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专利名称
新型的噁唑烷酮衍生物及其作为食欲素受体拮抗剂的用途制作方法
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发明者
克莉丝汀·普罗奇, 克里斯托弗·博斯, 汗默德·艾萨维, 约迪·T·威廉姆斯, 罗曼·西格里斯特, 蒂埃里·西弗朗, 马库斯·古德
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公开日
2012年4月11日
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申请日期
2010年5月11日
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优先权日
2009年5月12日
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申请人
埃科特莱茵药品有限公司
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文档编号
A61K31/422GK102414184SQ201080018679
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关键字
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权利要求
1.式(I)的化合物或其盐2.如权利要求1所述的化合物或其盐；其中Y代表CHR1或CRf3.如权利要求1或2所述的化合物或其盐；其中Ar1代表芳基，其未被取代或被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(Cy)烷基、(CH)烷氧基、卤素、(CV3)氟烷基、(Ch)氟烷氧基、(CH)氟烷基-硫-和(C3_6)环烷基U烷氧基；或Ar1代表杂芳基，其未被取代或被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1J烷基、(Ch)烷氧基和(CV3)氟烷基4.如权利要求1-3任意一项所述的化合物或其盐；其中，当Ar1代表芳基时，所述芳基是未被取代或被单、双或三取代的苯基，其中该取代基独立地选自(C1J烷基、(C1^4)烷氧基、卤素、(Ch)氟烷基、(CV3)氟烷氧基、(CH)氟烷基-硫-和(C3_6)环烷基-(CH)烷氧基；或未被取代或被单或双取代的萘基，其中该取代基独立地选自(CV4)烷基、(C1^4)烷氧基、 卤素、(Ch)氟烷基和(C1^3)氟烷氧基；或未被取代或被单或双取代的稠合至任选地含有1至2个氧原子的5-或6-元饱和或部分不饱和非芳香族环的苯基环，其中该取代基独立地选自甲基、甲氧基和卤素5.如权利要求1-4任意一项所述的化合物或其盐；其中Z代表06.如权利要求1-5任意一项所述的化合物或其盐；其中Ar3代表苯基，其未被取代或被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(Cy)烷基、 (CH)烷氧基、卤素、(Ch)氟烷基和(CH)氟烷氧基；或Ar3代表5-或6-元杂芳基，其未被取代或被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自 (Ch)烷基、(CH)烷氧基、卤素、(C1^3)氟烷基和(C1^3)氟烷氧基7.如权利要求1-6任意一项所述的化合物或其盐；其中R3代表 苯基，其被单或双取代，其中一个取代基是在所述苯基的4位的(Cy)烷氧基或 (CV3)氟烷氧基，且另一个取代基(如存在)选自(Ch)烷基、(CV4)烷氧基、卤素、(Cp3)氟烷基和(C")氟烷氧基；或者 Ar3-Z-Ar2-*,其中星号表示与分子剩余部分相连的键；其中， O Ar2代表苯基或6-元杂芳基，其被Z取代，且该分子的剩余部分处于对位排列， 〇Z代表0;且O Ar3代表苯基或5-至6-元杂芳基，其中该苯基或5-至6-元杂芳基独立地未被取代或被单取代，其中该取代基独立地选自(Cy)烷基、(Cy)烷氧基、卤素、(Cu)氟烷基和 (CV3)氟烷氧基8.如权利要求1-7任意一项所述的化合物或其盐；其中R4代表芳基，其被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(Cy)烷基、(CV4)烷氧基、 卤素、(CV3)氟烷基、(C1J氟烷氧基、羟基-(C1J烷氧基和(CV4)烷氧基-(C1J烷氧基；其中，在特定的情况下其中所述的芳基是二环，该芳基也可未被取代；或者R4代表杂芳基，其被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(Cy)烷基、(Cy)烷氧基、卤素、(C1^3)氟烷基、(CV3)氟烷氧基、羟基-((V4)烷氧基和(Ch)烷氧基-(C1J烷氧基；其中，在特定的情况下其中所述的杂芳基是二环，该杂芳基也可未被取代9.