专利名称：提高禽类生产性能和免疫力的药物组合物及其制备方法 20世纪80年代以来，由于现代工业发展，环境污染逐渐严重，人类疾病种类不断增加，“回归自然”的呼声日益增高。人类的医学模式由单纯的“治疗医学”、“生物医学”向“生物-心理-社会医学”转变，由单纯的治疗疾病，转化为预防、保健、治疗、康复相结合的思想理念。这便逐步使人们对源于天然的中药产生了浓厚兴趣。因此，将传统中医理论与现代制药科技相结合的制药工艺，逐渐成为兽药生产中的新亮点。此外，随着社会经济的发展和人民生活水平的不断提高，人们对食品安全问题越来越重视。尤其是近年来抗生素、激素及其它化学合成药物饲料添加剂引发食品安全问题事件的频发，引起消费者巨大的恐慌。如，1990年西班牙发生因使用含有盐酸克伦特伦的动物肝脏引起43个家庭中毒，1998年香港17人食用猪内脏中毒，同期广东也发生类似事件；1999年5月比利时发生了仅次于英国疯牛病的二噁英事件，直接损失245.6亿元。因此，开发无有害残留、不易产生耐药性、毒副作用小的中兽药及中药饲料添加剂显得非常必要而有意义。另一方面，随着养鸡业的迅速发展，鸡的疫病流行越来越复杂，其突出表现为一些常见的传染性疾病，如鸡新城疫等呈现非典型性或变异性表现，许多已经用疫苗免疫过的鸡群，由于抗体滴度不够或抗体水平参差不齐，而依然发病，给养鸡业带来巨大损失。另一方面，一些新的疫病也开始出现，比如近年在我国部分省市发生的禽流感，除了给这些地区的养鸡业带来毁灭性的打击外，还对人民的身心健康带来巨大威胁。我国为蛋鸡养殖大省，蛋鸡存栏居世界之首。蛋鸡存栏的变化直接影响到世界的禽蛋市场，如何提高蛋鸡的生产性能和免疫力是摆在我们畜牧工作者面前的一个紧要课题。应用中草药提高蛋鸡的生产性能和免疫力是一种十分有效的方法，但目前传统的粗粉拌料的给药途径，除了造成中药的大量浪费外，还严重影响了中药应有的功效。因为中草药多为粗纤维植物，粗粉药物粒粗，有效成份很难通过多层细胞壁及细胞膜释放出来，再者家禽较短的消化道，致使药物有效成分在肠道中不能被充分吸收，所以导致药物的生物利用度较低。超微粉碎技术是近年来发展起来的一种新型物料加工技术。超微粉碎后的药材细粉，粒径小，由于粗纤维植物药材细胞壁在粉碎时被打破，药物附着于动物肠壁的表面积相应增大，从而就提高了药物的释放速度和释放量，大大促进了药物有效成份的消化和吸收。因此小剂量的超微药材细粉可达到大剂量普通粉材的药效。综上所述，本发明的目的在于开发一种新型的中药组合物，一方面可进一步提高蛋鸡的生产性能和抗病能力。另一方还可在确保药效或使药效提高的前提下，较传统制剂减少中药的用量，节省中药资源，在一定程度上解决人畜争药的矛盾。

一方面，本发明提供了一种用于提高禽类生产性能和免疫力的药物组合物及其制备方法和用途，以及包含其的药物，该药物可直接应用或与疫苗配合使用，用于提高鸡的生产性能和免疫力。
具体而言，本发明提供了一种用于提高禽类生产性能和免疫力的药物组合物，该组合物由下列中药原料制成黄芪1-3重量份 淫羊藿 1-3重量份。
在本发明的优选实施方案中，中药原料黄芪和淫羊藿均经过300目以上的超微粉碎。
另一方面，本发明提供了本发明所述药物组合物的制备方法，该方法包括将黄芪和淫羊藿，分别经300目以上的超微粉碎，然后混合。
可替代地，在本发明所述制备方法中，也可以先将黄芪和淫羊藿混合后，再经300目以上的超微粉碎。
另一方面，本发明涉及本发明药物组合物在制备用于提高禽类生产性能和免疫力的药物中的用途。
在本发明的一个具体实施方案中，其中所述的禽类为鸡。
另一方面，本发明涉及一种用于提高禽类生产性能和免疫力的药物，其中包含作为有效成分的本发明的药物组合物和药学上可接受的载体；该药物为口服固体或液体制剂，可直接口服应用或在注射疫苗的同时口服应用。
药效学试验将本发明药物组合分别按本发明药物的制备方法(即300目超微粉碎)和兽药普通散剂制备方法(即24目粉碎)制备后，分别按0.2g/d.只、0.4g/d.只、0.6g/d.只的剂量给25±2g的正常以及免疫功能低下模型昆明系小鼠灌胃。后一种制备方法作为本发明制备方法的对照。各组连续灌胃6d后，检测相关试验指标。结果证明，本发明药物具有以下药理作用。
