一种格列美脲口服片剂的制作方法发明领域[0001]本发明涉及化学制药领域，具体涉及一种用于治疗糖尿病的格列美脲片。[0002]发明背景[0003]糖尿病也是一种世界性的流行性疾病，其患病率日益增高，据WHO的估计，目前全球已有糖尿病患者1.75亿左右，至2025年将达3亿。中国糖尿病患病率亦在急剧增高，从20世纪80年代至90年代中期增加了 4~5倍，估计现已有糖尿病患者三四千万。过去认为糖尿病是中老年的疾病。近年来发现，无论在西方或中国，随着儿童及青少年肥胖病的增多，儿童及青少年的糖尿病，特别是2型糖尿病患病人数亦迅速增多，已成为人生早期的一大健康问题。因此，开发新型安全而有效的抗糖尿病药物，已成为各国迫切需要解决的问题。[0004]2型糖尿病是一种由于多种代谢障碍，包括胰岛素分泌不全、肝应答以及胰岛素周缘组织受损、β细胞 渐进性缺失、胰高血糖素分泌紊乱和肠降血糖素妨碍所导致的一种血糖控制紊乱。[0005]2型糖尿病中一部分病人以胰岛素抵抗为主，病人多肥胖，因胰岛素抵抗，胰岛素敏感性下降，血中胰岛素增高以补偿其胰岛素抵抗，但相对病人的高血糖而言，胰岛素分泌仍相对不足。此类病人早期症状不明显，常在明确诊断之前就可发生大血管和微血管并发症。饮食治疗和口服降多糖药多可有效。另一部分病人以胰岛素分泌缺陷为主，临床上需要补充外源性胰岛素。[0006]糖尿病是一种常见的内分泌代谢疾病，随着生活方式的改变和老龄化进程的加速，我国糖尿病的患病率正在呈快速上升趋势，成为继心脑血管疾病、肿瘤之后的另一个严重危害人民健康的重要慢性非传染性疾病。它的急、慢性并发症，尤其是慢性病并发症累及多个器官，致残、致死率高，严重影响患者的身心健康，并给个人、家庭和社会带来沉重的负担(非专利文献)。[0007]按照世界卫生组织(WHO)及国际糖尿病联盟(IDF)专家组的建议，糖尿病可分为I型、II型、其他特殊类型及妊娠糖尿病4种。近年来，随着世界各国社会经济的发展和居民生活水平的提高，糖尿病的发病率及患病率逐年升高，成为威胁人民健康的重大社会问题，引起各国政府、卫生部门以及广大医务工作者的关注和重视。
[0008]治疗糖尿病的药物主要有磺酰脲类药物、双胍类药物和二肽基肽酶-1V (简称DPP-4)抑制剂类药物。
[0009]格列美脲(glim印iride)，化学名1-[4_[2_(3_乙基_4_甲基_2_氧_3_吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基]苯磺酰基]-3-(反-4-甲基环己基)脲，是一种新的磺酰脲类降糖药，由德国Hoechst Marion Roussel (HMR)公司开发，1995年9月首次在瑞典以商品名Amaryl上市，1996年经FDA批准进入美国市场，用于治疗节制饮食和从事运动而未能控制的II型糖尿病，它是FDA批准的第一个可与胰岛素同时使用的磺酰脲类药物。由于该药与受体的作用时间较短，使胰岛索分泌时间缩短，因此具有较强的节省胰岛素作用，在一定程度上可克服胰岛细胞的继发性衰竭。格列美脲具有高效、长效、用药量少(2~4mg/d)、副作用小等优点，是目前临床评价最优的磺酰脲类降糖药。但是，格列美脲吸湿性强，常态下易吸湿而变质，且成品含水量不宜过高。
[0010]作为制药行业的共识，制剂成品含水量的高低对药物的稳定性影响较大，特别是降解途径以水解反应为主的药物，水分增加则稳定性显著下降。因此控制制剂成品的水分可以提高格列美脲的稳定性。


[0011]本发明旨在提供一种性能稳定的含有格列美脲的口服片剂及其制备方法。[0012]尽管解决格列美脲稳定性的问题，可以通过加入大量的抗氧化剂和致酸剂解决，比如在湿度50~55%、温度45~50°C条件下干燥水分不再减少，加入8~10%的致酸剂、
0.3~0.5%的抗氧化剂就可以起到很好的抗氧化效果，但是，作为一个长期服用的药物，抗氧化剂和致酸剂的用量需要降低以减少可能的致癌风险。
[0013]为实现本发明目的而采用的技术方案是:在控制水分的条件下，协同采用成膜性材料作为粘合剂，获得了更好的稳定效果，并极大的降低了抗氧化剂、致酸剂的用量，确保了产品的安全。