如权利要求1-8任意一项所述的化合物或其盐；其中，当R4代表芳基时，所述芳基是被单、双或三取代的苯基，其中该取代基独立地选自(Cy)烷基、(Cy)烷氧基、卤素、(CV3)氟烷基、(C』氟烷氧基、羟基-(C1J烷氧基和(C1J烷氧基-((V4)烷氧基；或者未被取代或被单或双取代的萘基，其中该取代基独立地选自(CV4)烷基、(C1^4)烷氧基、 卤素、(U氟烷基和(C1^3)氟烷氧基；或未被取代或被单或双取代的稠合至任选地含有1至2个氧原子的5-或6-元饱和或部分不饱和非芳香族环的苯基环，其中该取代基独立地选自甲基、甲氧基和卤素10.如权利要求1所述的式(I)的化合物或其盐，其也是式(II)的化合物11.如权利要求1所述的化合物或其盐，其选自3- (4-氯-3-三氟甲基-苯甲基)-2- (2-乙氧基-苯基)-噁唑烷-4-酮； 2- (2-乙氧基-苯基)-3- (2-甲基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮； 2- (2-乙氧基-苯基)-3- (4-三氟甲基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮； 2- (2-乙氧基-苯基)-3- (3-甲氧基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮； 2- (2-乙氧基-苯基)-3- (3-三氟甲基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；2-2-2-3-3-2-3-2-2-2-3-3-3-3-2-3-2-3-2-3-2-2-2-2-3-3-2-3-3-2-3-3-2-2-乙氧基-苯基)-3- (4-三氟甲氧基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮 2-乙氧基-苯基)-3- (3-三氟甲氧基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮2-乙氧基-苯基)-3-(4-氟-3-甲基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮3-氯-4-氟-苯甲基)-2-(2-乙氧基-苯基)-噁唑烷-4-酮；3-氯-2-氟-5-三氟甲基-苯甲基)-2-(2-乙氧基-苯基)-噁唑烷-4-酮； 2-乙氧基-苯基)-3- (2-甲基-3-三氟甲基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；2-氯-5-三氟甲基-苯甲基)-2- (2-乙氧基-苯基)-噁唑烷-4-酮 2-乙氧基-苯基)-3- (2-氟-5-三氟甲基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮 2-乙氧基-苯基)-3- (4-氟-3-三氟甲基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮 2-乙氧基-苯基)-3- (3-氟-4-三氟甲基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮2-氯-3，6-二氟-苯甲基)-2-乙氧基-苯基)_噁唑烷-4-酮；4-氯-3-氟-苯甲基)-2-(2-乙氧基-苯基)-噁唑烷-4-酮；3-氯-4-三氟甲氧基-苯甲基)-2-(2-乙氧基-苯基)-噁唑烷-4-酮；4-氯-2-氟-苯甲基)-2-(2-乙氧基-苯基)-噁唑烷-4-酮； 2-乙氧基-苯基)-3- (2-氟-苯甲基)-噁唑烷-4-酮； 4-氯-苯甲基)-2- (2-乙氧基-苯基)-噁唑烷-4-酮； 2-乙氧基-苯基)-3- (2-氟-4-三氟甲基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮； 2，6-二氯-苯甲基)-2- -乙氧基-苯基)_噁唑烷-4-酮； 2-乙氧基-苯基)-3- (3-甲基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；2-2-乙氧基_苯基)-3--(4-氟-苯甲基)-噁唑烷-4-酮 3-3，4-二氟-苯甲基)_-2- (2-乙氧基-苯基)-噁唑烷-4-酮；2-2-乙氧基_苯基)-3--(4-甲氧基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；2-2-乙氧基_苯基)-3--(2-甲基-5-三氟甲基-苯甲基)-噁唑烷3-3，4-二氯-苯甲基)_-2- (2-乙氧基-苯基)-噁唑烷-4-酮；3-2，4-二氯-苯甲基)_-2- (2-乙氧基-苯基)-噁唑烷-4-酮；3-氯-4-甲基-苯甲基)-2- (2-乙氧基-苯基)-噁唑烷-4-酮； 