1对小鼠增重的影响采用称重法测定各组小鼠的增重情况。结果表明，本发明药物可显著提高正常以及氢化可的松免疫抑制模型小鼠的体重(P＜0.05)，且采用本发明制备方法制备的药物的效果显著优于普通方法(即24目粉碎)制备的效果(P＜0.05)。
2对免疫功能的影响2.1对非特异免疫功能的影响(1)试验采用称重法、计数板法以及分光光度法对正常小鼠的脾指数、胸腺指数、外周血白细胞总数以及碳粒廓清指数进行了测定。结果发现，本发明可显著提高正常小鼠的脾指数、胸腺指数、外周血白细胞总数以及碳粒廓清指数(P＜0.01或P＜0.05)，且均显著优于普通粉碎工艺下(即24目粉碎)的效果(P＜0.01或P＜0.05)。
(2)试验采用氢化可的松免疫抑制模型。结果显示，本发明可显著提高免疫抑制模型小鼠的脾指数、胸腺指数、外周血白细胞总数以及碳粒廓清指数(P＜0.01或P＜0.05)，且0.2g/d.只的剂量即可达到普通粉碎工艺下(即24目粉碎)0.6g/d.只剂量的效果(P＞0.05)。
2.2对体液免疫功能的影响(1)试验采用定量溶血分光光度法(QHS)和半数溶血素测定法分别对腹腔注射SRBC后的正常小鼠的脾内抗体形成细胞和血清溶血素的含量进行了测定。结果发现，本发明药物可显著提高正常小鼠的血清溶血素水平(P＜0.01)，但对脾内抗体生成细胞的数量无明显影响(P＞0.05)；且小剂量(0.2g/d.只)的采用本发明制备方法制备的药物组合物即可达到中剂量(0.4g/d.只)普通工艺(即24目粉碎)制备的效果(P＞0.05)。
(2)试验采用氢化可的松免疫抑制模型。结果显示，本发明药物可显著提高免疫抑制模型小鼠的脾内抗体形成细胞和血清溶血素的含量(P＜0.01或P＜0.05)，且小剂量(0.2g/d.只)的采用本发明制备方法制备的药物组合物即可达到中剂量(0.4g/d.只)普通工艺(即24目粉碎)制备的效果(P＞0.05)。
2.3对细胞免疫功能的影响(1)小鼠迟发型超敏反应(DTH)结果发现，本发明药物可显著提高正常小鼠的迟发型超敏反应所引起的足趾肿胀程度(P＜0.01)；经流式细胞仪检测发现，本发明药物可显著提高正常小鼠外周血T淋巴细胞亚群(CD4+/CD8+)的比值(P＜0.01)且小剂量(0.2g/d.只)的采用本发明制备方法制备的药物组合物即可达到中剂量(0.4g/d.只)普通方法(即24目粉碎)制备的效果(P＞0.05)。
(2)本发明药物可显著提高免疫抑制模型小鼠的迟发型超敏反应所引起的足趾肿胀程度(P＜0.01)以及外周血T淋巴细胞亚群(CD4+/CD8+)的比值(P＜0.01)，且采用本发明制备方法制备的药物的效果显著优于普通方法(即24目粉碎)制备的效果(P＜0.01或P＜0.05)。
综上所述，本发明具有增重、增强非特异免疫功能、体液免疫功能和细胞免疫功能的作用，且本发明的制备方法可较普通方法(即24目粉碎)显著提高本发明药物组合物的上述功效。从而为临床提高鸡的生产性能和免疫力提供了试验依据。
毒性试验1急性毒性试验将本发明药物以动物能耐受的最大浓度、最大体积的药量一日内连续灌胃小鼠后，连续观察一周，结果小鼠未见异常，且体重明显增长。总给药量达100g生药/kg，相当于鸡临床用药的200倍，为临床安全用药提供参考。
2长期毒性试验根据本发明临床用量、给药途径以及用药时间，给大鼠分别灌胃给药25g生药/kg、15g生药/kg、5g生药/kg，分别相当于鸡的用量的50倍、30倍、10倍，连续用药20d，并分别进行了各项指标的检测。结果显示给药期间大鼠生长良好，一切未见异常，但体重明显高于对照组；剖检心、肝、脾、肺、肾等重要脏器均未见眼观的明显变化，经组织学观察亦未见由于药物所引起的明显病理形态学改变。说明本发明在所用剂量和所用时间内无明显毒性反应，为临床应用安全用药提供了依据。

下列实施例仅供阐述发明，决不限制之。
实施例一取黄芪10g、淫羊藿30g，分别经300目超微粉碎后，混合，制成散剂、片剂、胶囊剂等。