[0014]一方面，本发明提供一种格列美脲片，其按重量百分比由以下组分组成:
[0015]格列美脲2%
[0016]抗氧化剂0.01~0.03%
[0017]致酸剂0.3 ~1.0%
[0018]填充剂70~90%
[0019]崩解剂5~10%
[0020]粘合剂0.5 ~2.5%
[0021]润滑剂0.5 ~1.0%
[0022]助流剂0.5 ~1.0%。
[0023]在其中一些实施方案，本发明所述的格列美脲片，其中，所述抗氧化剂为丁羟基茴香醚或叔丁基甲基苯酚。
[0024]在其中一些实施方案，本发明所述的格列美脲片，其中，所述致酸剂为酒石酸或枸橼酸。
[0025]在其中一些实施方案，本发明所述的格列美脲片，其中，所述填充剂选自微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇及淀粉中的一种或多种。
[0026]在其中一些实施方案，本发明所述的格列美脲片，其中，所述崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠中的一种或多种。
[0027]在其中一些实施方案，本发明所述的格列美脲片，其中，所述润滑剂为硬脂酸镁。
[0028]在其中一些实施方案，本发明所述的格列美脲片，其中，所述助流剂为二氧化硅。
[0029]在其中一些实施方案，本发明所述的格列美脲片，其中，所述粘合剂为聚丙烯酸树脂IV号或羟丙基甲基纤维素。
[0030]在其中一些实施方案，本发明所述的格列美脲片，其中，粘合剂中乙醇与水的体积比为75%。
[0031]在其中一些实施方案，本发明所述的格列美脲片，其由如下组分组成:[0032]格列美脲2g
[0033]丁羟基茴香醚0.01g
[0034]酒石酸1g
[0035]乳糖45g
[0036]甘露醇35g
[0037]低取代羟丙基纤维素Sg
[0038]聚丙烯酸树脂IV号2.5g
[0039]硬脂酸镁1g
[0040]二氧化硅 0.5g
[0041]制成1000 片。
[0042]另一方面，本发明涉及一种本发明所述格列美脲片的制备方法，具体的步骤如下:
(1)将格列美脲与填充剂、崩解剂混合后粉碎过筛过80目；(2)配制处方量的粘合剂，同时将抗氧化剂和致酸剂加入粘和剂中溶解；(3)加入已配制好的粘和剂于已粉碎混合的物料中，用30目尼龙筛网制粒，采用沸腾床进行干燥，控制进风湿度15~20%，进风温度45~500C，干燥时间控制在45分钟，采用红外加热快速水分测定仪测定，控制颗粒水分在0.2~2%范围以内；(4)将上述步骤(3)已干燥颗粒用20目尼龙筛网整粒，然后加入处方量的润滑剂、外加崩解剂、助流剂，混合均匀，根据颗粒含量压片即得。
[0043]与现有技术相比，本发明有以下优点:
[0044]本发明所提供的制备方法，采用简单的湿法制粒工艺，操作简单，便于大生产操作，而且本发明的产品由于稳定性好，节省了包衣操作工序，节约了包衣的成本。
[0045]本发明对干燥用进风湿度进行控制，干燥时间短，可以最大限度的减少格列美脲在工艺制备过程中的效价损失。
[0046]本发明所采用的辅料很稳定，它们在储藏期间几乎不吸湿，可以保证产品在储藏期间水分稳定，减少水分变化对格列美脲的影响，同时本发明所采用的聚丙烯酸树脂IV号作为粘合剂，由于聚丙烯酸树脂疏水性，可以很好的隔绝水分对药物的影响，因此稳定性相对于同类产品更好。
[0047]本发明所提供的制备工艺，降低了处方中致酸剂和抗氧化剂的使用量，保证了格列美脲稳定性的同时，提高了患者服用本品的顺应性，安全性更高。