2，6-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯甲基)_噁唑烷-4-酮； 2，6- 二甲氧基-苯基)-3-(2-三氟甲氧基-苯甲基)_噁唑烷-4-酮 2，6- 二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲氧基-苯甲基)_噁唑烷-4-酮 2，6- 二甲氧基-苯基)-3-(3-三氟甲氧基-苯甲基)_噁唑烷-4-酮 3-氯-4-氟-苯甲基)-2- (2，6- 二甲氧基-苯基)-噁唑烷-4-酮；3-氯-2-氟-5-三氟甲基-苯甲基)-2-(2，6-二甲氧基-苯基)-噁唑烷-4-酮 2,6- 二甲氧基-苯基)-3- (4-氟-3-三氟甲基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；4-氯-3-氟-苯甲基)-2-(2,6-二甲氧基-苯基)_噁唑烷-4-酮；3-氯-4-三氟甲氧基-苯甲基)-2-(2,6- 二甲氧基-苯基)_噁唑烷-4-酮； 2，6_ 二甲氧基-苯基)-3-(2，4，6_三甲基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮； 2，4-二氯-苯甲基)-2-(2，6-二甲氧基-苯基)-噁唑烷-4-酮； 3-氯-4-甲基-苯甲基)-2-(2，6-二甲氧基-苯基)-噁唑烷-4-酮； 2，6_ 二甲氧基-苯基)-3-(2,6-二甲基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；3- (2-氯-苯甲基)-2- (2-乙氧基-苯基)-噁唑烷-4-酮； 3-(2，5-二氯-苯甲基)-2-乙氧基-苯基)_噁唑烷-4-酮； 2- (2,6- 二甲氧基-苯基)-3- (4-苯氧基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；2-(2,6- 二甲氧基-苯基)-3- (3-氟-4-三氟甲氧基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；3-(4-二氟甲氧基-苯甲基)-2-(2，6-二甲氧基-苯基)-噁唑烷-4-酮；2- (2,6- 二甲氧基-苯基)-5，5- 二甲基-3- (4-苯氧基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；2-(2,6- 二甲氧基-苯基)-(R) -5-甲基-3- (4-苯氧基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；3-(4-二氟甲氧基-苯甲基)-2-(2，6-二甲氧基-苯基)-(R)-5-甲基-噁唑烷_4_酮； 2-(2，6-二甲氧基-苯基)-(R)-5-甲基-3-萘-2-基甲基-噁唑烷_4_酮；2- (2，6- 二甲氧基-苯基)-3- (4-丙氧基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；2-(2，6-二甲氧基-苯基)-3-(3-氟-4-三氟甲氧基-苯甲基)-(R)-5-甲基-噁唑烷-4-酮；3-(3-氯-4-三氟甲氧基-苯甲基)-2-(2，6-二甲氧基-苯基)-(R)-5-甲基-噁唑烷-4-酮；2-(2,6- 二甲氧基-苯基)-5，5- 二甲基-3-萘-2-基甲基-噁唑烷-4-酮；3-(3-氯-4-三氟甲氧基-苯甲基)-2-(2，6-二甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-噁唑烷-4-酮；2- (2,6- 二甲氧基-苯基)-⑶-5-甲基-3- (4-苯氧基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮； 2- (2,6- 二甲氧基-苯基)-3- (4-异丙氧基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；2-(2，6-二甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-3-(4-三氟甲氧基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；3-苯并噻唑-2-基甲基-2-(2,6- 二甲氧基-苯基)-(R) -5-甲基-噁唑烷-4-酮；2-(2，6-二甲氧基-苯基)-(R)-5-甲基-3-(4-三氟甲氧基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；3-苯并噻唑-2-基甲基-2-(2,6- 二甲氧基-苯基)-5，5- 二甲基-噁唑烷-4-酮； 3- (4-环丙基甲氧基-苯甲基)-2- (2,6- 