实施例二取黄芪10g、淫羊藿20g，分别经300目超微粉碎后，混合，制成散剂、片剂、胶囊剂等。
实施例三取黄芪10g、淫羊藿10g，分别经300目超微粉碎后，混合，制成散剂、片剂、胶囊剂等。
实施例四取黄芪20g、淫羊藿30g，分别经300目超微粉碎后，混合，制成散剂、片剂、胶囊剂等。
实施例五取黄芪20g、淫羊藿10g，分别经300目超微粉碎后，混合，制成散剂、片剂、胶囊剂等。
实施例六取黄芪30g、淫羊藿20g，分别经300目超微粉碎后，混合，制成散剂、片剂、胶囊剂等。
实施例七取黄芪30g、淫羊藿10g，分别经300目超微粉碎后，混合，制成散剂、片剂、胶囊剂等。
临床应用试验1对蛋鸡生产性能的影响选取预备饲养的大小均匀的罗曼粉蛋鸡600只，在开产前约20d(100日龄)将其随机分为5组，每组120只，其中4组为试验组，1-2组分别在饲料中添加0.25％和0.5％的本发明制备方法制备的药物组合物，3-4组分别在饲料中添加0.25％和0.5％的普通方法(即24目粉碎)制备的本药物组合物作为对照，第5组为不用药对照组。用药组连续用药5d，然后停药3d为一个周期，如此反复4个周期。各组鸡按常规免疫程序进行免疫。在试验过程中记录各组的开产时间、开产后每天的产蛋数、蛋重、软破畸形蛋数和鸡的死淘情况，以及各组的饲料消耗情况。进而计算各组鸡只日耗料量、产蛋率、只日产蛋量、日采食量、料蛋比及软破畸形蛋率。试验期7个月。
在试验期间前3月中，每隔1周从当天收集的各组鸡蛋中随机抽取20枚，检测各组鸡蛋的蛋重、蛋形指数、哈夫单位、蛋黄系数、蛋黄及蛋清含水量、蛋壳厚度、蛋壳相对重、蛋黄相对重。
蛋重用电子天平秤量蛋重，精确至0.01g。
蛋形指数＝横径/纵径×100％，游标卡尺测量。
蛋黄相对重＝蛋黄重/蛋重×100％。
蛋黄系数＝蛋黄高度/蛋黄直径×100％
蛋黄、蛋清含水量将蛋黄和蛋清分离后分别称重，然后置60-65℃恒温干燥箱中烘干12h，再称重，分别计算蛋黄、蛋清含水量。
蛋壳厚度用工业用千分尺测量，每枚蛋测3-4个不同部位，计算平均值。精确至0.01mm。
蛋壳相对重＝蛋壳重/蛋重×100％哈夫单位＝100×log(H-1.7×W0.37+7.6)；将鸡蛋打破在水平放置的平面玻璃板上，用蛋白高度仪测定浓蛋白高度，H浓蛋白高度(mm)；W蛋重(g)。
经试验，本发明具有以下功效。
1.1对产蛋率的影响本发明的0.25％和0.5％组从140日龄开始一直至试验结束的6个多月时间里产蛋率均显著高于不用药对照组(P＜0.01，或P＜0.05)。其中0.25％组较对照组的增幅达约5个百分点。而0.25％普通方法制备组对蛋鸡的产蛋率在整个试验期均无显著影响(P＞0.05)。0.5％普通方法制备组只在141-200日龄的2个月时间内有显著影响(P＜0.05)，其它时间则无明显差异(P＞0.05)。说明本发明不仅可以显著提高蛋鸡的产蛋率，还可延长鸡群维持高产蛋率的时间，且本发明的制备方法可较普通方法(即24目粉碎)显著提高本发明药物组合物的上述功效。
1.2对蛋重的影响0.25％本发明物从181日龄开始至试验检测结束(203日龄)，蛋重均显著高于较不用药对照组(P＞0.05)，蛋重平均增加2.378g/枚；0.5％组的效果次之，在174日龄、181日龄和196日龄三个检测时间的蛋重均显著高于不用药对照组(P＜0.05)，但其它时间则无明显差异(P＞0.05)；而0.25％和0.5％普通方法制备组对蛋重均无明显影响(P＞0.05)。说明本发明具有显著提高蛋鸡蛋重的作用，且本发明的制备方法可较普通方法(即24目粉碎)显著提高本发明药物组合物的上述功效。
1.3对饲料利用率的影响通过对各组试验鸡群每天的耗料量和产蛋重量进行记录和分析。结果发现，4个用药组的料蛋比均极显著地低于不用药对照组(P＜0.01)，其中用本发明制备方法制备的2个用药组最低，分别为2.39±0.21和2.39±0.18。不用药对照组为2.58±0.22。说明本发明具有显著提高蛋鸡饲料利用率的作用，且本发明的制备方法可较普通方法(即24目粉碎)显著提高本发明药物组合物的上述功效。