[0048]本发明所述的赋形剂包括，但并不限于，离子交换剂，招，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体，羊毛月旨，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇，磷酸缓冲溶液，和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁，着色剂，释放剂，包衣衣料，甜味剂，调味剂和香料，防腐剂和抗氧化剂。[0049]本发明的药物组合物还可以任选含有一种或者多种稀释剂。稀释剂的实例包括甘露醇、山梨醇、磷酸二氢钙二水合物、微晶纤维素和粉化纤维素。优选的稀释剂是微晶纤维素。微晶纤维素可以得自于数个供应商，包括FMC Corporation制造的Avicel PHlOUAvicel PH102,Avicel PH103,Avicel PH105 和 Avicel PH200。
[0050]本发明的药物组合物还可以任选含有崩解剂。崩解剂可以是数种改性淀粉、改性纤维素聚合物或者聚羧酸中的一种，比如交联羟甲基纤维素钠、淀粉乙醇酸钠、波拉克林钾和羟甲基纤维素钙(CMCCalcium)。在一种实施方案中，崩解剂是交联羟甲纤维素钠。交联羟甲纤维素钠NF类型A在市场上以商品名“Ac-d1-sol”获得。
[0051]本发明的药物组合物还可以任选含有一种或者多种表面活性剂或者润湿剂。表面活性剂可以为阴离子、阳离子或者中性表面活性剂。阴离子表面活性剂包括月桂基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、油烯基硫酸钠和与硬脂酸脂和滑石混合的月桂酸钠。阳离子表面活性剂包括苯扎氯铵和烷基三甲基溴化铵。中性表面活性剂包括甘油单油酸脂、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸脂、聚乙烯醇和脱水山梨醇脂。润湿剂的实施方案包括泊洛沙姆、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物和聚氧乙烯硬脂酸脂。
[0052]本发明还可以任选将抗氧化剂加入到制剂中，从而给予其化学稳定性。抗氧化剂选自a-生育酚、Y-生育酚、S-生育酚、生育酚富集天然来源的提取物，L-抗坏血酸和它的钠或者钙盐、抗坏血酰棕榈酸酯、掊酸丙酯、掊酸辛酯、掊酸十二烷基酯、丁基化羟基甲苯(BHT)和丁基化羟基苯甲醚(BHA)。在一种实施方案中，抗氧化剂为BHT或者BHA。
[0053]本发明药组合物的优选剂型是通过压缩方法制备的片剂。所述片剂可以用比如羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的混合物进行涂膜，该混合物中含有二氧化钛和/或其它着色剂，比如氧化铁、染料和色淀；聚乙烯醇(PVA)和聚乙二醇(PEG)的混合物，含有二氧化钛和/或其它着色剂，比如氧化铁、染料和色淀；或者任何其它适宜的即时释放涂覆剂。包衣对最终的片剂提供味道掩蔽和另外的稳定性。市售的涂膜为Colorcon提供的为配制粉末混合物的Opadry?。
[0054]本发明还可以加入甜味剂和/或增香剂。

[0055]以下结合实施例来进一步解释本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。
[0056]实施例1
[0057]格列美脲2g
[0058]丁羟基茴香醚0.01g
[0059]酒石酸Ig
[0060]乳糖45g
[0061]甘露醇35g
[0062]低取代羟丙 基纤维素Sg
[0063]聚丙烯酸树脂IV号2.5g
[0064]硬脂酸镁Ig
[0065]二氧化硅 0.5g[0066]制成1000 片。
[0067]制备方法:
[0068](I)将格列美脲与填充剂、崩解剂混合后粉碎过筛过80目；
[0069](2)配制处方量的粘合剂，同时将抗氧化剂和致酸剂加入粘和剂中溶解；
[0070](3)加入已配制好的粘和剂于已粉碎混合的物料中，用30目尼龙筛网制粒，采用沸腾床进行干燥，控制进风湿度15~20%，进风温度45~50°C，干燥时间控制在45分钟，采用红外加热快速水分测定仪测定，控制颗粒水分在0.2~2%范围以内；
[0071](4)将上述步骤(3)已干燥颗粒用20目尼龙筛网整粒，然后加入处方量的润滑剂、外加崩解剂、助流剂，混合均匀，根据颗粒含量压片即得。
