专利名称：一种中药组合物在制备减少急性心肌梗死后心血管事件发生的药物中的应用的制作方法心血管疾病是严重威胁人类生命健康的常见病和多发病，全球每年大约有加 00万人死于急性心血管事件，其中，半数以上死于急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMD0随着人口老龄化的发展，我国急性心肌梗死的发病率呈明显上升趋势，己接近国际平均水平。近年来，由于监控和治疗水平的提高，心肌梗死的死亡率明显降低，但存活患者再次发生心肌梗死、充血性心力衰竭和碎死等急性心血管事件的危险性仍很高。 因此，除在急性期应积极治疗外，还应加强心肌梗死后的二级预防。心肌梗死的二级预防是指心肌梗死发生后，预防心血管事件发生，改善患者生活质量。大量研究业己证明，抗血小板制剂(阿斯匹林)、受体阻滞剂、他汀类调脂药物及血管紧张素转换酶抑制剂等对心肌梗死后的长期二级预防具有积极而肯定的疗效，并且其疗效不受患者其他情况(如年龄、性别等)的影响。大规模药物临床试验结果证实，抗血小板制剂(阿斯匹林)、β -受体阻滞剂、他汀类调脂药物及血管紧张素转换酶抑制剂等，能够使AMI病死率显著下降，但仍有许多存活者因继发在梗死、严重心律失常、心力衰竭等心血管事件致残或致死，并且这些药物或多或少都有一些不良反应，有的甚至很严重。此外，在西方社会也逐渐意识到使用单一药物进行二级预防效果可能不如联合用药，从而推出了一些列复方西药制剂，作为心肌梗死二级预防药物。事实上，祖国医学几千年来就是以方剂治病为主，即使使用单味药，其成分复杂，实际上也是一个小复方。而且，中药制剂药效缓和，药物之间因配伍而减毒增效，副作用小，适宜作为二级预防用药长期服用。
本发明的目的是提供一种中药组合物在制备用于心肌梗死二级预防的药物中的用途，该本发明所述的中药组合物，其优选的配比为黄芪30. 8% 57. 2%，丹参15. 4% 沘.6%，三七3. 5% 6. 5%，降香20. 6% 38. 2% ；其最佳配比为黄芪44. 7%、丹参洸.7%、三七6. 3%、降香22. 3%;或者为黄芪41.2%、丹参23. 8%、三七4. 5%、降香 30. 5%。以上组成是按重量作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以以kg为单位，或以t (吨)为单位；小规模制剂也可以以g为单位。重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。以上重量配比的比例是经过科学筛选得到的，对于特殊病人，如重症或轻症，肥胖3或瘦小的病人，可以相应调整组成的量的配比，增加或减少不超过100%，药效基本不变。本发明的药物组合物是通过将上述配方组成的中药原料药材经过提取或其他方式加工，制成药物活性成分，随后，以该药物活性成分为原料，需要时加入药物可接受的载体，按照制剂学的常规技术制成的。所述药物活性成分可以通过分别提取中药原料得到， 也可以通过共同提取中药原料药材得到，也可以通过其他方式得到，如通过粉碎、压榨、研磨、过筛、渗漉、萃取、水提、醇提、酯提、层析等方法得到、这些活性物质可以是浸膏形式的物质，可以是干浸膏也可以是流浸膏，根据制剂的不同需要决定制成不同的浓度。本发明的中药组合物优选地，可以按照下述方法制备取经粉碎的丹参、三七药材，水煎煮，滤过，滤液适当浓缩后醇沉，上清液回收乙醇，浓缩成浸膏，即丹参三七浸膏 ’另取经粉碎的黄芪药材，水煎煮，滤过，滤液适当浓缩后醇沉，上清液适当浓缩后再醇沉，上清液回收乙醇，浓缩成浸膏，即黄芪浸膏；再取降香药材，加水，回流提取，收集挥发油。将以上两种浸膏及挥发油和辅料混和均勻后，制成制剂任何一种药剂学上所说的剂型，其中优选剂型为滴丸剂。例如，滴丸剂制法取上述丹参三七浸膏、黄芪浸膏及浸膏总重量2 5倍的聚乙二醇-6000，水浴溶化，化勻后，加入降香挥发油，混勻，按常规制滴丸的方法进行制备，即得；照常规片剂方法可制成片剂；等等。本发明的药物组合物其中含有药物活性成分0. 1-lOOOmg，其余为药学上可接受的载体。本发明的药物组合物，其中药物活性成分以重量百分比计可以是组合物总重量的 0. 1-99. 9%，其余为药学上可接受的载体。