作为膨胀剂产生助推力，由于其塑性较强，在压片的过程中易进入冲头与中模板间的空隙产生竖边，包衣时较难在片芯竖边和上下表面间形成连续的薄膜，因此需要精度较高的冲头，即冲头与中模板的间隙非常小)。3、激光打孔更简易。对称型渗透泵片在生产过程中必须使用不同颜色将含药层与助推层区分开，并配备可图像识别的激光打孔机进行识别，才能准确地在含药层打孔。本发明的不对称型硝苯地平渗透泵型控释片，由于两侧曲率差异较大，可以在外形上区分含药层和助推层，凸鼓起的含药层和平坦的助推层使得药片在传输震动过程中就可以自动使含药层朝上，无需图像识别系统，极大的降低了激光打孔的工艺成本，而释放效果和对称型大曲率双层片一致。4、两面都较鼓起的对称型渗透泵片，在传送带上传送时容易发生翻滚，激光打孔时易错位，不利于释放；而本发明的不对称型硝苯地平渗透泵型控释片在传送带上输送时平稳放置，孔较易打在正中间，更有利于药品平稳释放。本发明的硝苯地平渗透泵型控释片经对比研究发现，当采用不对称外形时，含药层与片剂侧面夹角角度在120 150°范围内效果较好，角度小于120°则效果不明显，角度大于150°则会导致压片工艺困难；助推层与片剂侧面角度可以采用普通平片常用的夹角角度，一般为95 115°，优选含药层与片剂侧面夹角角度135°，助推层与片剂侧面夹角角度105°。这是因为105°为普通片剂表面与侧面最常规的角度，而含药层与片剂侧面角度135°可以兼顾释放性能和冲头加工的方便性以及压片可行性。本发明的硝苯地平渗透泵型控释片，最为优选的条件为乙基纤维素-聚维酮的重量比为30 16，半透膜包衣增重13. 2% 16.7%，含药层与片剂侧面夹角角度135°， 助推层与征剂侧面夹角角度105°。作为本发明优选的一个实施方式，本发明提供了一种具有抗老化性能的硝苯地平渗透泵型控释片，是以1000片计具有如下处方片芯含药层名称用量(g)硝苯地平30氯化钠40乳糖30
十二烷基硫酸钠20
羧甲基纤维素钠30
聚维酮K3010
10%聚维酮K3070%乙醇;溶液适量
硬脂酸镁2
片芯助推层
名称用量(g)
羟丙甲纤维素Κ4Μ50
微晶纤维素20
氯化钠30
氧化铁红0. 5
聚维酮Κ3010
10%聚维酮Κ3070%乙醇;溶液适量
硬脂酸镁 0.5
包衣液处方
9
名称用量
ECn_100 30g
聚维酮k30 14g 18g
乙醇 1000ml
其中优选包衣增重9. 4% 22. 7%
上述具有抗老化性能的硝苯地平渗透泵型控释片，优选以方
片芯含药层
名称用量(g)
硝苯地平30
氯化钠40
乳糖30
十二烷基硫酸钠20
羧甲基纤维素钠30
聚维酮K3010
10 %聚维酮K3070 %乙醇溶液适量
硬脂酸镁2
片芯助推层
名称用量(g)
羟丙甲纤维素K4M50
微晶纤维素20
氯化钠30
氧化铁红0. 5
聚维酮K3010
10 %聚维酮K3070 %乙醇溶液适量
硬脂酸镁0. 5
包衣液处方
名称用量
ECn_100 30g
聚维酮k30 16g
乙醇 1000ml
其中优选包衣增重13. 0% 16. 7%
本发明所述的硝苯地平渗透泵型控释片的制备方法，可以
备双室型渗透泵控释片的常规技术，选择双室型渗透泵控释片常用的辅料，采用双室型渗透泵控释片常用的加工工艺，例如混合、湿法制粒、压双层片、包半透膜衣以及激光打孔等操作。其中采用乙基纤维素和聚维酮作为半透膜成膜材料，比例30 14 18，半透膜包衣增重9. 4% 22.7%，优选乙基纤维素-聚维酮的重量比为30 16，半透膜包衣增重 13.0% 16.7%。进一步优选采用不对称外形，含药层与片剂侧面夹角角度120 150°， 助推层与片剂侧面夹角角度95 115°，优选含药层与片剂侧面夹角角度135°，助推层与片剂侧面夹角角度105°，最优选乙基纤维素-聚维酮的重量比为30 16，半透膜包衣增重13. 