[0072]制得格列美脲片水分控制在1.1~1.4%。
[0073]实施例2
[0074]格列美脲2g
[0075]叔丁基甲基苯酹0.01g
[0076]酒石酸Ig
[0077]乳糖45g
[0078]甘露醇35g
[0079]低取代羟丙基纤维素Sg
[0080]聚丙烯酸树脂IV号2g
[0081]硬脂酸镁Ig
[0082]二氧化硅Ig
[0083]制成1000 片。
[0084]制备方法:
[0085](I)将格列美脲与填充剂、崩解剂混合后粉碎过筛过80目；
[0086](2)配制处方量的粘合剂，同时将抗氧化剂和致酸剂加入粘和剂中溶解；
[0087](3)加入已配制好的粘和剂于已粉碎混合的物料中，用30目尼龙筛网制粒，采用沸腾床进行干燥，控制进风湿度15~20%，进风温度45~50°C，干燥时间控制在45分钟，采用红外加热快速水分测定仪测定，控制颗粒水分在0.2~2%范围以内；
[0088](4)将上述步骤(3)已干燥颗粒用20目尼龙筛网整粒，然后加入处方量的润滑剂、外加崩解剂、助流剂，混合均匀，根据颗粒含量压片即得。
[0089]制得格列美脲片水分控制在1.3~1.6%。
[0090]实施例3
[0091]格列美脲2g
[0092]叔丁基甲基苯酹0.01g
[0093]枸橼酸Ig
[0094] 乳糖45g
[0095]甘露醇45g
[0096]低取代羟丙基纤维素5g
[0097]羟丙基甲基纤维素2g
[0098]硬脂酸镁Ig[0099]二氧化硅1g
[0100]制成1000 片。
[0101]制备方法同实施例1，制得格列美脲片水分控制在1.25~1.5%。
[0102]实施例4
[0103]格列美脲2g
[0104]丁羟基茴香醚0.02g
[0105]枸橼酸1g
[0106]乳糖40g
[0107]甘露醇40g
[0108]低取代羟丙基纤维素1Og
[0109]羟丙基甲基纤维素2g
[0110]硬脂酸镁1g
[0111]二氧化硅 0.5g
[0112]制成1000 片。
[0113]制备方法同实施例1，制得格列美脲片水分控制在1.2~1.4%。
[0114]实施例5
[0115]格列美脲2g
[0116]丁羟基茴香醚0.01g
[0117]枸橼酸1g
[0118]乳糖45g
[0119]甘露醇40g
[0120]低取代羟丙基纤维素5g
[0121]羟甲基淀粉钠5g
[0122]羟丙基甲基纤维素2g
[0123]硬脂酸镁1g
[0124]二氧化硅 0.5g
[0125]制成1000 片。
[0126]制备方法同实施例1，制得格列美脲片水分控制在1.0~1.3%。
[0127]实施例6
[0128]格列美脲2g
[0129]丁羟基茴香醚0.01g
[0130]苹果酸1g
[0131]乳糖35g
[0132]甘露醇35g
[0133]低取代羟丙基纤维素1Og
[0134]聚丙烯酸树脂1V号2.5g
[0135]硬脂酸镁1g
[0136]二氧化硅1g
[0137]制成1000 片。[0138]制备方法:
[0139](I)将格列美脲与填充剂、崩解剂混合后粉碎过筛过80目；
[0140](2)配制处方量的粘合剂，同时将抗氧化剂和致酸剂加入粘和剂中溶解；
[0141](3)加入已配制好的粘和剂于已粉碎混合的物料中，用30目尼龙筛网制粒，采用沸腾床进行干燥，控制进风湿度15~20%，进风温度45~50°C，干燥时间控制在45分钟，采用红外加热快速水分测定仪测定，控制颗粒水分在0.2~2%范围以内；
[0142](4)将上述步骤(3)已干燥颗粒用20目尼龙筛网整粒，然后加入处方量的润滑剂、外加崩解剂、助流剂，混合均匀，根据颗粒含量压片即得。
[0143]制得格列美脲片水分控制在1.2~1.45%。
[0144]生物测试
[0145]本发明实施例1~6的样品，与现有上市样品，即参比试剂(力贻苹规格:lmg)进行对比实验，放入40°C、75%湿度加速试验箱中，分别于O月、I月、2月、3月、6月取样，采用2010版药典标准检测含量，结果如下:
[0146]表1格列美脲片六个月加速试验检测结果(含量，%)
[0147]