本发明的药物组合物，其中，所述药学上可接受的载体包括但不限于甘露醇、山梨醇、山梨酸或钾盐、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素A、维生素C、维生素E、维生素D、氮酮、EDTA 二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、丙二醇、乙醇、土温60-80、司班-80、 蜂蜡、羊毛脂、液体石蜡、十六醇、没食子酸酯类、琼脂、三乙醇胺、碱性氨基酸、尿素、尿囊素、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β-环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁，植物油大豆油、中链油、橄榄油、茶油、棕榈油、当归油、沙棘油、 莪术油、川芎油、薏米仁油、红花油、花椒油、大蒜油；磷脂蛋黄卵磷脂、大豆磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、氢化大豆磷脂、人工合成磷脂；聚乙二醇磷脂或其衍生物，选自聚乙二醇-脑磷脂或其衍生物、聚乙二醇-胆固醇或其衍生物、聚乙二醇-二-脂肪酸甘油酯或其衍生物、 聚乙二醇-脂肪酸酯或其衍生物、聚乙二醇-脂肪胺或其衍生物、聚乙二醇-脂肪醇或其衍生物、以及含有脂溶性高分子片段的聚乙二醇磷脂衍生物；油酸或油酸盐，选自油酸、油酸钾盐、油酸钠盐；抗氧化剂维生素E ；亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、维生素C ；控制阳离子浓度的络合剂，选自=EDTA或其它离子络合剂。本发明所述的药物组合物，可以以药物制剂的形式存在，可以是任何一种可服用的药物制剂形式，如片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、滴丸或贴剂。本发明的药物组合物在使用时根据病人的情况确定用法用量，如一日2-3次，一次1-5片等。本发明意外的发现，本发明的中药组合物，能减少急性心肌梗死后患者心血管事件的发生，心血管事件包括1)再梗死；幻严重心律失常；；3)心力衰竭；4)心源性休克；5) 血运重建(介入治疗及冠脉搭桥术)的发生；本发明的中药组合物，也可以减少非心血管事件的发生，非心血管事件包括1)脑卒中；幻肺栓塞；幻外周血管事件；4)肿瘤；本发明的中药组合物，也可以减少死亡事件的发生，死亡事件包括1)冠心病死亡；幻其它心血管病死亡；幻非心血管病死亡。本发明的中药组合物，也可以减轻急性心肌梗死后患者心绞痛的发作，减少发作次数，缩短发作持续时间，减轻疼痛程度，减少硝酸甘油用量，减轻胸痛、胸闷、气短、乏力、 心悸、自汗、面色少华等症状。本发明的中药组合物，也可以改善急性心肌梗死后患者的生活质量，使患者躯体活动受限程度、心绞痛稳定状态、心绞痛发作情况等都有所改善。本发明所述用途主要是预防急性心肌梗死后脑卒中的发生；预防急性心肌梗死后肺栓塞的发生；预防急性心肌梗死后肿瘤的发生；预防急性心肌梗死后外周血管事件的发生；预防急性心肌梗死后再梗死的发生；预防急性心肌梗死后严重心律失常的发生；预防急性心肌梗死后心力衰竭的发生；预防急性心肌梗死后心源性休克的发生；预防急性心肌梗死后血运重建的发生；预防急性心肌梗死后冠心病死亡的发生；预防急性心肌梗死后其它心血管病死亡的发生；预防急性心肌梗死后非心血管病死亡的发生；预防急性心肌梗死后心绞痛症状的发生；预防急性心肌梗死后心绞痛症状中胸痛、胸闷、气短、乏力、心悸、自汗、面色少华的发生；预防急性心肌梗死后患者躯体活动受限的发生；预防急性心肌梗死后生活质量下降的发生；预防急性心肌梗死后心绞痛发作的发生。为了更好的理解本发明，本发明采用多中心、中心随机、双盲双模拟、阳性药对照试验方法，对3508例符合急性心肌梗死诊断28天至2年而且中医辨证为气虚血瘀的病人进行研究，给予实施例1的中药组合物(代码为QSYQ)0. 5g，餐后半小时服用，每日3次，采用阿司匹林作为对照药物，治疗1年，观察6个月。结果显示QSYQ对急性心肌梗死患者发生非致死性再梗死、非致死性脑卒中、心血管性死亡的影响与阿司匹林无统计学差异(组间比较采用Log-rank检验)。死亡终点事件发生率、心绞痛轻重程度记分、发作次数和持续时间、硝酸甘油用量变化情况、中医症状、胸痛、心悸自汗、面色少华、生活质量(采用西雅图量表)等方面的改善作用与阿司匹林相比均无统计学差异。表明本品对急性心肌梗死患者二级预防的作用与阿司匹林相近。第一部分临床设计摘要一、研究目的QSYQ对心肌梗死二级预防的临床试验为多中心、随机、双盲双模拟、阳性药对照试验。采用大规模随机对照试验(RCT)方法，在全国东、西、南、北、中5个区域的16个临床试验分中心(三级甲等医院)、84家医院同时进行。临床研究的主要目的要是评价QSYQ对心肌梗死后患者心血管事件的预防作用； 其次是QSYQ对其它临床事件发生及患者生活质量的影响。二、病例纳入标准1.病例入选标准 符合急性心肌梗死诊断观天后，至2年内的患者； 符合中医辨证为气虚血瘀证的患者； 年龄彡75岁； 签署知情同意书。