二甲氧基-苯基)-噁唑烷-4-酮；2-(2，6-二甲氧基-苯基)-(S)-5-甲基-3-萘-2-基甲基-噁唑烷-4-酮；2-0，6- 二甲氧基-苯基)-3- (3-氟-4-三氟甲氧基-苯甲基)-5，5- 二甲基-噁唑烷-4-酮；3-苯并噁唑-2-基甲基-2-(2，6-二甲氧基-苯基)-5，5- 二甲基-噁唑烷-4-酮； 3-(4-二氟甲氧基-苯甲基)-2-(2，6-二甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-噁唑烷-4-酮；2-(2,6-二甲氧基-苯基)-5，5- 二甲基-3-(1-甲基-IH-苯并咪唑_2_基甲基)-噁唑烷-4-酮；3-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基-2-(2，6-二甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-噁唑烷-4-酮；2- (2,6- 二甲氧基-苯基)-3- (4-甲氧基-苯甲基)-5，5- 二甲基-噁唑烷-4-酮； (R) -2- (2,6- 二甲氧基-苯基)-5-甲基-3- (4-丙氧基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；2-(2,6- 二甲氧基-苯基)-3- (4-异丙氧基-苯甲基)-(R) -5-甲基-噁唑烷-4-酮；3-(4-环丙基甲氧基-苯甲基)-2-(2,6-二甲氧基-苯基)-(R)-5-甲基-噁唑烷-4-酮；2-(2，6- 二甲氧基-苯基)-3-(4-异丙氧基-苯甲基)-5，5- 二甲基-噁唑烷-4-酮；2-(2，6-二甲氧基-苯基)-5，5- 二甲基-3-(4-丙氧基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；3-(4-环丙基甲氧基-苯甲基)-2-(2,6-二甲氧基-苯基)-5，5_二甲基-噁唑烷-4-酮；2-(2，6-二甲氧基-苯基)-3-乙氧基-苯甲基)_ (R)-5-甲基-噁唑烷-4-酮；2-(2,6- 二甲氧基-苯基)-3- (4-乙氧基-苯甲基)-5，5- 二甲基-噁唑烷-4-酮；3-(3-氯-4-三氟甲氧基-苯甲基)-2-(2,6-二甲基-苯基)-5，5-二甲基-噁唑烷-4-酮；3- (3-氯-4-三氟甲氧基-苯甲基)-2- O，6- 二氟-苯基)-5，5- 二甲基-噁唑烷-4-酮；3- (3-氯-4-三氟甲氧基-苯甲基)-2- (2-甲氧基-6-甲基-苯基)-5，5- 二甲基-噁唑烷-4-酮；2- (2-氟-6-甲氧基-苯基)-5，5- 二甲基-3- (4-苯氧基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；2- (2-氯-6-甲氧基-苯基)-5，5- 二甲基-3- (4-苯氧基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；2-(2-甲氧基-6-三氟甲基-苯基)-5，5_二甲基-3-(4-苯氧基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；3-联苯基-4-基甲基-2-(2,6- 二甲氧基-苯基)-5，5- 二甲基-噁唑烷-4-酮；2-(2，6-二甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-3-(4-三氟甲基硫烷基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；2-(2，6-二甲氧基-苯基)-5，5_ 二甲基-3-(6-苯氧基-吡啶-3-基甲基)-噁唑烷-4-酮；2-(2，6-二甲氧基-苯基)-5，5_ 二甲基-3-(5-苯氧基-吡啶-2-基甲基)-噁唑烷-4-酮；2- (2，6- 二甲氧基-苯基)-5，5- 二甲基-3-[4-(吡啶-2-基氧基)-苯甲基]-噁唑烷-4-酮；2- (2，6- 二甲氧基-苯基)-5，5- 二甲基-3-[4-(吡嗪-2-基氧基)-苯甲基]-噁唑烷-4-酮；2- (2，6- 二甲氧基-苯基)-5，5- 二甲基-3-[4- (6-甲基-哒嗪-3-基氧基)_苯甲基]-噁唑烷-4-酮；2- 0，6- 二甲氧基-苯基)-5，5- 二甲基-3-[4-(噻唑-2-基氧基)-苯甲基]-噁唑烷-4-酮；2- (2，6- 二甲氧基-苯基)-5，5- 二甲基-3- -(嘧啶-2-基氧基)-苯甲基]-噁唑烷-4-酮；2-(2-异丙氧基-6-甲氧基-苯基)-5，5_ 二甲基-3-(4-苯氧基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；2-(2-乙氧基-6-甲氧基-苯基)-5，5_ 二甲基-3-(4-苯氧基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；2-[2-甲氧基-6-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-5，5-二甲基-3-(4-苯氧基-苯甲基)_噁唑烷-4-酮；和2- [2- (3-羟基-丙氧基)-6-甲氧基-苯基]-5，5- 二甲基-3- (4-苯氧基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮12.