2% 16. 7%，含药层与片剂侧面夹角角度135°，助推层与片剂侧面夹角角度 105°。压片时采用双层压片机压双层片，其中含药层和助推层均用95 115°优选105° 浅凹冲压片，可得含药层和助推层与片剂侧面夹角角度均为95 115°优选105°的对称型片芯；若助推层用105°浅凹冲，含药层用120 150°优选135°深凹冲，可得不对称片芯，不对称型含药层与片剂侧面夹角角度120 150°优选135°，助推层与片剂侧面夹角角度95 115°，优选105°。作为一个
，本发明提供上述具有抗老化性能的硝苯地平渗透泵型控释片的制备方法，包含如下步骤(1)硝苯地平过100目筛；(2)按照含药层处方量称取乳糖、氯化钠、十二烷基硫酸钠、羧甲基纤维素钠、聚维酮K30混合均勻；(3)用10%聚维酮K30 70%乙醇溶液制软材；(4)过对目筛制粒，40°C烘干，过对目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁；为含药层颗粒，备用；(5)按照助推层处方量称取羟丙甲纤维素K4M、微晶纤维素、氯化钠、聚维酮k30、 氧化铁红，混合均勻；(6)用10%聚维酮K30 70%乙醇溶液制软材；(7)过对目筛制粒，40°C烘干，过对目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁；为助推层颗粒，备用；(8)计算理论片重，(9)采用双层压片机压双层片，其中含药层和助推层均用105°浅凹冲压片，得含药层和助推层与片剂侧面夹角角度均为105°的对称型片芯；助推层用105°浅凹冲，含药层用135°深凹冲，即得不对称片芯，不对称型含药层与片剂侧面夹角角度135°，助推层与片剂侧面夹角角度105° ；(10)称取处方量的乙基纤维素和聚维酮K30分散于乙醇中；搅拌溶解完全即得半透膜包衣液；(11)包半透膜衣；当乙基纤维素-聚维酮的重量比为30 14 18时，包衣增重9. 4% 22. 7% ；其中乙基纤维素-聚维酮的重量比为30 16时，包衣增重13.0% 16. 7% ；(12)热处理:40°C 14 小时；(13)激光打孔在制得片剂的一侧用激光打孔仪打孔，孔径0. 5mm。本发明还提供了一种改善硝苯地平渗透泵型控释片抗老化性能的方法，其特征是采用乙基纤维素-聚维酮作为半透膜材料，其中乙基纤维素-聚维酮的重量比为30 14 18，包衣增重9. 4% 22. 7%，优选乙基纤维素-聚维酮的重量比为30 16，包衣增重 13. 0% 16. 7%。此外，本发明还提供了乙基纤维素-聚维酮组合物用于制备具有抗老化性能的硝苯地平渗透泵型控释片的用途，其特征是采用乙基纤维素-聚维酮组合物作为半透膜材料，组合物中乙基纤维素-聚维酮的重量比为30 14 18，包衣增重9. 4% 22. 7%，优选乙基纤维素-聚维酮的重量比为30 16，包衣增重13.0% 16. 7%。


附图1拜新同的DSC图谱附图2小曲率对称型双室渗透泵片附图3不对称型双室渗透泵片附图4双室渗透泵片纵向剖面示意图



本发明提供了一种硝苯地平渗透泵型控释片，采用乙基纤维素-聚维酮作为半透膜材料，长期储存半透膜不老化，末端释放不降低；优选采用不对称外形，不仅降低末端释放残留，还可简化激光打孔的识别，并且在传送带上输送时平稳放置，激光打孔时孔较易打在正中间，更有利于药品平稳释放。本发明还提供了一种改善硝苯地平渗透泵型控释片抗老化性能的方法，其特征是采用乙基纤维素-聚维酮作为半透膜材料。此外，本发明还提供了乙基纤维素-聚维酮组合物用于制备具有抗老化性能的硝苯地平渗透泵型控释片的用途。