2.病例排除标准 心脏介入治疗及CABG术后。 心功能IV级(NYHA分级法)。 合并未控制的III级高血压(收缩压彡180mmHg和/或舒张压彡IlOmmHg)。 合并严重心律失常(如快速房颤、房扑、阵发性室速等)。 合并肝、肾、造血系统等严重原发性疾病及精神病、恶性肿瘤者。 合并活动期消化性溃疡及其它出血性疾病者。 妊娠或准备妊娠妇女，哺乳期妇女。 过敏体质者。 近三个月内参加过或正在参加其它临床试验者。三、干预措施 试验组QSYQ+阿司匹林模拟剂服药方法QSYQ0. 5g(l袋)，餐后半小时服用，每日3次；同时服用肠溶阿司匹林模拟剂IOOmgG片)，每日1次。 对照组阿司匹林+QSYQ模拟剂服药方法肠溶阿司匹林IOOmg (4片)，餐后半小时服用，每日1次；同时服用QSYQ 模拟剂0. 5g(l袋)，每日3次。 疗程及随访时点研究时间为18个月，前12个月为治疗期，后6个月为随访期。四、结局指标1.主要指标复合心血管事件，包括心血管死亡、再梗死和脑卒中。2.次要指标为 心血管事件严重心律失常；心力衰竭；心源性休克；血运重建(介入治疗及冠脉搭桥术)。 非心血管事件肺栓塞；外周血管事件；肿瘤。 心绞痛及中医症状记分；西雅图心绞痛量表注西雅图心绞痛量表(SAQ)包含19个问题，分为5个方面躯体活动受限程度 (physical limitation, PL)、心绞痛稳定状态(angina stability, AS)、心绞痛发作情况 (angina frequency, AF)、治疗满意禾呈度(treatment satisfaction, TS)禾口疾病认识禾呈度 (disease perception, DP) 0在医生对患者进行必要的解释后，由患者独立完成。 安全性指标自患者签署知情同意书并入选试验开始至治疗结束之间，发生的任何不良医疗事件，无论与试验药物是否有因果关系，均判定为不良事件五、统计分析人群1.全分析(full analysis set, FAS)人群尽可能按意向性治疗原则的理想的病例集，由所有随机化的受试者中排除了最少和不合理的病例而得到。2.符合方案(Per-Protocol，PP)人群又称有效病例、有效样本、可评价病例样本。由充分依从于实验方案以保证这些数 据会按所基于的科学模型而表现治疗效果的病例子集所产生的数据集。3.安全性(Safety Set, SS)人群所有随机化后至少接受一次治疗的受试者，构成本研究的安全性人群。统计分析人群的划分在盲态审核会上有临床研究者、数据管理方和统计分析方共 同确定。六、统计分析方法定量指标的描述将计算均数、标准差、中位数、最小值、最大值。分类指标的描述用 各类的例数及百分数。所有数据分析均采用双侧检验，P值小于或等于0. 05将被认为所检 验的差別有统计意义。(特別说明的除外)采用Kaplan-Meier分别估计试验组和对照组的主要终点事件的生存率，计算相 应的25%、50%和75%分位数的起效时间，并给出生存曲线，组间比较采用Log-rank检验。采用Cox比例风险模型对试验组相对于对照组的发生终点事件风险比例进行检 验，并计算其95%可信区间。七、英文縮写AE 不良事件(Adverse Event)FAS 全分析集(Full Analysis Set)SS 安全集(Safety Set)PP 符合方案集(Per-Protocol，PP)LOCF 末次访视向前结转(Last Observation Carried Forward)PP 符合方案(Per Protocol)Mean 均数SD 标准差(Standard Deviation)Median 中位数Min 最小值Max 最大值CI 可信区间(Confidence Interval)HR 相对风险(Hazard Ratio)第二部分研究结果本研究共纳入3508例合格病例，试验组和对照组分别为1748例和1760i 3505例进入FAS人群，试验组和对照组分别为1746例和1759例；1 2956例进入PP人群，试验组和对照组分别为1456例和1500例；1 3507例进入SS人群，试验组和对照组分别为1747例和1760例。一、基线特征1.基本信息入组前两组患者年齢、婚姻状况、民族、职业、体重及BMI指数、病程及梗死部位两 种基本均衡。其中性别和梗死部位组间略有差异(表1-1)。表1-1患者基本信息比较(FAS)
本发明涉及一种中药组合物在制备用于心肌梗死二级预防的药物中的用途，所述的心肌梗死二级预防是指减少急性心肌梗死后患者心血管事件的发生，该组合物由下列重量百分比的原料药制备而成黄芪22.2％～66.8％，丹参11.6％～33.4％，三七2.5％～13.5％，降香14.5％～44.3％。