1.4对鸡群死淘率的影响通过对各组试验鸡在125-203日龄期间死亡情况的统计，发现在饲料中添加本发明物可显著降低鸡群的死淘率。其中0.25％用本发明制备方法制备组的效果最好，较不用药对照组降低了3.33个百分点。说明本发明具有显著降低鸡群死淘率的作用，且本发明的制备方法可较普通方法(即24目粉碎)显著提高本发明药物组合物的上述功效。
1.5对软破异形蛋率的影响通过对各组试验鸡在125-203日龄期间死亡情况的统计，发现，在饲料中添加本发明物可显著降低鸡群的软破异形蛋率。其中0.25％用本发明制备方法制备组的效果最好，较不用药对照组降低了1.15个百分点。说明本发明具有显著降低软破异形蛋的作用，从而减少经济损失。
1.6对鸡蛋品质的影响试验结果发现，本发明对试验鸡所产蛋的蛋黄含水量在一定的时间段显著降低作用(P＜0.05)；对鸡蛋的哈夫单位在一定的时间段有显著提高作用(P＜0.05)；但对蛋形指数、蛋黄系数、蛋清含水量、蛋壳厚度及蛋壳相对重无明显影响(P＞0.05)。表明本发明具有一定提高鸡蛋品质的功效。
2对鸡群免疫力的影响从预备饲养至7日龄的雏鸡中选取大小均匀，临床健康者360只，从中随机选取10只测定ND的HI效价，其余350只随机分成7组，每组50只。其中1-3组分别在饲料中添加0.25％、0.5％、1％的本发明制备方法制备的药物组合物；4-6分别在饲料中添加0.25％、0.5％、1％的普通方法(即24目粉碎)制备的本药物组合物作为对照；7组为不用药对照。各组于7日龄时开始添加给药，连续添加15d，并分别于14日龄、21日龄、28日龄和35日龄时随机选取10只采血测定新城疫(Newcastle Disease，ND)、H9型禽流感(Avian Influenza，AI)以及H5型禽流感抗体的HI效价(所选雏鸡于采血后淘汰)，每组余下的10只鸡分别于42日龄、49日龄、56日龄、63日龄、70日龄和77日龄采血测定ND的HI效价。HI效价的测定，采用微量板法进行。各组的ND的免疫程序为，7日龄用新城疫IV系1羽份点眼，21日龄时各组再分别用IV系1羽份点眼，并同时肌肉注射新城疫灭活苗0.5mL/只；H9AI的免疫程序为，于29日龄肌注H9流感疫苗0.5mL/只；H5AI的免疫程序为，于20日龄肌注H5N1流感疫苗0.5mL/只，40日龄再肌注H5N1流感疫苗0.5mL/只一次。经过试验，发现本发明具有以下功效。
2.1对鸡新城疫(Newcastle Disease，ND)抗体的影响在饲料添加本发明物粉对鸡群的ND抗体滴度有提高作用，这种提高作用从42日龄开始逐渐变得明显。49日龄时各组ND抗体水平均达到高峰，其中0.5％用本发明制备方法制备药物组的抗体效价最高，达8.9log2，其次是0.25％用本发明制备方法制备药物组，达8.7log2，不用药对照组最低只有7.3log2。说明本发明可显著增强鸡群抵抗ND的能力。
2.2对鸡H9型禽流感(Avian Influenza，AI)抗体的影响在饲料添加本发明物对鸡群的AIH9抗体水平有提高作用，这种提高作用从35日龄开始逐渐变得明显。除不用药对照组外，各组抗体水平于49日龄时均达到高峰，其中0.5％用本发明制备方法制备的药物组最高，达9.7log2，较不用药对照组高出3.2个滴度水平。不用药对照组到56日龄才达到高峰，但也只有7.8log2。说明本发明可显著增强鸡群抵抗H9型AI的能力。
2.3对鸡H5型禽流感抗体影响的试验在饲料添加本发明物对鸡群的AIH5抗体水平均有提高作用，这种提高作用从35日龄开始逐渐变得明显。除不用药对照组外，各组抗体水平于56日龄时均达到高峰，其中0.25％微粉组最高，达9.2log2，较不用药对照组高出2个滴度水平。不用药对照组到63日龄才达到高峰，但也只有7.7log2。说明本发明可显著增强鸡群抵抗H5型AI的能力。


本发明涉及一种源于中药的药物组合物、它的制备方法、它在药物制备中的用途和包含它的药物，该药物可用于提高鸡的生产性能和免疫力。