药物组合物，其包含作为活性成分的根据权利要求1-11任意一项的一种或多种化合物或其药学可接受的盐，以及至少一种无治疗活性的赋形剂13.如权利要求1至11任意一项所述的化合物或其药学可接受的盐，其用作药剂14.如权利要求1-11任意一项所述的化合物或其药学可接受的盐，其用于预防或治疗选自以下组的疾病各类睡眠障碍、各类压力有关的综合症、各类成瘾、各类健康人群及精神疾病和神经紊乱中的认知功能障碍、各类进食或饮水失调15.如权利要求1-11任意一项所述的化合物或其药学可接受的盐，其用于制备预防或治疗选自以下组的疾病的药物各类睡眠障碍、各类压力有关的综合症、各类成瘾、各类健康人群及精神疾病和神经紊乱中的认知功能障碍、各类进食或饮水失调
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技术领域
本发明涉及式(I)的新型噁唑烷酮衍生物及其作为药物的用途本发明还涉及相关方面，包括该化合物的制备方法，包含一种或多种式(I)的化合物的药物组合物，特别是它们作为食欲素受体拮抗剂的用途
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背景技术
专利名称：新型的噁唑烷酮衍生物及其作为食欲素受体拮抗剂的用途的制作方法食欲素(食欲素A或OX-A以及食欲素B或0Χ-Β)是由两个研究组在1998年发现的新型神经肽，食欲素A是一种33氨基酸肽，而食欲素B是一种观氨基酸肽(Mkurai T.等人，Cell，1998，92，573-585)。食欲素由外侧下丘脑的分离神经元生成，并结合至G-蛋白-偶联的受体(OX1和OX2受体)。食欲素-1受体(OX1)对OX-A具有选择性，而食欲素-2 受体(OX2)能够结合OX-A和0Χ-Β。据发现食欲素能刺激大鼠体内的食物消耗，从而提示了这些肽作为调节摄食行为的中枢反馈机制的介质的生理作用(Mkurai T.等人，Cell, 1998,92,573-585)。另一方面，另有观察发现饮食素调节睡眠和觉醒的状态，从而为嗜睡症以及失眠和其他睡眠障碍提供了潜在的新型治疗方法(Chemelli R. M.等人，Cell，1999， 98,437-451)。此外，食欲素信号转导在与成瘾相关的神经可塑性的腹侧被盖区中的关键作用的体外和体内证据已被发表(S. L. Borgland等人Neuron，2006，49，589-601)。因此，从文献已知食欲素受体可能对例如心境恶劣障碍，情绪，精神和焦虑性障碍；糖尿病和食欲，味觉，进食或饮水失调；下丘脑疾病；扰乱的生物和昼夜节律；与如神经系统紊乱，神经性疼痛和不宁腿综合征等疾病有关的睡眠障碍；与精神紊乱有关的失眠； 睡眠呼吸暂停；发作性睡病；特发性失眠；异睡症；良性前列腺增生症；健康人群及精神和神经紊乱中的所有痴呆和认知功能障碍；以及其它有关一般食欲素系统功能障碍的疾病有众多的病理学影响。化合物OR) -2- {(IS) -6，7- 二甲氧基-1-[2- (4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3，4-二氢-IH-异喹啉-2-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(W02005/118M8)目前处于针对原发性失眠的临床开发中。在大鼠中，该化合物已显示可以例如降低警觉，其特征是主动醒觉和运动两者的减少；还可以以剂量依赖性的方式增加在REM和NREM睡眠两者中的时间(F. Jenck等人，Nature Medicine 2007，13，150-155)。该化合物还被显示可以在大鼠模型中增强记忆功能(W02007/105177)，并在创伤后应激障碍的大鼠模型具有活性 (W02009/047723)。
本发明提供了新型的噁唑烷酮衍生物，它是人食欲素受体的非肽拮抗剂。这些化合物特别对于治疗与食欲素系统相关的疾病具有潜在的用途，该种疾病特别地包括各类睡眠障碍、各类压力有关的综合症、各类成瘾(特别是精神活性物质的使用、滥用、寻求和恢复)、各类健康人群及精神和神经紊乱中的认知功能障碍、各类进食或饮水失调。1)本发明的第一方面由式(I)的化合物组成9本发明涉及式(I)的噁唑烷酮衍生物，其中Y、R3和R4如说明书中所述，涉及它们的制备，涉及它们的药学可接受的盐，涉及它们作为药物的用途，涉及包含一种或多种式(I)的化合物的药物组合物，特别涉及它们作为食欲素受体拮抗剂的用途。
